专利名称：具有抗变应性活性的噻唑烷羧酸酰胺衍生物，它们的制备和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的噻唑烷羧酸酰胺衍生物，它们不仅有抗变应性和止喘的活性，而且有抗PAF活性。本发明也提供使用这些化合物的方法和组合物，及制备这些化合物的方法。
人们已经知道具有抗变应性活性的一系列化合物，同时也知道具有杂环烷基酰胺结构的化合物有抗变应性活性[参见如USPNo.4，965，266;Chemical Pharmaceutical bulletin 37，P.1256(1989)，等]。
PAF(血小板活性因子)显示强的血小板活性和凝聚效应，(PAF这一名称由此而得)。然而，在最近几年，在各种各样的病理过程中，可以看到PAF是潜在地决定性的递质，因此它也有低血压效应并能提高血管渗透性;深信在诱导休克状态方面(如内毒素诱导的休克或过敏性休克)PAF可作为活性剂，并可作为炎症疾病的递质。业已发现在肾炎、心肌梗塞、心绞痛、气喘、心和全身过敏症、胃和肠溃疡、牛皮癣、免疫的和肾的疾病中，PAF能起重要作用。
然而，在我们看来，最近需要开发一种不仅具有抗变应性活性，而且具有与抗变应性活性协同活性(如PAF拮抗作用)的抗变应剂，对满足这种要求的药物到目前还没有投入市场。
例如，虽然已经知道某种噻唑烷衍生物(如下面所示化合物(A))(USP 4，987，132所描述的)具有PAF拮抗作用，但它们的抗变应性活性是非常弱的。在同一篇美国专利中所描述的另一个现有技术的化合物具有抗PAF活性，但它们的抗变应性活性或者很弱，或者不存在此效应。
现在我们惊奇地发现一系列的化合物，这些化合物结合了很强的抗变应性、止喘和抗PAF的活性，同一化合物中都有这些活性，这样一种结合活性，就我们所了解，是迄今未知的。而且本发明化合物有足够低的毒性，使这些化合物在用于治疗和予防尤其是人体内的疾病方面具有潜在的价值。
因之，本发明目的是提供一系列新的噻唑烷羧酸酰胺衍生物。
具体地说本发明目的是提供这样的化合物，它不仅有抗变应性和止喘活性，而且有抗PAF活性。
本发明的其它目的和优点在下面叙述过程中是显而易见的。
本发明化合物是下面结构式(Ⅰ)的那些噻唑烷羧酸酰胺衍生物和其药学上可接受的盐。
其中R1代表未取代或是取代的吡啶基，取代的吡啶基至少被一个选自1到4个碳原子的烷基和1到4个碳原子的烷氧基取代基所取代。
R2代表氢原子、1到4个碳原子的烷基、未取代或取代的吡啶基、取代的吡啶基至少被一个选自1到4个碳原子的烷基和1到4个碳原子的烷氧基取代基所取代。
R3代表氢原子、1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基，芳烷氧基羰基(其中烷基部分有1到4个碳原子，芳基部分定义如下)芳氧基羰基(其中芳基部分定义如下)，脂肪羧酸酰基(有1到5个碳原子)，脂肪羧酸酰基(有2到5个碳原子并至少被一个卤原子所取代)、芳基羰基(其中芳基部分定义如下)，1到4个碳原子的烷基磺酰基，芳基磺酰基(其中芳基部分定义如下)，或-B-NR5R6基(其中B代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和R5和R6各选自于氢原子和1到4个碳原子的烷基基团);
所说芳基基团有6到10环原子，是未取代的或取代的，取代的芳基基团至少被一个选自1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基及卤原子所取代;
R4代表氢原子或1到4个碳原子的烷基基团;
A代表2到7个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表下式基团(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)和(Ⅴ)，其中一个或一个以上的环原子被1到4个碳原子的烷基基团所取代;
其中R7和R8各选自未取代苯基、取代苯基(取代的苯基至少被一个选自如下定义取代基(a)所取代)和芳杂环基(有5或6个环原子，其中有1或2个是选自氮、硫、氧的杂原子)，所说的芳杂环基是未取代的或至少被一个选自如下定义的取代基(a)所取代;
所说取代基(a)选自1到4个碳原子的烷基、1到4个碳原子的烷氧基，卤原子和1到4个碳原子的卤代烷基基团。
E代表直接相联的碳-碳单键或氧原子(-O-);和m是2或3;
本发明提供在哺乳动物中(例如人体中)用于治疗或予防涉及组胺或PAF的病症(如过敏或气喘)的组合物，它包括与药物可接受的载体或稀释剂在一起混合的有效量的抗组胺或抗PAF剂，其中抗组胺或抗PAF剂是至少选自式(Ⅰ)化合物中的一个化合物和其药学上可接受的盐。
本发明还提供在哺乳动物(例如人体)中用于治疗或予防有关组胺病症(如过敏或气喘)的方法，它包括对所说哺乳动物施予有效量的抗组胺剂，其中抗组胺剂至少是选自式(Ⅰ)化合物中一个化合物和其药学上可接受的盐。
本发明也提供制备本发明化合物的新方法，该方法较详细描述如下。
在本发明化合物中，当用R1或R2所代表吡啶基上的取代基是烷基时，或当R2、R3、R4、R5、R6，取代基(a)，芳基上的或所说的式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)上的取代基是烷基基团时，它们是有1到4个碳原子的直链或支链的烷基基团。这些基团例子是甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、其中甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和仲丁基是优选的，甲基和乙基是更好的优选的，甲基是最好的优选的。
当被R1或R2所代表的吡啶基上的取代基是烷氧基时或当取代基(a)或芳基上的取代基是烷氧基时，它们可以是有1到4个碳原子的直链或支链的烷氧基。这些基团的例子是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。其中甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基和异丁氧基是优选的，甲氧基和乙氧基是更优选的，甲氧基是最优选的。
优选R1是未取代的吡啶基或至少被一个选自1到4个碳原子的烷基取代的吡啶基，较优选的是没有或有1个这样取代基，最优选的是未取代的吡啶基团。
R2优选氢原子。
当R3代表烷氧基羰基时，其烷氧基部分可以是1到4个碳原子的直链或支链烷氧基，即烷氧基羰基基团本身有2到5个碳原子。这个基团例子是甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基，其中甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、异丙氧基羰基、丁氧基羰基、异丁氧基羰基和叔丁氧基羰基是优选的，甲氧基羰基和叔丁氧基羰基是最优选的。
当R3代表芳烷氧基羰基时，烷基部分有1到4个碳原子，并可以是如上所举例的任意烷基基团，芳基部分定义如上，优选苯基或萘基(1或2-萘基)，特别是苯基，可以是取代的或未取代的。如果是取代的，该基团可有一个或一个以上取代基，这些取代基选自1到4个碳原子的烷基或烷氧基(如上面所列例子)和卤原子(如氟、氯、溴、碘原子优选氟或氯原子)。当基团被取代时，原则上讲，对取代基的数目无限制，除非受可取代位置的数目，或可能地被立体障碍所限制。所以，对苯基来说，最大取代基数是5，而萘基最大取代基数是7。但是，一般来说，优选1到3个取代基。在所述及的取代基团及取代基团的数目不另外作规定的情况下，这些类似的考虑都适用。这种芳烷氧基羰基的例子包括苄氧基羰基、苯乙基氧基羰基、1-，2-和3-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基和1-和2-萘基甲氧基羰基和其取代类似物，如4-氯苄氧基羰基、4-氟苄氧基羰基、3-氯苄氧基羰基、3-氟苄氧基羰基、4-甲基苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、3-甲基苄氧基羰基、3-甲氧基苄氧基羰基、4-乙基苄氧基羰基、4-乙氧基苄氧基羰基、3-乙基苄氧基羰基、3-乙氧基苄氧基羰基、4-丙基苄氧基羰基、4-丙氧基苄氧基羰基、3-丙基苄氧基羰基、3-丙氧基苄氧基羰基、4-丁基苄氧基羰基、4-丁氧基苄氧基羰基、3-丁基苄氧基羰基和3-丁氧基苄氧基羰基。
当R3代表芳氧基羰基时，芳基部分定义如上，这些基团的例子包括苯氧基羰基、1-和2-萘氧基羰基、o-、m-和p-甲苯氧基羰基，o-、m-和p-甲氧基苯氧基羰基，o-、m-和p-氯苯氧基羰基和o-、m-和p-氟苯氧基羰基，其中苯氧基羰基是优选的。
当R3代表脂肪羧酸酰基时，它们可以是有1到5个碳原子的直链或支链基团，在有2到5个碳原子的这些基团的情况中，它们可以是未取代的或至少被一个卤原子所取代。优选0或从1到3个卤原子。优选基团是从1到5个碳原子的链烷酰基基团或从2到5个碳原子的卤代链烷酰基基团，但也可以是从3到5个碳原子的链烯酰基或炔酰基。未取代的基团的例子包括甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、新戊酰基、丙烯酰基、甲丙烯酰基、丙炔酰基、丁烯酰基和异丁烯酰基，其中甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、异戊酰基和新戊酰基是优选的。取代的基团的例子包括三氟乙酰基、氯乙酰基、氟乙酰基、3，3，3-三氯丙酰基、4-氯丁酰基和5-氟戊酰基，其中三氟乙酰基和氯乙酰基是优选的。乙酰基是最优选的。
当R3代表芳基羰基时，芳基部分定义如上，这些基团的例子包括苯甲酰基、1-和2-萘酰基、o-、m-和p-甲苯甲酰基、o-、m-和p-甲氧苯甲酰基和3，4-二甲氧基甲酰基，其中苯甲酰基是优选的。
当R3代表烷基磺酰基时，它们可以是1到4个碳原子的直链或支链烷基磺酰基。这些基团的例子包括甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基、异丁基磺酰基、仲-丁基磺酰基和叔-丁基磺酰基，其中优选甲基磺酰基、乙基磺酰基、丙基磺酰基、异丙基磺酰基、丁基磺酰基和仲-丁基磺酰基，最优选的是甲基磺酰基和乙基磺酰基。
当R3代表芳磺酰基时，芳基部分定义如上，这些基团的例子包括苯磺酰基、1-和2-萘磺酰基、o-、m-和p-甲苯磺酰基，其中苯磺酰基和p-甲苯磺酰基是优选的。
B代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉)，可以是直链或支链基团。这些基团例子包括1，2亚乙基、亚乙基(叉)、1，3-亚丙基、1，2-亚丙基、异亚丙基(叉)、四亚甲基和2-甲基-1，3-亚丙基，其中优选1，2-亚乙基。
R3优选氢原子、1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基或未取代的链烷酰基，最优选的是氢原子。
R4最优选氢原子。
A代表2到7碳原子，优选2到6个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉)，可以是直链或支链基团。这些基团的例子包括1，2-亚乙基、亚乙基(叉)、1，3-亚丙基、1，2亚丙基、异亚丙基(叉)、四亚甲基、2-甲基1，3-亚丙基，1，5-亚戊基、1，6-亚己基和七亚甲基，优选的是1，2-亚乙基、1，3-亚丙基和四亚甲基，较优选的是1，2-亚乙基和1，3-亚丙基。
在取代基(a)中可以包括的基团和原子的例子是1到4个碳原子的烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，较优选的是甲基和乙基基团，最优选的是甲基基团。
1到4个碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲-丁氧基和叔-丁氧基，较优选的是甲氧基和乙氧基，最优选的是甲氧基基团。
卤原子，如氟、氯、溴和碘原子，最优选的是氟和氯原子;和1到4个碳原子的卤烷基，如氯甲基、氟甲基、溴甲基、碘甲基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-溴乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、3-氟丙基、3-溴丙基、3-碘丙基、4-氯丁基、4-氟丁基、4-溴丁基、4-碘丁基、二氯甲基、二氟甲基、二溴甲基、二碘甲基、三氯甲基、三氟甲基、三溴甲基、三碘甲基、2，2，2-三氯乙基和2，2，2-三氟乙基，优选的是三氟甲基。
R7和R8可以是未取代苯基或至少被上述取代基(a)中的一个所取代的苯基基团。在被取代基团的情况中，可以有一个或一个以上取代基，优选的是1到3个取代基，较优选的是1个取代基。当有一个取代基时，优选是取代在苯基上的4-位置上，当有一个以上取代基时，优选这些取代基中的一个是在苯环的4-位置上，这种取代苯基的优选例子包括氯苯基、氟苯基、溴苯基、碘苯基，2，4-二氯苯基、2，4-二氟苯基，甲苯基、乙基苯基、丙基苯基、丁基苯基、甲氧基苯基、乙氧基苯基、丙氧基苯基、丁氧基苯基和三氟甲基苯基，较优选的是氯苯基、氟苯基、甲苯基、甲氧基苯基和三氟甲基苯基，最优选的是氯苯基、氟苯基和甲苯基。在单个取代基情况下，可以是o-、m-和p-，优选p-取代基。
当R7或R8代表芳族杂环基团，可有5或6个环原子。在这些原子中，1或2个是选自氮、氧和硫中的杂原子。当有二个杂原子时，可以相同或不同，它们选自氮、氧和硫原子;然而较优选一个是氮原子，另一个是氮原子、氧或硫原子。最优选的是仅有一个杂原子，它是氮或硫原子是更优选的。这些基团可以是未取代的或至少被一个(最好从1到3)如上定义和例举的取代基(a)中的取代基所取代，优选1到4个碳原子的烷基。这些未取代的基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡啶基、噻唑基、异噻唑基、恶唑基、异恶唑基、咪唑基、吡唑基、吡喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、H-吡咯基和呋咱基。优选呋喃基、噻吩基和吡啶基，较优选的是噻吩基和吡啶基。这些基团可以是未取代的或可以被至少一个如上定义和例举的取代基(a)中的一个取代基所取代。
