抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法，属于药物化学技术领域。该方法以2?硝基?5?溴苯酚为原料，经过五步化学反应得到阿法替尼。该合成路线所用原料易得，工艺路线缩短，操作简单，产品收率高，易于工业化生产。
【专利说明】
抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法
技术领域
[0001]本发明属于药物化学技术领域，涉及一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法。
【背景技术】
[0002 ]阿法替尼是由德国的勃林格殷格翰公司研发的一种多革巴点小分子药物。属于表皮 生长因子受体(EGFR)和人表皮受体(HER2)酪氨酸激酶的不可逆抑制剂，也是首个用于表皮 生长因子受体抑制剂治疗失败后的肺癌治疗药物。临床上可用于晚期非小细胞肺癌及晚期 乳腺癌、肠癌的治疗。该药在2008年2月15日通过美国食品药品管理局(FDA)的快速审批通 道，商品名为Tovok。
[0003] 阿法替尼(Afatinib，I)，化学名为4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-{[4-(N，N-二甲 基氨基)-1 _氧代-2-丁烯-1 _基]氨基} _7_[ (S)-(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉。
[0005] 目前报道的阿法替尼合成路线有以下几种情况：
[0006] 1)勃林格殷格翰公司的原研的世界专利W00250043A1和W003094921A2报道了阿法 替尼的制备方法：以母核4-[(3_氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-氟喹唑啉(A)为起始原料， 在碱性催化剂叔丁醇钾催化下与（S)-3-羟基-四氢呋喃发生卤素氟的取代反应，生成4-[(3-氯-4-氟苯基)氨基]-6-硝基-7-[(S)_(四氢呋喃-3-基)氧基]喹唑啉(B);中间体(B)经 过6-位的硝基还原，得到相应的氨基化合物(C);该化合物(C)与溴代巴豆酸酰氯发生酰胺 化反应得到中间体(D)，该中间体(D)经过与二甲胺的胺化反应，得到阿法替尼。
[0008] 阿法替尼制备技术的关键是喹唑啉母核的结构设计和成环时机的选择。目前阿法 替尼的制备方法，是通过各种不同方法先获得4-位官能团化的喹唑啉母核（IV)，再依次进 行7-和6-位的官能团修饰。该方法由于反应步骤较多，总收率也较低，因而不适合产业化的 要求。
[0009] 2)专利CN201310181150.2和专利 CN201310180796.9是以 3-氨基-4-羟基苯甲酸 (2)为起始原料，经硝酸锌和三氯均三嗪(TCT)硝化、钯碳催化氢化得2，5-二氨基-4-羟基苯 甲酸(3)，3与甲酰胺缩合成环，得到6-氨基-7-羟基_3,4_二氢喹唑啉-4-酮(4)。4在三苯膦、 偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)存在下与（S)-3-羟基四氢呋喃（5)发生Mitsunobu反应得6-氨 基-7_[(S)-(四氢呋喃-3-基)-氧基]-3,4-二氢喹唑啉-4-酮(6)，6在三乙胺存在下与4-0， N-二甲胺基)_2_烯-丁酰氯(7)发生酰化反应得6-[[4-(N，N-二甲胺基)-1_氧代-2-丁烯-1-基]氨基]-7-[(S)_(四氢呋喃-3-基)氧基]-3，4_二氢喹唑啉-4-酮(8)，8在苯并三唑-1-基 氧基三(二甲胺基)磷翁六氟磷酸盐(B0P)、1，8-二氮双环[5.4.0]-十一-7-烯(081])存在下， 与3_氯-4-氟苯胺(9)缩合生成1。
[0011] 该路线是对现有技术的改进，总体合成路线缩短为五步反应，但总收率依然不高。
【发明内容】
[0012] 本发明目的在于提供一种以2-硝基-5-溴苯酚为起始原料制备阿法替尼的新方 法，该制备方法原料易得，工艺路线简单，总收率提高，适合工业化生产。
[0013] 本发明提供的抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法通过以下步骤实现：
[0014] (a)起始原料2-硝基-5-溴苯酚，与醋酸甲脒在催化剂、配体及碱性条件下反应制 得化合物m;
[0015] (b)化合物m与3-氯-4-氟苯异腈(X)在碳酸铯、催化剂条件下反应制得化合物IV;
[0016] (c)化合物IV与S-3-羟基四氢呋喃（V)反应制得化合物VI;
[0017] (d)化合物VI经还原制得化合物w;
[0018] (e)化合物W与4-二甲胺巴豆酸甲酯在三甲基铝作用下反应制得阿法替尼（I);其 合成路线如下所示：
