利奈唑胺晶型b及其制备方法和用图
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种利奈唑胺晶型B及其制备方法，以及含有 治疗有效量的该晶型药物组合物及其在治疗各种细菌造成的皮肤感染中的应用。
【背景技术】
[0002] 利奈唑胺(Linezolid)，化学名：（S)-N-[[3-[3-氟-4-(4-吗啉基)苯基]-2-氧代- 5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺，是第一个人工合成的用于临床的新型噁唑烷酮类抗菌药，用于 治疗革兰阳性(G+)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、 社区获得性肺炎(CAP)复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VER) 感染，其分子式为C 16H2QFN3〇4，具有下式(I)的结构：
[0004] 美国专利N0.5688792、欧洲专利N0.717738、以色列专利N0.110802、加拿大专利 N0.2168560、国际专利W095/07171和中国专利CN 101128442、CN 101220001、CN 101774978、文献J.Med.Chem.39(3)673-679,1996;Tetrahedron Lett. ,40(26)4855,1999; 中国医药工业杂志，2010 (41) 1，6，1 -62，公开了利奈唑胺及其制备方法。
[0005] 利奈唑胺有多种晶型，通常认为有五种晶型。文献(J.Med.Chem. 39(3)673-679， 1996)公开了利奈唑胺晶型I，其熔点为181.5-182.5°(3，红外光谱吸收在3284、3092、1753、 1728、1649、1565、1519、1447^4350^1其制备过程如下：利奈唑胺粗品用硅胶柱（5.5cm* 34cm)纯化，然后用3-10%的甲醇-乙酸乙酯溶液洗脱，得到比较纯的产品，然后用乙酸乙酯 和正己烧重结晶，收率68.8%。
[0006] 此工艺使用柱层析纯化，工艺过程复杂，收率低，溶剂使用量大，混合溶剂不易回 收且无法直接重复使用。
[0007] 专利US6444813和US6559305所描述的是利奈唑胺晶型II，红外光谱吸收在3364、 1748、1675、1537、1517、1445、1410、1401、1358、1329、1287、1274、1253、1237、1221、1145、 1130、1123、1116、1078、1066、1049、907、852和758〇11- 1。粉末父-射线29值在7.10,9.54， 13.88,14.23,16.18,16.79,17.69,19.41，19.69,19.93,21.61，22.39,22.84,23.52， 24 · 16，25 · 28，26 · 66，27 · 01 和 27 · 77 处有特征峰。
[0008] 此工艺使用大量有机溶剂加热溶解利奈唑胺粗品，通过敞口蒸发部分溶剂诱导析 晶，获得利奈唑胺晶型II。该工艺操作复杂，对设备要求较高，且在实际生产中，这种敞蒸发 溶剂的方法能耗大，危险性高，容易造成环境污染，对人员危害性较大。
[0009] W02005/035530所描述的是利奈唑胺晶型III，粉末X-射线2Θ值在7.6,9.6，13.6， 14 · 9，18 · 2，18 · 9，21 · 2，22 · 3，25 · 6，26 · 9，27 · 9和29 · 9处有特征峰。红外光谱吸收在3338、 1741、1662、1544、1517、1471、1452、1425、1400、1381、1334、1273、1255、1228、1213、1197、 1176、1116、1082、1051、937、923、904、869、825和756〇11- 1。
[0010]此工艺使用高沸点溶剂高温溶解利奈唑胺粗品，冷却析晶获得利奈唑胺晶型III。 该工艺使用了各种高沸点溶剂，容易导致成品残留溶剂超标，影响药品使用的安全性。 [0011] CN 102260222Β所描述的是利奈唑胺晶型V，粉末X-射线2Θ值在7 · 36，9 · 28，13 · 44， 14.62,16.76,17.94,18.43,18.67,19.77,20.68,20.92,22.14,25.40,26.80,27.67， 28 · 34，29 · 68，33 · 63 和 34 · 10度处有特征峰。