较优选或者R7和R8二者代表任意取代苯基，或者它们中的一个代表任意取代的苯基，另一个代表这些杂环基团中的一个，较优选的是噻吩基或吡啶基。
用Z所代表的基团例子包括4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基、4-[α-(氟苯基)苄基]-1-哌嗪基、4-[α-(氯苯基)苄基]-1-哌嗪基、4-[双(氟苯基)-甲基]-1-哌嗪基、4-[α-(氯苯基)-o-、m-或p-氟苄基]-1-哌嗪基、4-[α-(氟苯基)-o-、m-或p-甲基苄基]-1-哌嗪基、4-[α-(氟苯基)-o-、m-或p-甲氧基苄基]-1-哌嗪基、4-[双(氯苯基)甲基]-1-哌嗪基、4-[α-(氯苯基)-o-、m-或p-甲基苄基]-1-哌嗪基、4-[α-(氯苯基)-o-、m-或p-甲氧基苄基]-1-哌嗪基、4-[α-(甲氧基苯基)苄基]-1-哌嗪基、4-[双(甲氧基苯基)甲基]-1-哌嗪基、4-[α-(甲基苯基)苄基]-1-哌嗪基、4-[双(甲基苯基)甲基]-1-哌嗪基、4-(二苯基甲基)-2，5-二甲基-1-哌嗪基、4-[α-(氟苯基)苄基]-2，5-二甲基-1-哌嗪基、4-[双(氟苯基)甲基]-2，5-二甲基-1-哌嗪基、4-(二苯基-甲基)-1-高哌嗪基、4-[α-(氟苯基)-苄基]-1-高哌嗪基、4-[双(氟苯基)甲基]-1-高哌嗪基、4-[α-(氯苯基)苄基]-1-高哌嗪基、4-[双(氯苯基)甲基]-1-高哌嗪基、4-[α-(氯苯基)-o-、m-或p-氟苄基]-1-高哌嗪基、4-[α-(甲基苯基)苄基]-1-高哌嗪基、4-[双(甲基苯基)甲基]-1-高哌嗪基、4-[α-(甲氧基苯基)苄基]-1-高哌嗪基、4-[α-(甲氧基苯基)-o-、m-或p-甲基苄基]-1-高哌嗪基、4-[α-(甲氧基苯基)-o-、m-或p-甲基苄基]-1-哌嗪基、4-(二苯基甲基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)苄基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)甲基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)苄基]-1-哌啶基、4-[双(氯苯基)甲基]-1-哌啶基、4-[α-(甲基苯基)苄基]-1-哌啶基、4-[双(甲基苯基)甲基]-1-哌啶基、4-[α-(甲氧基苯基)-o-、m-或p-甲基苄基]-1-哌啶基、4-[α-(甲氧基苯基)苄基)-1-哌啶基、4-[双(甲氧基苯基)甲基]-1-哌啶基、4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)苄氧基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)苄氧基]-1-哌啶基、4-[双(氯苯基)甲氧基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)-o-、m-或p-氟苄氧基]-1-哌啶基、4-[α-甲基苯基)苄氧基]-1-哌啶基、4-[双(甲基苯基)甲氧基]-1-哌啶基、4-[α-(甲氧基苯基)-o-、m-或p-甲基苄氧基]-1-哌啶基、4-[α-甲氧基苯基)苄氧基]-1-哌啶基、4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)亚苄基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)-亚甲基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)亚苯基]-1-哌啶基、4-[双(氯苯基)亚甲基]-1-哌啶基、4-[α-(甲基苯基)亚苄基]-1-哌啶基、4-[双(甲基苯基)亚甲基]-1-哌啶基、4-[α-(甲氧基苯基)-o-、m-或p-甲基亚苄基]-1-哌啶基、4-[α-(甲氧基苯基)亚苄基]-1-哌啶基、4-[双(甲氧基苯基)亚甲基]-1-哌啶基、4-[α-羟基二苯基甲基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)-α-羟基苄基]-1-哌啶基、4-[双-(氟苯基)-α-羟甲基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)-α-羟基苄基]-1-哌啶基、4-[双-(氯苯基)-α-羟基甲基]-1-哌啶基、4-[α-羟基-α-(甲基苯基)苄基]-1-哌啶基、4-[α-羟基-双(甲基苯基)甲基]-1-哌啶基和4-[α-羟基-α-(甲氧基苯基)苄基]-1-哌啶基。
用Z代表的基团较优选的例子包括4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基、4-[α-(氯苯基)苄基]-1-哌嗪基、4-[双(氟苯基)甲基]-1-哌嗪基、4-[α-(氯苯基)-o-、m-或p-氟苄基]-1-哌嗪基、4-[双(氯苯基)甲基]-1-哌嗪基、4-(二苯基甲基)-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)甲基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)苄基]-1-哌啶基、4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)-苄氧基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)苄氧基]-1-哌啶基、4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)亚苄基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)亚苄基]-1-哌啶基、4-(α-羟基二苯基甲基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)-α-羟基苄基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)-α-羟甲基]-1-哌啶基和4-[α-(氯苯基)-α-羟基苄基]-1-哌啶基。
在全部上面单取代苯基中，(包括优选和较优选的Z定义中的)，取代基可以在-o-、m-或p-位置，但优选的是在p-位置上。
本发明化合物可以形成酸加成盐。对这些盐的性质没有特殊限制，条件是当用于治疗时，它们应是药学上可接受的。当用这些化合物作非治疗用途如在制备其它的也许活性更大的化合物中作中间体的情况下，甚至这种限制并不适用。这些酸加成盐的例子包括无机酸的盐，特别是氢卤酸(如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或氢氯酸)、硝酸、高氯酸、碳酸、硫酸或磷酸的盐;低级烷基磺酸盐，如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸的盐;芳磺酸的盐，如苯磺酸或p-甲苯磺酸的盐;有机羧酸盐如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸、柠檬酸的盐;氨基酸的盐，如谷氨酸或天冬氨酸的盐。
必要时本发明化合物在其分子中含有几个不对称碳原子，可以形成旋光异构体。尽管这些化合物全部用简单的分子式表示，本发明包括单独分离出的异构体及混合物两者，包括其外消旋物。在噻唑烷环的4-位置上优选的构型是R型的。当使用立体有择合成工艺或使用旋光活性化合物作起始物质时，可直接制备单一的异构体;另一方面，如果异构体混合物被制备，通过常规拆分技术可得单一的异构体。
本发明优选的一类化合物是式(Ⅰ)的那些化合物及其盐，其中R1代表未取代的吡啶基或至少被一个选自1到4个碳原子的烷基中的取代基所取代的吡啶基;
R2代表氢原子;
R3代表氢原子，1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基或1到5个碳原子的脂肪羧酸酰基;
R4代表氢原子或1到4个碳原子的烷基;
A代表2到7个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)，其中R7和R8各选自未取代的苯基、取代的苯基(至少被一个选自定义如下的取代基(a′)所取代)、和芳杂环基(有5或6个环原子，其中1个环原子是选自氮、氧和硫杂原子所组成的杂原子，所说芳杂环基团是未取代或至少被一个1到4个碳原子的烷基基团中的取代基所取代;
所说的取代基(a′)是选自有1到4个碳原子的烷基、卤原子、三氟甲基基团;
E代表氧原子;和m是2较优选的本发明化合物是式(Ⅰ)的那些化合物和及其盐，其中R1代表未取代的吡啶基;
R2代表氢原子;
R3代表氢原子;
R4代表氢原子或甲基或乙基基团;
A代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)基团，其中R7和R8各选自未取代的苯基，至少被选自如下定义的取代基(a″)所取代的苯基，吡啶基和噻吩基;
所说取代基(a″)选自甲基、氟原子和氯原子;
E代表氧原子;和m是2另一类优选的本发明化合物是式(Ⅰ)的那些化合物及其盐，其中R1代表未取代的吡啶基或至少被一个选自1到4个碳原子的烷基中的取代基所取代的吡啶基;
R2代表氢原子;
R3代表氢原子、1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基或1到5个碳原子的脂肪羧酸酰基;
R4代表氢原子或1到4个碳原子的烷基;
A代表2到6个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)基团，其中R7和R8各选自未取代苯基和至少被一个选自如下定义的取代基(a )所取代的苯基;
所说的取代基(a )是选自1到4个碳原子的烷基基团和卤原子;
E代表直接相联的碳-碳单键或氧原子;和m是2或3。
另一类更优选的本发明化合物是式(Ⅰ)的那些化合物和其盐，其中R1代表未取代的吡啶基;
R2代表氢原子;
R3代表氢原子;
R4代表氢原子或甲基或乙基;
A代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)基团，其中R7和R8各选自未取代的苯基和至少被一个由上面定义取代基(a″)所取代的苯基基团;
E代表氧原子;和m是2。
最优选的是式(Ⅰ)的那些化合物及其盐，其中R1代表未取代的吡啶基;
R2代表氢原子;
R3代表氢原子;
R4代表氢原子或甲基或乙基;
A代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉)基团;和Z代表4-[α-(氯苯基)苄基]-1-哌嗪基，4-[双(氟苯基)甲基]-1-哌嗪基，4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)-甲氧基]-1-哌啶基或4-(α-羟基二苯基甲基)-1-哌啶基。
用下面式(Ⅰ-1)到(Ⅰ-4)表示本发明化合物的某些例子，式中所用符号分别如在表1到4中所定义。即表Ⅰ与式(Ⅰ-1)相关，表2与式(Ⅰ-2)相关等等。在这些表格中，用下面的缩写字Ac 乙酰基tBoc 叔丁氧基羰基DMA 2-(二甲基氨基)乙基Fo 甲酰基Me 甲基Mec 甲氧基羰基Ph 苯基Pv 吡啶基Tfm 三氟甲基Thi 噻吩基在表2的E行中短线(-)的意思是直接相联的碳-碳单键和“O”的意思是氧原子。
表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
在化合物No.63中，哌嗪基的2和5一位上有甲基取代基。
表2
表2(续)
表3
表3(续)
表4
在上述化合物中优选下面的这些化合物，化合物No1-1，1-2，1-3，1-4，1-5，1-6，1-7，1-12，1-13，1-14，1-15，1-16，1-37，1-54，1-58，1-64，1-65，1-68，1-70，1-71，1-72，1-75，1-79，1-83，1-84，1-86，1-87，1-88，1-89，1-90，1-91，2-12，2-13，2-14，2-26，2-32，2-38，2-40，3-1，3-2，3-3，3-4，3-5，3-6，3-8，3-19，3-28，3-30，3-34，3-35，3-36，3-38，3-40，3-41，3-42，3-43，3-45，3-46，3-47，3-48，3-49，3-52，3-53，4-1，4-2，4-4，4-21，和4-24，较优选的化合物是No.1-12，1-13，1-65，1-86，1-87，1-88，1-89，1-91，2-12，2-13，2-32，2-38，3-3，3-4，3-5，3-6，3-34，3-35，3-36，3-41，3-47，3-52，3-53，4-1，4-2和4-4最优选的化合物是No1-12、｛3-[4-双(4-氟苯基)甲基-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
1-65、｛3-[4-(α-2-吡啶基苄基)-1-哌嗪基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
1-87、[2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
1-88、[3-｛4-[α-(4-氯苯基)苄基]-1-哌嗪基｝丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