[0020] 作为优选的，步骤(a)中反应溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁 醇、仲丁醇或叔丁醇;所述催化剂为三(二亚苄基丙酮)二钯，所述配体为2-二叔丁基膦-2'， f 三异丙基_3,6_二甲氧基-l，"-联苯或2-(二环己基膦)-3,6_二甲氧基-2' 二异丙基_1，1/_联苯，优选2-二叔丁基勝，4/ 二异丙基_3,6-二甲氧基-1，1/-联苯； 所述的碱选自碳酸铯;2-硝基-5-溴苯酚、醋酸甲脒、催化剂、配体与碳酸铯摩尔比为1:1~ 1?1:1~3:2~6:1~2?2〇
[0021] 作为优选的，步骤(b)中反应溶剂选自甲苯或二氯甲烷;催化剂选自醋酸钯;化合 物m、3-氯-4-氟苯异腈、醋酸钯与碳酸铯摩尔比为1:1~3:2~5:1~1.5。
[0022] 作为优选的，步骤(d)中所用还原方法为铁在盐酸或醋酸存在下的金属还原，化合 物VI与还原金属的摩尔比为1:1~9,优选1:5~9。
[0023]作为优选的，步骤(e)反应溶剂为甲苯、氯仿或二氯甲烷，反应温度10°C~60°C，反 应时间3~5h;化合物W、4-二甲胺巴豆酸甲酯和三甲基铝的摩尔比为1:1:1~3。
[0024] 作为优选的，3-氯-4-氟苯异腈(X)由以下步骤合成：
[0026] (1)3-氯-4-氟苯胺与甲酸在80°C条件下，反应3.5小时制备N-(3_氯-4-氟苯基）甲 酰胺(IX);
[0027] (2)N-(3_氯-4-氟苯基）甲酰胺(IX)在有机溶剂为二氯甲烷、催化剂为三苯基膦及 碘单质，碱为三乙醇胺条件下，于室温搅拌反应lh，制备3-氯-4-氟苯异腈(X)。
[0028]相比于现有技术，本发明的有益效果在于：
[0029] 1)本发明以2-硝基-5-溴苯酚为原料，经过五步化学反应得到阿法替尼，相比现有 技术，简化了工艺路线，反应条件温和，操作简单，每步收率均达到了85%以上，提高了产品 总收率。
[0030] 2)采用廉价易得的4-二甲胺巴豆酸甲酯为原料(参照CN200480007723.9制备），与 化合物W在三甲基铝条件下进行酰胺化，不但具有条件适应性较强，各类酯都能很快的氨 解，还有收率高，反应温和等优点。
【具体实施方式】
[0031] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0032] 实施例1 [0033]化合物m的制备
[0034] 于反应瓶中依次加入化合物n21.8g，醋酸甲脒10.4g，三（二亚苄基丙酮）二钯 91.68.2- 二叔丁基膦-2/，4/，6/-三异丙基-3,6-二甲氧基-1，1 /-联苯96.948，碳酸铯 32.6g，正丁醇2L，在温度85 °C条件下反应2h，TLC监测原料反应完全，自然降至室温，过滤， 柱色谱分离得到化合物m 16.4g，摩尔收率90%，HPLC纯度为99.2%。
[0035] 实施例2 [0036]化合物m的制备
[0037] 于反应瓶中依次加入化合物n21.8g，醋酸甲脒11.5g，三（二亚苄基丙酮）二钯 374.78.2- 二叔丁基膦-2/，4/，6/-三异丙基-3,6-二甲氧基-1，1 /-联苯290.88，碳酸铯 71.7g，甲醇2L，在温度85°C条件下反应2h，TLC监测原料反应完全，自然降至室温，过滤，柱 色谱分离得到化合物11117.1 8，摩尔收率94%，即^：纯度为99.5%。
[0038] 实施例3 [0039]化合物m的制备
[0040]于反应瓶中依次加入化合物n21.8g，醋酸甲脒11.5g，三（二亚苄基丙酮）二钯 374.78.2- (二环己基膦)-3,6-二甲氧基-2/，4/，6/-三异丙基-1，1 /-联苯322.4，碳酸铯 71.7g，正丁醇2L，在温度85 °C条件下反应2h，TLC监测原料反应完全，自然降至室温，过滤， 柱色谱分离得到化合物m 16.2g，摩尔收率88%，HPLC纯度为98.5%。
[0041 ] 实施例4
[0042]化合物IV的制备
[0043]步骤a: 3_氯_4_氣苯异臆的制备
[0044] 在反应瓶中加入3-氯-4-氟苯胺72.8g和180ml (26.6mol/L)甲酸，搅拌下升温至80 °C。反应3.5小时，冷却片刻，将反应液倒入装有250mL水的烧杯中，静置至室温，待固体充分 析出。抽滤得到产物N_( 3-氯-4-氟苯基）甲酰胺(84.8g，97.7 % )。
[0045]向上述固体中依次加入lLCH2Cl2、500mmol三苯基膦、碘单质127g，搅拌均匀后，加 入lmol三乙醇胺。在室温搅拌lh后，反应完毕，加入冰水1L，用CH2C12(3X1L)萃取，合并有机 相，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析分离(PE)得到3-氯-4-氟苯异腈(69.9g， 92%)〇
[0046] 步骤b:在02环境中，于反应瓶中加入化合物m 14.7g、3-氯-4-氟苯异腈37.3g、醋 酸钯35.9g、碳酸铯26. lg、甲苯1L混合物进行搅拌加热回流，反应时间3.5h，反应体系冷却 至室温，加入水1L，继续搅拌1小时，有大量固体析出。过滤，固体用水淋洗，干燥得到化合物 IV26 ? Og，摩尔收率97 %，HPLC纯度99 ? 8 %。