[0012] 此工艺使用甲苯/二甲苯高温溶解利奈唑胺粗品，冷却析晶获得利奈唑胺晶型V， 因为甲苯/二甲苯沸点较高，无法解决成品中残留溶剂超标的问题，且甲苯/二甲苯本身毒 性较高，容易对环境造成污染。
[0013] CN102850289B所描述的是利奈唑胺晶型VI，粉末X-射线2Θ值在11.25，16.27， 16.70，18.95，19.69,22.73,25.09,25.31，26.22,26.55,27.54和29.60处有特征峰。
[0014] 此工艺通过加入盐酸使利奈唑胺溶清，低温下加入碱使利奈唑胺析晶得到晶型 VI，该工艺使用了大量盐酸，容易污染水体，不利于车间操作。
[0015] 上述文献报道的利奈唑胺晶型不仅制备工艺复杂、安全性低，而且获得的晶型粒 径大且分布不均匀。众所周知，利奈唑胺在水中的溶解度较小，仅为微溶，为了提高利奈唑 胺的溶解度，常常需要采用粉碎过筛的方法，以获得粒径更小的颗粒，但是在粉碎过程中易 产生大量的粉尘，不仅严重影响操作人员的人身安全，而且会造成物料的浪费。且在制剂生 产过程中，若活性物质的粒径大且分布不均匀，则容易出现活性物质与辅料难混匀的现象。 [0016]因此，开发一种稳定性好且粒径小、分布均匀、溶出效果好的利奈唑胺晶型是十分 必要的。
【发明内容】
[0017] 本发明的目的在于解决上述现有技术存在的缺陷，提供一种利奈唑胺的新晶型， 将其命名为晶型Β，该晶型Β具有稳定性好、粒径小、溶出效果好等优点，可保证药物生物利 用度。
[0018] 本发明的目的通过以下技术方案得以实现：
[0019]利奈唑胺晶型Β，使用Cu-Ka辐射，其粉末X-射线衍射光谱的2Θ角（±〇. 2°)在9.43， 11 · 29，13 · 27，15 · 55，16 · 69，19 · 04，21 · 92 和 22 · 35 处有特征峰。
[0020]优选地，所述利奈唑胺晶型B，使用Cu-Ka辐射，其粉末X-射线衍射光谱的2Θ角（土 0.2。）在9.43,11.29,13.27,14.13,15.55,16.69,17.26,19.04,19.86，20·32，21·92， 22.35，23.97和25.16处有特征峰。
[0021]优选地，所述利奈唑胺晶型B，其粉末X-射线衍射光谱图以2Θ角（°)、晶面间距D以 及相对强度I (%)的晶型表达，如表1所示：
[0024] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，其粉末X-射线衍射光谱图基本如图1。
[0025] 本发明人惊奇地发现利奈唑胺晶型B，在形态和粒径上均有很大的改善，不仅颗粒 细小且分布均匀，大大提高了药物溶解度和溶出速率。在片剂开发过程中，本发明的利奈唑 胺晶型B可压缩性强，几乎无裂片、碎片等问题，符合药典要求的片剂。
[0026] 优选地，所述利奈唑胺晶型1其粒径为0(0.9)<2(^111，0(0.5)<1(^111和0(0.1)<4 ym;更优选地，其粒径为D(0.9H 16ym，D(0.5H 5μπι和D(0.1H 2μπι。
[0027] 优选地，所述利奈唑胺晶型Β，其比表面积< 3m2/g，更优选地，比表面积< 2m2/g。
[0028] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，其比表面积介于0.2m2/g和2m2/g之间，介于0.5m 2/g 和1.5m2/g之间，或介于0.5m2/g和lm2/g之间。
[0029] 优选地，所述利奈唑胺晶型B具有良好的药物溶出度，在0. lmol/L盐酸环境中，5分 钟内，药物溶出即可达到85 %以上；10分钟内，药物溶出即可达到95 %以上。
[0030] 优选地，所述利奈唑胺晶型B，在0. lmol/L盐酸环境中，5分钟内，药物溶出即可达 到88 %以上；10分钟内，药物溶出即可达到96 %以上。
[0031] 本发明还提供了上述利奈唑胺晶型B的制备方法，其包括如下步骤