1-89、[2-｛4-[α-(4-氯苯基)苄基]-1-哌嗪基｝乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
2-13、｛3-[4-双(4-氟苯基)甲氧基-1-哌啶基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
3-3、｛2-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
3-4、｛3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
3-5、｛4-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丁基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
3-35、[3-｛4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基｝丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
3-41、｛3-[4-(α-2-噻吩基)亚苄基-1-哌啶基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
3-52、[N-｛3-[4-二苯基亚甲基-1-哌啶基]丙基｝-N-乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
3-53、[N-｛2-[4-二苯基亚甲基-1-哌啶基]乙基｝-N-甲基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑基;和4-1、｛2-[4-(α-羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
和其盐，特别是盐酸化物。
现有技术中制备这类化合物的已知的各种各样方法可用来制备本发明的化合物。例如用式(Ⅵ)化合物(其中R1、R2和R3定义如上)或其活性衍生物
与式(Ⅶ)化合物(其中A、Z和R4定义如上)反应可制备本发明的化合物
当每一个化合物在取代基Z、R1、R2、R3、和R4的任何一个中含活性基团时，可在反应前加以保护，并可用本技术领域已知的方法在反应后移去保护基团。如果需要，可将所得式(Ⅰ)的化合物成盐。
可以使用式(Ⅵ)的羧酸或式(Ⅵ)的羧酸活性衍生物适合活性衍生物例子包括酰卤如酰基氯或酰基溴;酰基叠氮;活性酯如与N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺生成的活性酯;所用羧酸的酸酐;及混合酸酐;如与碳酸(C1-C4烷基)单酯(如碳酸单甲酯、碳酸单乙酯或碳酸单异丁酯)，或与碳酸单芳酯(如碳酸单苯酯或碳酸单甲苯酯)生成的混合酸酐。优选的是与碳酸单烷基酯生成的混合酸酐。
在式(Ⅵ)羧酸本身和式(Ⅶ)的胺之间的反应在碱存在下或不用碱，在缩合剂存在并在惰性溶剂中进行较好。
对所用缩合剂性质无特别限制，只要有助于羧酸和胺生成酰胺键即可。优选缩合剂的例子包括二环己基碳化二亚胺(DCC)、二乙基磷酰基氰化物(DEPC)、羰基二咪唑、二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)和偶氮二羧酸二乙酯/三苯基膦，较优选的是二环己基碳化二亚胺或二乙基磷酰基氰化物。
对所用碱的性质也没有特别限制，只要对试剂无不利影响，优选例子包括有机胺，如三甲胺、三乙胺、吡啶、二甲基苯胺、N-甲基吗啉和N，N-二甲基吡啶，较优选的是三乙基胺或N-甲基吗啉。
对所使用溶剂的性质没有特别限制，只要对反应或所采用试剂无不利影响，并可以溶解试剂至少到某种程度即可。适合溶剂的例子包括芳族碳氢化合物，如苯、甲苯和二甲苯;卤化碳氢化合物，特别是卤化的脂肪族碳氢化合物，如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿;酯类如乙酸乙酯和乙酯丙酯;醚类如二乙醚、四氢呋喃和二噁烷;酰胺特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和六甲基磷三酰胺;和腈类如乙腈。其中最优选的是醚(特别是四氢呋喃)，卤化碳氢化合物(特别是二氯甲烷)，酰胺(特别是二甲基甲酰胺)和酯(特别是乙酸乙酯)。
反应温度在较宽范围内变化，严格反应温度对发明不很重要。一般来说，我们发现在-10到50℃温度下进行反应是合适的较优选的从0到30℃。对反应所需要的时间变化较宽，取决于很多因素，主要是反应温度和试剂的性质。然而，只要在上面所述优选条件下反应，通常反应时间从30分钟到20小时是足够的。
另一方面，所要的式(Ⅰ)化合物可用将式(Ⅵ)的羧酸转成活性衍生物，然后将该活性衍生物与式(Ⅶ)的胺反应而制得。
在合适的反应温度(如从20到100℃)、合适时间(如从1到20小时)在合适惰性溶剂(如二氯甲烷、苯或四氢呋喃)和如果必要的话在碱存在下(如吡啶、三乙胺或二甲基苯胺)，通过常规方法如通过式(Ⅵ)的羧酸与相应活性卤化物反应(如亚硫酰氯、亚硫酰溴、生成混合酐所需的羧酸的酰基氯或酰基溴、氯代碳酸甲酯、氯代碳酸乙酯、氯代碳酸异丁酯、氯代碳酸苯酯或氯代碳酸甲苯酯)，可制得羧酸的活性衍生物如酰基卤或酸酐。当活性衍生物是酰胺或活性酯时，它可以通过式(Ⅵ)的羧酸与相应化合物(如氢叠氮化物(hydrogen azide)，N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺)反应而制得;所用的反应条件类似于如上述通过式(Ⅶ)的胺与式(Ⅵ)的羧酸反应制备酰胺键所使用的那些条件。
优选式(Ⅵ)羧酸活性衍生物与式(Ⅶ)的胺反应是在惰性溶剂中进行的。对所使用溶剂的性质无特别限制。只要对反应或所采用的试剂无不利影响，并可以至少到一定程度溶解试剂即可。合适溶剂的例子包括卤化碳氢化合物，特别是卤化脂族碳氢化合物(如二氯甲烷、二氯乙烷和氯仿);醚(如二乙醚、四氢呋喃和二噁烷);酯(如乙酸乙酯);和芳族碳氢化合物(如苯、甲苯和二甲苯)。其中特别优选芳族碳氢化合物和醚(如四氢呋喃)。
另一方面，在一些情况中，式(Ⅶ)的化合物可以大大过量地使用，在此情况下，它也可以作为溶剂。
反应温度变化范围可以较宽，严格反应温度对本发明不重要。一般来说我们发现在-10到50℃(较优选从0到25℃)下进行反应是方便的。反应所要时间变化较大，取决于很多因素，主要是反应温度和试剂的性质，但只要反应在上面所优选的条件下进行通常从5分钟到20小时已足够(较优选从30分钟到10小时)。
又其中R3代表叔丁氧基羰基的式(Ⅰ)化合物，如果需要，可以于惰性溶剂中与酸反应，转成相应的R3代表氢原子的化合物。
对所用酸的性质无特别限制，例子如包括无机酸(如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和硝酸);羧酸(如乙酸、三氟乙酸和苯甲酸);磺酸(如甲磺酸、苯磺酸和p-甲苯磺酸)。其中优选氢氯酸，氢溴酸和三氟乙酸。
所用溶剂性质也无特别限制，只要对反应或所采用的试剂无不利影响，并可以溶解试剂至少到某种程度即可。合适溶剂的例子包括醇(如甲醇和乙醇);醚(如四氢呋喃和二噁烷);酮(丙酮、甲乙酮和甲基异丁基酮);腈(如乙腈);和水。在这些溶剂中，优选醚和水。
反应在较大范围温度内进行，严格反应温度对发明不重要。一般来说，我们发现反应在0到50℃下进行是方便的(优选在室温)。对反应所需时间变化也较宽，取决于很多因素，主要是反应温度和试剂性质。然而，只要在上面所述的优选条件下反应，通常从1到20小时是足够的。
在上面所描述反应中所制得的化合物，可通过常规方法从反应混合物中收集起来。如一个合适回收过程包括中和反应混合物，然后从被中和的混合物中蒸发溶剂，如果必要或从反应混合物中直接蒸发溶剂，然后把反应混合物倒入水中，用不溶于水的有机溶剂提取;蒸发提取液中溶液一般在减压下进行，从而得到所需的化合物。然后如果需要所得产品又可通过常规方法纯化，如重结晶，再沉淀或各种色谱技术，主要是柱色谱法或制备性薄层色谱法。
起始化合物(Ⅵ)本身是已知或用已知方法或类似方法容易被制得(如FR2，267，089;Japanese Kokai Hei 2-179)。
起始化合物式(Ⅶ)本身已知或用常规方法或类似方法容易被制得(如Chem.Pham.Bull.，37，100(1989);J.Med.Chem.，32，583，(1989)]。另外，R4代表1到4个碳原子的烷基基团的式(Ⅶ)的化合物可以通过如下方法制备在合适溶剂中(如醚例如二乙醚或四氢呋喃)，在从室温到80℃，反应时间从30分钟到5小时使相应的N-(C1-C4)脂肪族酰基化合物｛它可用常规方法制备[如J.org.Chem.，27，4058(1962)]或用类似于式(Ⅵ)羧酸活性衍生物(使用形成脂族酰基基团的酸的衍生物)和式(Ⅶ)化合物之间的反应制备｝与氢化铝锂反应。
本发明的噻唑烷羧酸酰胺衍生物具有优良的抗变应性和止喘活性，及PAF拮抗作用，因此是治疗或予防变应性疾病和气喘病的有用的治疗剂。
因此本发明化合物用于治疗和予防如上所述的那些病症。对此目的，如本技术领域众所周知可用常规医药配制方法进行配制。因之该化合物可以口服，(如形成片剂、胶囊、颗粒、粉剂、糖浆或其它已知剂型)，肠胃外给药(如通过注射、栓剂或其它方法如补片(patch)，吸入剂或眼药液)。
这些药物制剂通过常规方法制得，并通常含这个领域中所用的已知类型的辅药，如赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫味药等，这取决于应用和制剂形式。剂量取决于病人的病状、年龄和体重、以及被治疗病症的性质和严重程度，但对于成年病人口服施药的情况，我们建议一般总日服剂量从10mg到1000mg，较优选的是从10mg到500mg，可以一次给药或分批给药，如每天1到三次。
生物学活性本发明化合物的生物学活性表示在下面试验中。在这些试验中被破鉴定的本发明化合物是指下述实施例号数的化合物，这些实施例说明了它们的制备方法。
试验1鼠被动皮过敏(PCA)的抑制效应根据Mota′s方法[I.Mota，Immunology，7，681-699(1964)]制备鼠对卵白蛋白的抗血清(256倍PCA值)，用生理盐水稀释四倍。用雄SD鼠(5周龄)作该组的试验动物，每组四个动物。通过在鼠的背部位置的真皮内注射0.05ml稀的抗血清溶液使鼠敏化。注射后48小时，把试验化合物的0.5% W/V西黄著胶水溶液的悬浮液对禁食一天的鼠给药，60分钟后，用含0.4%W/V卵白蛋白和1.0%W/V伊凡斯兰的生理盐水按5ml/kg体重在鼠的尾静脉上注射。最后一次注射30分钟后，用二氧化碳杀死鼠，根据Harada′s方法(Harada等，J.Pharm.Pharmac.，23，218-219(1971)]测定背部真皮内部分渗出的伊凡斯兰。
用试验化合物处理试验组所得的结果与对照组的渗出染料的平均量进行比较，评估定出抑制比，对照组未用试验化合物。
用下面公式计算抑制比抑制比(%)＝(1-B/A)×100
A对照组渗出染料的量B试验组渗出染料的量表5表示结果表5化合物实施例号 盐 剂量(口服mg/kg) 抑制比(%)
14 2572盐酸化物6.4 42
16 盐酸化物2565
17 盐酸化物25796.4 48
20 游离碱 2576
22 盐酸 化物25 886.4 56
30 游离碱 6.4 57
44 盐酸化物6.4 51
试验2在体外对PAF诱发血小板反凝集的抑制效应用兔的心穿刺得到血样，立即与0.1份体积的3.8%柠檬酸钠混合。在室温离心(150×G)含柠檬酸盐的血15分钟以制备富血小板血浆(PRP)，而通过进一步离心(1000×G)15分钟得贫血小板血浆(PPP)。用PPP调节PRP中血小板数使达到6×105/μl。根据Born[G.V.R.Born等;J.Physiol.，62，67-68(1962)]的方法，在6-管凝集器中(hematrace NKB，Tokyo，Japan)用浊度法研究血小板凝集。用3μl二甲亚砜中的试验化合物予先孵育一部分PRP(272μl)一分钟，然后用1-C16∶0PAF(最终浓度10-8-3×10-8M)于37℃搅拌下(100rpm)激发。鉴测光透射的改变5分钟。同时试验赋形剂(二甲亚砜)作对照。在最大凝集时估价试验化合物的抑制效应。通过最小二乘方的方法计算IC50值。
下面表6说明其结果。
表6化合物实施例号盐 血小板凝集抑制HC50(g/ml)
17 盐酸化物 1.9×10-6
20 游离碱 3.3×10-6
22 盐酸化物 1.8×10-6
28 盐酸化物 6.0×10-7
38 盐酸化物 4.3×10-7
43 盐酸化物 9.5×10－7
试验3PAF-受体结合的抑制效应从兔的心脏中抽出血样。1份体积的每个样品立即与1/9份的0.077M乙二胺四乙酸二钠混合。按试验2中所述的类似过程操作之后，得一沉淀的血小板样品。这个血小板样被洗涤，重复冻结和熔化破坏细胞后，放在含0.25M和1.5M蔗糖溶液的二层体系顶部。在4℃离心(63500×G)2小时，收集从0.25M和1.5M蔗糖溶液之间的介面所得部分，并作为PAF-受体膜部分。然后根据十分类似Hwang等[San-Bao Hwang等人，J.Biol.Chem.260，15639-15645(1985)]。报导的方法进行受体结合试验。用Wattman GF/C过滤器测定3H-PAF的特异结合。试验化合物溶于二甲亚砜中。用含0.5%牛血清蛋白缓冲溶液稀释100倍。用九份体积的受体结合试验溶液与一份上面制备的试验化合物混合。特殊结合的百分比抑制对试验化合物的log浓度绘图，由全部绘图点连在一起的直线计算出50%抑制浓度(IC50)。
表7说明其结果。
表7化合物实施例号盐 受体结合抑制IC50(g/ml)
16 盐酸化物 3.8×10-7
17 盐酸化物 6.8×10-7
20 游离碱 6.3×10-7
22 盐酸化物 6.7×10-7
30 盐酸化物 2.5×10-7
38 盐酸化物 3.8×10-7
43 盐酸化物 5.4×10-7