[0047] 实施例5 [0048]化合物IV的制备
[0049 ]步骤a: 3 -氯_4_氣苯异臆按照上述实施例4中制备方法进行制备。
[0050] 步骤b:在02环境中，于反应瓶中加入化合物m 14.7g、3-氯-4-氟苯异腈37.3g、醋 酸钯35.9g、碳酸铯26.1 g、二氯甲烷1L混合物进行搅拌加热回流，反应时间3.5h，反应体系 冷却至室温，加入水1L，继续搅拌1小时，有大量固体析出。过滤，固体用水淋洗，干燥得到化 合物IV25.0g，摩尔收率93 %，HPLC纯度99.6 %。
[0051 ] 实施例6 [0052]化合物IV的制备
[0053]步骤a: 3_氣_4_氣苯异臆按照上述实施例4中制备方法进彳丁制备。
[0054] 步骤b:在02环境中，于反应瓶中加入化合物mi4.7g、3-氯-4-氟苯异腈12.4g、醋 酸钯35.9g、碳酸铯39. lg、甲苯1L混合物进行搅拌加热回流，反应时间3.5h，反应体系冷却 至室温，加入水1L，继续搅拌1小时，有大量固体析出。过滤，固体用水淋洗，干燥得到化合物 IV24.54g，摩尔收率 91%，HPLC 纯度 99.3%。
[0055] 实施例7 [0056]化合物VI的制备
[0057] 将化合物IV24.5g、S-3-羟基四氢呋喃（V)6.4g、三苯基膦19.1g、1800ml四氢呋喃 加入到反应瓶中，搅拌溶解，置于冰水浴中，保持l〇°C以下缓慢滴加含有偶氮二甲酸二乙酯 25.4g的四氢呋喃溶液500ml，滴加完毕，10 °C下保温反应30min，然后升至室温，至TLC显示 原料消失，将反应液脱溶旋干，剩余物硅胶柱层析得到固体26.6g，摩尔收率89%，HPLC纯度 98.8%〇
[0058] 实施例8 [0059]化合物VI的制备
[0060] 将化合物1￥24.58(73!11111〇1)、3-3-羟基四氢呋喃（￥)6.48、三苯基膦、18001111四氢 呋喃加入到反应瓶中，搅拌溶解，置于冰水浴中，保持l〇°C以下缓慢滴加含有偶氮二甲酸二 乙酯20.3g的四氢呋喃溶液500ml，滴加完毕，10 °C下保温反应30min，然后升至室温，至TLC 显示原料消失，将反应液脱溶旋干，剩余物硅胶柱层析得到固体25.5g，摩尔收率85 %，HPLC 纯度98.4%。
[0061 ] 实施例9 [0062]化合物W的制备
[0063]向反应瓶中加入水900mL，加热至40°C，加入铁粉17.4g并用浓盐酸调节pH，继续升 温至60°C，分批加入化合物VI25.5g，加毕，在60~80°C下反应10h，然后加入10%的氢氧化 钠溶液，调节pH至8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH至4~5，有固体析出，收集 固体，真空干燥后得化合物W固体21.9g，摩尔收率93.9%，HPLC纯度为99.3%。
[0064] 实施例10 [0065]化合物W的制备
[0066] 向反应瓶中加入水900mL，加热至40°C，加入铁粉3.5g并用浓盐酸调节pH，继续升 温至60°C，分批加入化合物VI25.5g，加毕，在60~80°C下反应10h，然后加入10%的氢氧化 钠溶液，调节pH至8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH至4~5，有固体析出，收集 固体，真空干燥后得化合物W固体20.4g，摩尔收率87%，HPLC纯度为98.9%。
[0067] 实施例11 [0068]化合物W的制备
[0069]向反应瓶中加入水900mL，加热至40°C，加入铁粉31.2g并用浓盐酸调节pH，继续升 温至60°C，分批加入化合物VI25.5g，加毕，在60~80°C下反应10h，然后加入10%的氢氧化 钠溶液，调节pH至8~9，搅拌30min。抽滤，滤液用浓盐酸酸化至pH至4~5，有固体析出，收集 固体，真空干燥后得化合物W固体22.3g，摩尔收率95.9%，HPLC纯度为99.8%。
[0070] 实施例12
[0071] 阿法替尼（I)的制备
[0072] 在5 °C时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷 1800mL、22.4g化合物VH，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液90mL，在室温下搅拌2小时， 再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，加热到60°C，反应5h，TLC监测反应完成，冷却至室温， 加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgS0 4干燥，过滤，减压浓缩，得阿法替 尼28.6g，摩尔收率98 %，HPLC纯度为99.8 %。