通过下面非限定的实施例进一步说明本发明。在这些实施例中所使用的某些起始原料的制备，是通过后面制备例加以说明的。
实施例13-叔丁氧羰基-4(R)-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷
将500mg(1.61mmole)3-叔丁氧羰基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)-羧酸，500mg(1.61mmole)1-(3-氨基丙基)-4-(二苯甲基)哌嗪(如例16所述制备)，263mg(1.61mmole)二乙基磷酰基氰化物，163mg(1.61mmole)三乙胺和10ml四氢呋喃的混合物于室温下搅拌过夜。其后，将反应混合物于减压下蒸发浓缩，用水稀释，用二氯甲烷萃取，然后减压下蒸发除去溶剂，所得残留物通过氧化铝进行柱色谱，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到840mg(产率89%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(KBr)γmaxcm-13350，2973，2934，2808，1669，1367，1158。
质谱，m/z(%)601(M+，0.2)，407(16)，167(100)。
实施例2
4(R)-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷及基盐酸化物
将0.8g(1.36mmole)3-叔丁氧羰基-4-(R)-[3-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷(如实施例1所述制备)溶解在15ml 10%W/V盐酸水溶液中，并将所得溶液于室温下搅拌过夜，然后将反应混合物中和并用氯仿萃取，减压蒸发从萃取液中除掉溶剂，所得残留物通过硅胶进行柱色谱，用20∶1体积比的二氯甲烷和甲醇的混合物洗脱，得0.5g(产率74%)油状标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13000，2900，2800，1665，1520，1450。
质谱，m/z(%)501(M+，4)，167(100)，125(48)。
将所得油状物溶于乙酸乙酯中并将乙酸乙酯中的4N盐酸溶液加到所得溶液中。过滤收集沉淀出的结晶，得所需的盐酸化物，于193-195℃溶化(伴随分解)。
实施例3-10除了用每个实施例中的特定的环状氨基烷基胺代替实施例1中使用的4-(3-氨基丙基)-1-(二苯甲基)哌嗪外，使用相同的羧酸重复类似于实施例1中所述的方法，得到下述化合物。
实施例33-叔丁氧羰基-4(R)-[2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物从4-(2-氨基乙基)-1-(二苯甲基)哌嗪(已知化合物)得到，产率69%。
红外吸收光谱(CHCl3)γmaxcm-13375，2970，1685，1510。
质谱，m/z(%)587(M+，4)，265(48)，167(100)。
实施例43-叔丁氧羰基-4(R)-[4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
该化合物从1-(4-氨基丁基)-4-(二苯甲基)哌嗪(如制备例17所述制备)得到，产率61%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13350，2940，1685，1530。
质谱，m/z(%)615(M+，5)，421(72)，167(100)。
实施例53-叔丁氧羰基-4(R)-｛2-[4-双(4-氟苯基)-甲基-1-哌嗪基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物从1-(2-氨基乙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪(如制备例18所述制备)得到，产率73%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13340，2975，2937，2814，1698，1505。
质谱，m/z(%)624(M+，6)，393(57)，203(100)。
实施例63-叔丁氧羰基-4(R)-｛3-[4-双(4-氟苯基)-甲基-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物从1-(3-氨基丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪(如制备例19所述制备)得到，产率87%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13350，2973，2938，2811，1698，1505。
质谱，m/z(%)637(M+，3)，407(34)，203(100)。
实施例73-叔丁氧羰基-4(R)-｛4-[4-双(4-氟苯基)-甲基-1-哌嗪基]丁基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物从1-(4-氨基丁基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪(如制备例20所述制备)得到，产率70%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12970，2930，1685，1505。
质谱，m/z(%)651(M+，2)，421(36)，203(100)。
实施例83-叔丁氧羰基-4(R)-[3-｛4-[α-(4-氯苯基)-苄基]-1-哌嗪基｝丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)-噻唑烷该化合物从1-(3-氨基丙基)-4-[α-(4-氯苯基)苄基]哌嗪(如制备例23所述制备)得到，产率76%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13350，2970，2830，1690，1525。
质谱，m/z(%)635(M+，6)，407(71)，201(100)。
实施例93-叔丁氧羰基-4(R)-[2-(4-二苯亚甲基-1-哌啶基)乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物从1-(2-氨基乙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例24所述制备)得到，产率70%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13330，2974，2930，1700，1544。
质谱，m/z(%)598(M+，34)，323(45)，262(100)。
实施例103-叔丁氧羰基-4(R)-[3-(4-二苯亚甲基-1-哌啶基)丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物从1-(3-氨基丙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例15所述制备)得到，产率91%。
红外吸收光谱，(CHCl3)，γmaxcm-13400，2980，1690，1560。
质谱，m/z(%)584(M+，18)，365(12)，262(100)。
实施例11-16如在实施例3-8中所述制得的化合物用实施例2中所述的同样方式处理，分别得到实施例11-16的化合物。
实施例114(R)-[2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物以58%的产率被得到，于183-185℃熔化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-13380，3270，1662，1516。
质谱，m/z(%)487(M+，19)，265(53)，167(100)实施例124(R)-[4-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)丁基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物以93%的产率被得到。
红外吸收光谱(CHCl3)γmaxcm-13380，3270，2950，1670，1520。
质谱，m/z(%)515(M+，7)，481(14)，321(28)，167(100)。
实施例134(R)-｛2-[4-双(4-氟苯基)甲基-1-哌嗪基]-乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷该化合物以92%的产率被得到，于162-164℃熔化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-13380，3263，2808，1658，1506。
质谱，m/z(%)523(M+，11)，301(28)，203(100)。
实施例144(R)-｛3-[4-双(4-氟苯基)甲基-1-哌嗪基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物。
该化合物以92%产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，2970，1605，1505。
质谱，m/z(%)537(M+，19)，203(100)，125(41)如实施例2所述，标题化合物用乙酸乙酯中的4N盐酸溶液处理，得盐酸化物，于185-188℃熔化(伴随分解)。
实施例154(R)-｛4-[4-双(4-氟苯基)甲基-1-哌嗪基]丁基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物。
该化合物以86%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，2950，1670，1510。
质谱，m/z(%)551(M+，3)，293(10)，203(100)。
如实施例2所述，标题化合物用乙酸乙酯中的4N盐酸溶液处理，得盐酸盐，于188-190℃熔化(伴随分解)。
实施例164(R)-｛3-｛4-[α-(4-氯苯基)苄基]-1-哌嗪基｝丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物该化合物以75%的产率被制得。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-13290，2940，2810，1666，1520。
质谱，m/z(%)535(M+，6)，201(195)，165(100)如实施例2所述，标题化合物用乙酸乙酯中的4N盐酸溶液处理，得盐酸化物，于188-190℃熔化，(伴随分解)。
实施例174(R)-｛3-[4-双(4-氟苯基)甲氧基-1-哌啶基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物
将400mg(1.90mmole)2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)-羧酸，686mg(1.9mmole)1-(3-氨基丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲氧基]哌啶(如制备例27所述制备)392mg(1.9mmole)二环己基碳化二亚胺，257mg(1.9mmole)1-羟基苯并三唑和6ml二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌过夜。其后将反应混合物用乙酸乙酯稀释并滤掉不溶物。往滤液中加入0.5N氢氧化钠水溶液，再用乙酸乙酯萃取该混合物。将1N盐酸水溶液加到上述乙酸乙酯萃取液中，分出得到的水层并加入2N氢氧化钠水溶液使其碱化，其后再用乙酸乙酯萃取，减压蒸发浓缩萃取液，所得残留物通过氧化铝进行柱色谱，用20∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂，得到710mg(产率68%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，3300，2950，1665，1605，1505。
质谱，m/z(%)552(M+，1)，384(12)，165(100)。
如实施例2所述将所得油状物溶于乙酸乙酯中，用在乙酸乙酯中的4N盐酸溶液处理所得溶液，得到盐酸化物，于114-117℃熔化(伴随分解)实施例18-19按照实施例17中所述的类似方法，但使用特定的哌啶烷基胺，得到所给出的化合物。
也可按照实施例2中所述的方法，定量地得到这些化合物的盐酸化物。
实施例184(R)-｛2-[4-双(4-氟苯基)甲氧基-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷从1-(2-氨基乙基)-4-[双(4-氟苯基)甲氧基]-哌啶(如制备例26所述制备)得到标题化合物，产率55%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13350，2930，1665，1510。
质谱，m/z(%)538(M+，0.3)，316(39)，203(100)。
盐酸化物以收湿性粉末形式得到，于75-77℃熔化。
实施例194(R)-｛3-[4-(α-羟基二苯甲基)-1-哌啶基]-丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷标题化合物从1-(3-氨基丙基)-4-(α-羟基二苯甲基)-哌啶(如制备例28中所述制备)得到，产率65%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13289，2942，1660，1524。
质谱，m/z(%)516(M+，1)，280(69)，28(100)。
然后制得盐酸化物，于110-113℃熔化。
实施例204(R)-｛2-｛4-[α-(4-氯苯基)苄基]-1-哌嗪基｝乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷
将408mg(1.94mmole)2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸，640mg(1.94mmole)1-(2-氨基乙基)-4-[α-(4-氯苯基)苄基]哌嗪(如制备例22中所述制备)，400mg(1.94mmole)二环己基碳化二亚胺，262mg(1.94mmole)1-羟基苯并三唑和12ml二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌过液，其后，用乙酸乙酯稀释反应混合物并滤去不溶物。往滤液中加入5%W/V碳酸氢钠水溶液并分出乙酸乙酯层，再于减压下蒸发浓缩，将所得残留物通过氧化铝进行柱色谱，用乙酸乙酯作洗脱剂，得到580mg(产率58%)结晶型的标题化合物，于157-159℃熔化(从乙醇中重结晶之后)。
质谱，m/z(%)521(M+，13)，295(51)，201(100)。
实施例214(R)-｛2-[4-(二苯亚甲基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物
将1.1g(1.88mmole)3-叔丁氧羰基-4(R)-[2-(4-二苯亚甲基-1-哌啶基)-乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷(如实施例9中所述制备)，10ml在二噁烷中的4N盐酸溶液和10ml二氯甲烷的混合物在室温下搅拌3小时。其后，将反应混合物倒入冰水中，加入2N氢氧化钠水溶液进行中和，再用氯仿萃取，减压蒸馏浓缩萃取液，将所得残留物通过硅胶进行柱色谱，用10∶2体积比的氯仿和甲醇混合物作洗脱剂，得到1.0g(产率是定量的)油状标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13250，2982，1677，1265。
质谱，m/z(%)484(M+，13)，262(100)。
将所得油状物溶于乙酸乙酯中，往所得溶液中加入在乙酸乙酯中的4N盐酸溶液，过滤收集沉淀出的结晶，得标题化合物的盐酸化物，于102-105℃熔化。
实施例224(R)-｛3-[4-(二苯亚甲基)-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物
按照实施例20中所述的方法，使用实施例20中所用的同样的羧酸及1-(3-氨基丙基)-4-二苯亚甲基)哌啶(如制备例15中所述制备)，得到标题化合物，产率68%。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-13300，2942，1979，1661。
质谱，m/z(%)498(M+，14)，359(24)，262(100)。
用实施例2中所述的相同方法，得到标题化合物的盐酸化物，于140-142℃熔化。
实施例234(R)-｛4-[4-(二苯亚甲基)-1-哌啶基]丁基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物
按照实施例20中所述方法，使用实施例20中所用的相同的羧酸和1-(4-氨基丁基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例25中所述制备)，得到标题化合物，产率46%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，3050，2960，1735，1665，1530。
质谱m/z(%)512(M+，1)，262(100)。
按照实施例2中所述的同样方法，得到标题化合物的盐酸化物，于122-124℃熔化。
实施例244(R)-｛5-｛4-[双(4-氟苯基)甲基]-1-哌嗪基]戊基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物
500mg(2.4mmole)2-(3-吡啶基噻唑烷-4(R)-羧酸，900mg(2.4mmole)1-(5-氨基戊基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪(如制备例21所述制备)，497mg(2.4mmole)二环己基碳化二亚胺，326mg(2.4mmole)1-羟基苯并三唑和8ml二甲基甲酰胺的混合物于室温下搅拌过夜。其后用乙酸乙酯稀释反应混合物，滤去不溶物，往滤液中加入0.5N氢氧化钠水溶液，其后用乙酸乙酯萃取该混合物，往此乙酸乙酯萃取液中加入1N盐酸水溶液，分出所得水层并加入2N氢氧化钠水溶液使呈碱性，再用乙酸乙酯萃取，将萃取液减压蒸发浓缩，所得残留物通过硅胶进行柱色谱，使用20∶1体积比的氯仿和甲醇混合物作洗脱剂，得800mg(产率60%)油状标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl)，γmaxcm-13400，2960，2830，1745，1670，1610，1505。
质谱，m/z(%)565(M+，0.3)，203(100)。
将所得油状物溶于乙酸乙酯中，往所得溶液中加入在乙酸乙酯中的4N盐酸溶液，得标题化合物的盐酸化物，于174-176℃熔化(伴随分解)。
实施例254(R)-｛2-｛4-[双(4-氟苯基)-α-羟甲基]-1-哌啶基｝乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物。
依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(2-氨基乙基)-4-[双(4-氟苯基)-α-羟甲基]哌啶(如制备例55所述制备)反应，制得标题化合物。产率42%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13350，2935，1660，1505。
质谱，m/z(%)538(M+，1)，316(100)，298(19)。
依实施例2所述的类似方法制备标题化合物的盐酸化物，于143-145熔化。
实施例264(R)-｛2-｛4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷依实施例17所述的类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)-羧酸和1-(2-氨基乙基)-4[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶(如制备例56所述制备)反应，得标题化合物，于119-121℃熔化。产率91%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-1
3400，2960，1675，1510。
质谱，m/z(%)520(M+，8)，298(100)。
实施例274(R)-[5-(4-二苯亚甲基-1-哌啶基)戊基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物。
依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)-羧酸和1-(5-氨基戊基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例42所述制备)反应，得标题化合物，产率36%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，1670，1530，1450。
质谱，m/z(%)，526(M+，4)，262(100)。
依实施例2所述类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于74-77℃熔化。
实施例284(R)-[7-(4-二苯亚甲基-1-哌啶基)庚基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(7-氨基庚基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例43所述制备)反应，得标题化合物，产率46%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，2935，1670，1525。
质谱，m/z(%)554(M+，0.3)，262(100)。
实施例294(R)-｛3-｛4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基｝丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(3-氨基丙基)-4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶(如制备例57所述制备)反应，得标题化合物，产率15%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13375，3275，2935，2800，1665，1600，1505。
质谱，m/z(%)534(M+，18)，395(31)，298(100)。
依实施例2所述类似方法，制得标题化合物的盐酸化物，于95-98℃熔化(伴随分解)实施例304(R)-｛3-[4-(α-2-吡啶基苄基)-1-哌嗪基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和4[α-(2-吡啶基)苄基]-1-(3-氨基丙基)哌嗪(如制备例41所述制备)反应，制得标题化合物，产率16%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13300，2960，2830，1670，1590，1520。
质谱，m/z(%)502(M+，6)，197(52)，169(100)。
实施例314(R)-｛2-[4-(α-3-吡啶基苄基)-1-哌嗪基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4(R)羧酸和1-(2-氨基乙基)-4-[α-(3-吡啶基)苄基]哌嗪(如制备例58所述制备)反应，制得标题化合物，产率56%，在130-131℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13380，3010，2970，2830，1670，1580，1520质谱，m/z(%)486(M+，-2，30)，266(52)，168(100)。
实施例324(R)-｛2-[4-(α-4-吡啶基苄基)-1-哌嗪基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4(R)羧酸和1-(2-氨基乙基)-4-[α-(4-吡啶基)苄基]哌嗪(如制备例59所述制备)反应，制得标题化合物，产率60%，于160-162℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，3000，2950，2830，1670，1600，1520质谱，m/z(%)488(M+，13)，266(100)，168(98)实施例334(R)-｛2-[4-(α-2-吡啶基-4-氟苄基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)-噻唑烷-4(R)-羧酸和1-(2-氨基乙基)-4-[α-(2-吡啶基)-4-氟苄基]哌嗪(如制备例60所述制备)反应，得标题化合物，产率71%，于144-146℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13380，3000，2950，2820，1670，1605，1590，1505。
质谱，m/z(%)506(M+，10)，215(46)，186(100)。
实施例344(R)-｛2-[4-(α-2-吡啶基-4-三氟甲基苄基)-1-哌嗪基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物依实施例17所述的类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(2-氨基乙基)-4-[α-(2-吡啶基)-4-三氟甲基苄基]哌嗪(如制备例61所述制备)反应，制得标题化合物，产率54%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13380，2960，2825，1670，1590，1520。
质谱，m/z(%)556(M+，18)，265(71)，236(100)。
依实施例2所述类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于164-167℃熔化(伴随分解)。
实施例354(R)-｛2-[4-双(4-氟苯基)亚甲基-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基]-3-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物依实施例17所述类似的方法，使3-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(2-氨基乙基)-[4-双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶(如制备例56所述制备)反应，制得标题化合物，产率82%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13380，3120，3060，2820，1670，1605，1510。