[0073] 实施例13
[0074]阿法替尼（I)的制备
[0075] 在5 °C时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入二氯甲烷 1800mL、22.4g化合物VH，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液90mL，在室温下搅拌2小时， 再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，加热到60°C，反应3h，TLC监测反应完成，冷却至室温， 加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgS0 4干燥，过滤，减压浓缩，得阿法替 尼28.1 g，摩尔收率96 %，HPLC纯度为99.6 %。
[0076] 实施例14
[0077]阿法替尼（I)的制备
[0078] 在5 °C时配制浓度2M的三甲基铝己烷溶液，备用；在反应瓶中依次加入甲苯 1800mL、22.4g化合物VH，加入浓度为2M的三甲基铝的己烷溶液30mL，在室温下搅拌2小时， 再加入4-二甲胺基巴豆酸甲酯7.9g，控制温到10°C，反应5h，TLC监测反应完成，冷却至室 温，加水淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，用无水MgS0 4干燥，过滤，减压浓缩，得阿 法替尼26.5g，摩尔收率90%，HPLC纯度为99.1%。
【主权项】
1. 一种抗肿瘤药物阿法替尼的合成方法，其特征在于，该方法包括下列步骤： (a) 起始原料2-硝基-5-漠苯酪，与醋酸甲脉在催化剂、配体及碱性条件下反应制得化 合物虹； (b) 化合物m与3-氯-4-氣苯异腊(X)在碳酸飽、催化剂条件下反应制得化合物IV; (C)化合物IV与S-3-径基四氨巧喃（V )反应制得化合物VI; (d) 化合物VI经还原制得化合物W; (e) 化合物W与4-二甲胺己豆酸甲醋在Ξ甲基侣作用下反应制得阿法替尼（I);其合成 路线如下所示：2. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(a)反应溶剂选自甲醇、 乙醇、正丙醇、异丙醇、正下醇、异下醇、仲下醇或叔下醇。3. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(a)中，所述催化剂为Ξ (二亚苄基丙酬）二钮，所述配体为2-二叔下基麟-2/，少，6/-Ξ异丙基-3,6-二甲氧基-1， 1'-联苯或2-(二环己基麟)-3,6-二甲氧基-2' ,4' ,6'-Ξ异丙基-1,1'-联苯。4. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(a)中所述的碱选自碳 酸飽;2-硝基-5-漠苯酪、醋酸甲脉、催化剂、配体与碳酸飽摩尔比为1:1~1.1:1~3:2~6:1 ~2.1。5. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(b)反应溶剂选自甲苯 或二氯甲烧。6. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(b)所述催化剂选自醋 酸钮;化合物虹、3-氯-4-氣苯异腊、醋酸钮与碳酸飽摩尔比为1:1~3:2~5:1~1.5。7. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(d)所用还原方法为铁 在盐酸或醋酸存在下的金属还原，化合物VI与还原金属的摩尔比为1:1~9,优选1:5~9。8. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(e)反应溶剂为甲苯、氯 仿或二氯甲烧，反应溫度10°C~60°C，反应时间3~化。9. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，步骤(e)中，化合物W、4-二 甲胺己豆酸甲醋和Ξ甲基侣的摩尔比为1:1:1~3。10. 如权利要求1所述的阿法替尼的合成方法，其特征在于，3-氯-4-氣苯异腊(X)由W 下步骤合成：(1) 3-氯-4-氣苯胺与甲酸在80°C条件下，反应3.5小时制备N-(3-氯-4-氣苯基）甲酯胺 瓜)； (2) N-(3-氯-4-氣苯基）甲酯胺(K)在有机溶剂为二氯甲烧、催化剂为Ξ苯基麟及舰单 质，碱为Ξ乙醇胺条件下，于室溫揽拌反应化，制备3-氯-4-氣苯异腊(X)。
【文档编号】C07D405/12GK105968103SQ201610565359
【公开日】2016年9月28日
【申请日】2016年7月18日
【发明人】李志滨, 李兆敏, 牛洪芬
【申请人】山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司