质谱，m/z(%)534(M+，18)，298(100)，179(29)。
如实施例2所述类似方法，制得标题化合物的盐酸化物，于148-150℃熔化(伴随分解)。
实施例364(R)-｛2-[4-双(4-氟苯基)-α-羟甲基-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基｝-3-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物依实施例17所述类似方法，使3-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(2-氨基乙基)-[4-双(4-氟苯基)-α-羟甲基]哌啶(如制备例55所述制备)反应，制得标题化合物，产率57%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13360，2980，2940，1665，1600，1505。
质谱，m/z(%)520(M+，3)，316(100)，123(22)。
依实施例2所述类似方法，制得标题化合物的盐酸化物，于115-117℃熔化(伴随分解)。
实施例374(R)-｛2-[4-(α-2-吡啶基)苄基-1-哌嗪基]乙基氨基甲酰基｝-3-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物。
依实施例17所述类似方法，使3-甲基-2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)-羧酸和1-(2-氨基乙基)-[4-(α-2-吡啶基)-苄基]哌嗪(如制备例62所述制备)反应，制得标题化合物，产率93%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13360，2980，2940，1665，1600，1505。
质谱，m/z(%)502(M+，27)，334(73)，169(100)。
用实施例2所述的类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于148-150℃熔化。
实施例384(R)-｛3-[4-(α-2-噻吩基)亚苄基-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(3-氨基丙基)-4[α-(2-噻吩基)亚苄基]哌啶(如制备例63所述制备)反应，得到标题化合物(产率47%)。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13300，3000，2930，1665，1520。
质谱，m/z(%)504(M+，19)，268(100)，129(37)。
依实施例2所述的类似方法，制得标题化合物的盐酸化物，于133-135℃熔化。
实施例394(R)-｛N-[2-(4-二苯甲基-1-哌嗪基)乙基〕N-甲基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物依实施例17所述类似的方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)-羧酸和4-二苯甲基-1-[2-(N-甲基氨基)乙基]哌嗪(如制备例36所述制备)反应，制得标题化合物，产率46%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13320，3020，2960，1650，1495。
质谱，m/z(%)501(M+，4)，265(39)，167(100)。
依实施例2所述类似的方法制得标题化合物的盐酸化物，于185-188℃熔化(伴随分解)。
实施例404(R)-｛2-[4-双[4-氟苯基)亚甲基-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基｝-2-[5-(2-甲基吡啶基)]噻唑烷及其盐酸化物依实施例17所述类似方法，使2-[5-(2-甲基吡啶基)]噻唑烷-4(R)羧酸和1-(2-氨基乙基)-4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶(如制备例56所述制备)反应，得到标题化合物，产率50%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13200，2950，1670，1605，1510，1220。
质谱，m/z(%)534(M+，10)，298(100)。
依实施例2所述类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于144-146℃熔化(伴随分解)。
实施例414(R)-｛3-[4-双(4-氟苯基)亚甲基-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-[5-(2-甲基吡啶基)]噻唑烷及其盐酸化物依实施例17所述类似的方法，使2-[5-(2-甲基吡啶基)]噻唑烷-4(R)-羧酸和1-(3-氨基丙基)-4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶(如制备例57所述制备)反应，制得标题化合物，产率33%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13300，2950，1670，1605，1510，1220质谱，m/z(%)548(M+，24)，395(40)，298(100)依实施例2所述类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于146-148℃熔化。(伴随分解)。
实施例424(R)-｛3-[4-二苯亚甲基-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-[5-(2-甲基吡啶基)]噻唑烷及其盐酸化物。
依实施例17所述类似方法，使2-[5-(2-甲基吡啶基)]噻唑烷-4(R)羧酸和1-(3-氨基丙基-4-(二苯基亚甲基)哌啶(如制备例15所述制备)反应，得到标题化合物，产率80%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13300，2950，1670，1605，1525，1495。
质谱，m/z(%)512(M+，41)，359(53)，212(100)。
依实施例2所述类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于98-101℃熔化。
实施例434(R)-[N-｛3-[4-二苯亚甲基-1-哌啶基]-丙基｝-N-乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)-噻唑及其盐酸化物依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶)噻唑烷-4(R)-羧酸和4-二苯基亚甲基-1-[3-(N-乙基氨基)丙基]哌啶(如制备例32所述制备)反应，制得标题化合物，产率27%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13000，1680，1640，1380。
质谱，m/z(%)526(M+，47)，387(52)，262(100)。
依实施例2所述类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于92-94℃熔化。
实施例444(R)-[N-｛2-[4-二苯亚甲基-1-哌啶基]乙基]-N-甲基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物。
依实施例17所述类似的方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和4-二苯亚甲基-1-[2-(N-甲基氨基)乙基]哌啶(如制备例30所述制备)反应，制得标题化合物，产率82%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13000，1740，1640，1500，1400。
质谱，m/z(%)498(M+，8)，262(100)。
依实施例2所述类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于135-140℃熔化。
实施例454(S)-｛3-[4-二苯亚甲基-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物。
依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(S)-羧酸(如制备例29所述制备)和1-(3-氨基丙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例15所述制备)反应，制得标题化合物，产率27%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，2940，2710，1680。
质谱，m/z(%)498(M+，34)，359(43)，262(100)。
依实施例2所述类似方法制得标题化合物的盐酸化物，于81-83℃熔化。
实施例464(R)-｛3-(4-二苯亚甲基-1-哌啶基)丙基氨基甲酰基]-2-(4-吡啶基)噻唑烷及其盐酸化物。
依实施例17所述类似方法，使2-(4-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(3-氨基丙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例15所述制备)反应，制得标题化合物，产率15%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13050，2935，2567，1665。
质谱，m/z(%)496(M+，-2，50)，359(39)，262(100)。
依实施例2所述类似的方法制得标题化合物的盐酸化物，于84-85℃熔化。
实施例474(R)-[3-(4-二苯甲基-1-哌啶基)丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷依实施例17所述类似方法，使2-(3-吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸和1-(3-氨基丙基)-4-(二苯甲基)哌啶(如制备例45所述制备)反应，制得标题化合物，产率50%，于166-168℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13300，2960，1670，1525。
质谱，m/z(%)500，(M+，1)，264(100)。
制备例14-(二苯甲基)-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌嗪将500mg(1.98mmole)4-(二苯甲基)哌嗪，530mg(1.98mmole)N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，840mg(7.92mmole)碳酸钠，10mg碘化钠和12ml甲基异丁基酮的混合物于回流下加热过夜，过滤反应混合物，减压蒸发从滤液中除去溶剂，所得残留物通过硅胶进行柱色谱，用1∶1体积比的乙酸乙酯和己烷的混合物作洗脱剂，得830mg(产率96%)油状标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-11710，1395。
制备例2-14使用相应的环胺，依制备例1所述的相同方法进行反应，得到下列化合物。
制备例24(二苯甲基)-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)哌嗪标题化合物的产率是90%，于125-129℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-11770，1710，1495，1365。
制备例34-[双(4-氟苯基)甲基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪标题化合物的产率是77%，于125-126℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-11766，1710，1507，1396。
制备例44-[双(4-氟苯基)甲基]-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)-哌嗪标题化合物的产率是96%。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-11780，1710，1505，1367制备例54-[双(4-氟苯基)甲基]-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)-哌嗪标题化合物以85%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-11770，1710，1505，1395。
制备例64-[双(4-氟苯基)甲基]-1-(5-邻苯二甲酰亚氨基戊基)哌嗪标题化合物以70%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-11770，1710，1505，1395。
制备例74-[α-(4-氯苯基)苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪标题化合物以89%的产率被得到。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-11770，1710，1396。
制备例84-[α-(4-氯苯基)苄基]-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶。
标题化合物以90%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-11770，1710，1395。
制备例94-(二苯亚甲基)-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌啶标题化合物以79%的产率被制得，于106-108℃熔化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-11768，1710，1397。
制备例104-(二苯亚甲基)-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶标题化合物以91%的产率被制得，于108-110℃熔化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-11770，1705，1403。
制备例11
4-(二苯亚甲基)-1-(4-邻苯二甲酰亚氨基丁基)哌啶标题化合物以91%的产率被制得，于102-103℃熔化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-11770，1704，1393。
制备例124-[双(4-氟苯基)甲氧基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌啶标题化合物以70%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-11780，1715，1610。
制备例134-[双(4-氟苯基)甲氧基]-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶标题化合物以95%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-11770，1710，1510，1395。
制备例144-(α-羟基-二苯甲基)-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶标题化合物以83%的产率被制得。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-11770，1709，1396。
制备例15
1-(3-氨基丙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶
将900(2.06mmole)4-(二苯亚甲基)-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶(如制备例10所述制备)，350mg(7mmole)水合肼和20ml乙醇的混合物于回流下加热2小时。其后，滤掉沉淀出来的晶体并于减压下通过蒸馏从滤液中除掉溶剂，得到460mg(产率73%)油状标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2800，1595，1490。
制备例16-28使用相应的邻苯二甲酰亚胺衍生物和水合肼，按照制备例15所述的相同方法进行反应，得到下列化合物。
制备例161-(3-氨基丙基)-4-(二苯甲基)哌嗪标题化合物以22%的产率被制得，于62-63℃熔化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-13024，2949，2803，1596，1450。
制备例171-(4-氨基丁基)-4-(二苯甲基)哌嗪标题化合物能定量地制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，2950，2830，1670，1600，1500。
制备例181-(2-氨基乙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪标题化合物以45%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13350，2820，1605，1510。
制备例191-(3-氨基丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪标题化合物以71%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13350，2820，1605，1510。
制备例201-(4-氨基丁基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪标题化合物定量地被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13200(宽)，2930，2820，1605，1505。
制备例211-(5-氨基戊基)-4-[双(4-氟苯基)甲基]哌嗪标题化合物以93%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13500-3100(宽)，2940，2830，1640，1605，1505。
制备例221-(2-氨基乙基)-4-[α-(4-氟苯基)苄基]哌嗪标题化合物以89%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13200(宽)，2950，2830，1490。
制备例231-(3-氨基丙基)-4-[α-(4-氯苯基)苄基]哌嗪标题化合物以68%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13200，2950，2830，1490。
制备例241-(2-氨基乙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶标题化合物以42%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13600-3160(宽)，2950，2820，1650，1595，1495。
制备例251-(4-氨基丁基)-4-(二苯亚甲基)哌啶标题化合物定量地被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13500-3100(宽)，2940，1640，1600，1570，1495。
制备例261-(2-氨基乙基)-4-[双(4-氟苯基)甲氧基]哌啶标题化合物定量地被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，2970，1610，1515。
制备例271-(3-氨基丙基)-4-[双(4-氟苯基)甲氧基]哌啶标题化合物以85%的产率被制得。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13200，2950，1610，1510。
制备例281-(3-氨基丙基)-4-(α-羟基二苯甲基)哌啶标题化合物以93%的产率被制得，于102-104℃熔化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-13348，3257，2938，2816，1489，1447。
制备例292-(3-吡啶基)噻唑烷-4(S)-羧酸1.07g吡啶-3-醛和1.21gD-半胱氨酸的60%V/V含水乙醇溶液于回流下加热4小时，将混合物冷至室温，过滤除去所得固体物质，减压蒸发浓缩滤液，往所得残留物中加5ml乙醇，过滤收集沉出的结晶，得1.13g(产率54%)标题化合物，于138-139℃溶化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-13260，2920，2400，1720，1200制备例304-二苯亚甲基-1-[2-(N-甲基氨基)乙基]哌啶于室温氮气氛下，将1.13g4-二苯亚甲基-1-(2-N-甲酰胺基乙基)哌啶(如制备例31所述制备)的7ml四氢呋喃溶液滴加到140mg氢化铝锂在10ml四氢呋喃的悬浮液中，于回流下将混合物加热1小时，其后将混合物冷至室温，再于混合物中加入十水硫酸钠以分解过量的氢化铝锂。过滤除去不溶物，往滤液中加入乙酸乙酯，依次用水和饱和氯化钠水溶液洗涤该混合物，其后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发溶剂，得到830mg(产率80%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12875，1500，1440，1100。
制备例314-二苯亚甲基-1-(2-N-甲酰胺基乙基)哌啶将1.0g1-(2-氨基乙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例24所述制备)在10ml甲酸乙酯的溶液中回流下加热过夜。此后将混合物冷至室温并减压蒸发除掉溶剂，残留物通过硅胶柱色谱法提纯，使用40∶1体积比的氯仿和甲醇的混合物作洗脱剂，得到1.13g(产率是定量的)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，3000，1680，1490。
制备例324-二苯亚甲基-1-[3-(N-乙基氨基)丙基]哌啶于室温氮气氛下，将1.14g1-(3-乙酰氨基丙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例33所述制备)在7ml四氢呋喃中的溶液滴加到140mg氢化铝锂在10ml四氢呋喃的悬浮液中并将混合物在回流下加热4小时。其后将混合物冷至室温，往混合物中加入十水硫酸钠以分解过量的氢化铝锂。过滤除去不溶物，往滤液中加乙酸乙酯，用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤混合物，其后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除掉溶剂，得710mg(产率65%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2850，1500，1440，1120制备例331-(3-乙酰氨基丙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶于室温将680mg三乙胺加到1.0g1-(3-氨基丙基)-4-(二苯亚甲基)哌啶(如制备例15所述制备)在10ml二氯甲烷中的溶液中，再于-10℃，往上述溶液中加680mg乙酰氯在2ml二氯甲烷中的溶液，其后将混合物在上述温度下搅拌5分钟，再往混合物中加二氯甲烷，将混合物用水和饱和氯化钠水溶液依次洗涤，其后用无水硫酸镁干燥，减压蒸发除去溶剂，得1.14g(产率是定量的)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(液膜)，γmaxcm-13350，2815，1650，1537。
制备例34甲磺酸2-(N-乙氧羰基-N-甲基氨基)乙酯于搅拌及冰冷却下，将1.65g甲磺酰酰氯滴加到1.66g2-(N-乙氧羰基-N-甲基氨基)乙醇和1.65g三乙胺在20ml二氯甲烷中的溶液中，然后在同样温度下将上述溶液搅拌30分钟，其后将混合物倒入冰水中并用二氯甲烷萃取，将萃取液合并再用水洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，减压蒸发除去溶剂，将所得残留物用硅胶柱色谱法提纯，用2∶1体积比的乙酸乙酯和己烷混合物作洗脱剂，得到2.62g(产率81%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13000，1750，1590，1485。
制备例354-二苯甲基-1-[2-(N-乙氧羰基-N-甲基氨基)乙基]哌啶将0.23g甲磺酸2-(N-乙氧羰基-N-甲基氨基)乙酯(如制备例34所述制备)和0.26g4-二苯甲基哌嗪的混合物于80℃下搅拌5小时，然后将混合物用硅胶柱色谱法提纯，使用20∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂，得到0.25g(产率64%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13010，2930，2820，1750，1690，1490制备例364-二苯甲基-1-[2-(N-甲基氨基)乙基]哌嗪将1.6g4-二苯甲基-1-[2-(N-乙氧羰基-N-甲基氨基)乙基]哌嗪(如制备例35所述制备)在20ml 10%W/V氢氧化钾水溶液和20ml乙二醇中的溶液于140℃搅拌20小时，其后将混合物冷至室温，倒入冰水中，再用二氯甲烷萃取，将萃取液合并再用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，减压蒸发溶剂，得1.14g(产率88%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12970，2830，1610，1495。
制备例372-[5-(2-甲基吡啶基)噻唑烷-4(R)羧酸依制备例29所述类似的方法，使2-甲基-5-吡啶醛和L-半胱氨酸反应，制得标题化合物，产率81%，于147-148℃熔化。
红外吸收光谱(KBr)，γmaxcm-13260，2920，2420，1950，1720，1610
制备例384-〔2-(2-吡啶基)苄基〕-1-(2-氰乙基)哌嗪在冰冷却及搅拌下，将1.05gN，N-二异丙基-N-乙基胺加入到2.0g4-[α-(2-吡啶基)苄基]哌嗪和1.0g3-溴丙腈在20ml二氯甲烷中的溶液中，将混合物于室温下搅拌16小时，然后把混合物倒入冰水中，并用氯仿萃取，合并萃取液，用无水硫酸镁干燥，减压蒸掉溶剂，所得残留物用硅胶柱色谱法提纯，用20∶1体积比的乙酸乙酯和乙醇的混合物作洗脱剂，得2.1g(产率88%)结晶状的标题化合物，于114-116℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2825，2250，1590，1575，1490，1465，1455，1439。
制备例394-(二苯亚甲基)-1-(4-氰基丁基)哌啶依制备例38所述类似的方法，使4-(二苯亚甲基)哌啶和4-溴丁腈反应制得标题化合物，产率50%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2850，1500，1450制备例404-(二苯亚甲基)-1-(6-氰基己基)哌啶依制备例38所述类似的方法，使4-(二苯亚甲基)哌啶和6-溴己腈反应，制得标题化合物，产率53%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12930，2860，2520，2240，1600，1490。
制备例414-[α-(2-吡啶基)苄基]-1-(3-氨基丙基)哌嗪于5-7℃下，将2.0g4-[α-(2-吡啶基)苄基]-1-(2-氰基乙基)哌嗪(如制备例38所述制备)在30ml四氢呋喃中的溶液滴加到0.24g氢化铝锂在30ml四氢呋喃的悬浮液中，并将混合物于室温下搅拌30分钟。其后，加入4% W/V氢氧化钠水溶液分解过量的氢化铝锂。过滤除去不溶物用无水硫酸钠干燥减压蒸发除掉溶剂，得1.8g(产率90%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13250，2950，2825，1660，1590。
制备例421-(5-氨基戊基)-4-(二苯亚甲基)哌啶依制备例41所述类似的方法，使4-(二苯亚甲基)-1-(4-氰基丁基)哌啶(如制备例39所述制备)和氢化铝锂反应，制得标题化合物，产率36%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，2950，1670，1530，1450。
制备例431-(7-氨基庚基)-4-(二苯亚甲基)哌啶依制备例41所述类似的方法，使4-(二苯亚甲基)-1-(6-氰基己基)-哌啶(如制备例40所述制备)和氢化铝锂反应，制得标题化合物，产率91%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13060，2930，2850，2800，1665，1595。
制备例444-二苯甲基-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶1.8g4-二苯甲基哌啶，1.92gN-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺，3.0g碳酸钠和20mg碘化钠在70ml甲基异丁基酮中的混合物在回流下加热5小时，然后将混合物冷至室温并过滤，减压蒸发浓缩滤液，用硅胶柱色谱法提纯所得残留物，用1∶1体积比的己烷和乙酸乙酯的混合物作洗脱剂，得3.0g(产率95%)结晶状的标题化合物，于104-106℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12960，1775，1715，1445，1400。
制备例451-(3-氨基丙基)-4-二苯甲基哌啶2.8g4-二苯甲基-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶(如制备例44所述制备)和0.90g水合肼在100ml乙醇中的混合物于回流下加热2小时，然后将混合物冷至室温并过滤。减压蒸发浓缩滤液，得0.93g(产率47%)油状的标题化合物。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，2970，1670，1600，1495，1455。
制备例464-[双(4-氟苯基)-α-羟甲基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌啶依制备例1所述类似方法，使N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和4-[双(4-氟苯基)-α-羟甲基]哌啶反应，制得标题化合物，产率78%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12940，2800，1770，1710，1600，1505。
制备例474-二苯亚甲基-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌啶依制备例1所述类似的方法，使N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和4-二苯亚甲基哌啶反应，制得标题化合物，产率88%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2800，1770，1710，1600，1505。
制备例484-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶依制备例1所述类似的方法，使N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺和4-[双(4-氟苯基)亚甲酰]哌啶反应，制得标题化合物，产率97%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2800，1775，1715，1605，1505。
制备例494-[α-(3-吡啶基)苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪依制备例1所述类似的方法，使N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和4-[α-(3-吡啶基)苄基]哌嗪反应，制得标题化合物，产率53%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2810，1775，1710，1395。
制备例504-[α-(4-吡啶基)苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪依制备例1所述类似的方法，使N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和4-[α-(4-吡啶基)苄基]哌嗪反应，制得标题化合物，产率77%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2820，1775，1710，1595，1395。
制备例514-[α-(2-吡啶基)-4-氟苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]哌嗪依制备例1所述类似的方法，使N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和4-[α-(2-吡啶基)-4-氟苄基]哌嗪反应，制得标题化合物，产率80%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12900，1625，1595，1575制备例524-[α-(2-吡啶基)-4-三氟甲基苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪依制备例1所述类似方法，使N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和4-[α-(2-吡啶基)-4-三氟甲基苄基哌嗪反应，制得标题化合物，产率87%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12960，2830，1775，1715，1595，1330制备例534-[α-(2-吡啶基)苄基]-1-(2-邻苯二甲酰氨基乙基]哌嗪依制备例1所述类似的方法，使N-(2-溴乙基)邻苯二甲酰亚胺和4-[α-(2-吡啶基)苄基]哌嗪反应，制得标题化合物，产率90%，于114-117℃熔化。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2800，1780，1710，1590，1400制备例544-[α-(2-噻吩基)亚苄基]-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶依制备例1所述类似方法，使N-(3-溴丙基)邻苯二甲酰亚胺和4-[α-(2-噻吩基)亚苄基]哌啶反应，制得标题化合物，产率84%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13000，2940，2900，2805，1595，1490，1440。
制备例551-(2-氨基乙基)-4-[双(4-氟苯基)-α-羟甲基]哌啶。
依制备例15所述类似的方法，使4-[双(4-氟苯基)-α-羟甲基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌啶(如制备例46所述制备)和水合肼反应，制得标题化合物，产率98%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2810，1605，1505。
制备例561-(2-氨基乙基)-4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶依制备例15所述的类似方法，使4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌啶(如制备例？？所述制备)和水合肼反应，制得标题化合物，产率97%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-12950，2810，1605，1505。
制备例57
1-(3-氨基丙基)-4-[双(4-氟苯基)亚甲基]哌啶依制备例15所述类似的方法，使4-[双(4-氟苯基)亚甲基]-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶(如制备例48所述制备)和水合肼反应，制得标题化合物，产率20%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13370，3270，3170，2940，2820，1660，1605，1505。
制备例581-(2-氨基乙基)-4-[α-(3-吡啶基)苄基]哌嗪依制备例15所述类似的方法，使4-[α-(3-吡啶基)苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪(如制备例49所述制备)和水合肼反应，制得标题化合物，产率98%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13380，3300，3200，2970，2830，1670，1605，1590，1580制备例591-(2-氨基乙基)-4-[α-(4-吡啶基)苄基]哌嗪依制备例15所述类似的方法，使4-[α-(4-吡啶基)苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪(如制备例50所述制备)和水合肼反应，制得标题化合物，产率是定量的。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13380，3300，3200，2970，2830，1670，1600。
制备例60
1-(2-氨基乙基)-4-[α-(2-吡啶基)-4-氟苄基]哌嗪依制备例15类似的方法，使4-[α-(2-吡啶基)-4-氟苄基)-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基)哌嗪(如制备例51所述制备)和水合肼反应，得到标题化合物，产率88%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13380，3300，3200，2970，2830，1610制备例611-(2-氨基乙基)-4-[α-(2-吡啶基)-4-三氟甲基苄基]哌嗪依制备例15所述类似的方法，使4-[α-(2-吡啶基)-4-三氟甲基苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚胺基乙基)哌嗪(如制备例52所述制备)和水合肼反应，制得标题化合物，产率是定量的。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13380，3300，3200，2960，2830，1620制备例621-(2-氨基乙基)-4-[α-(2-吡啶基)苄基]哌嗪依制备例15所述类似的方法，使4-[α-(2-吡啶基)苄基]-1-(2-邻苯二甲酰亚氨基乙基]哌嗪(如制备例53所述制备)和水合肼反应，制得标题化合物，产率52%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13400，3000，2850，1640制备例63
1-(3-氨基丙基)-4-[α-(2-噻吩基)亚苄基]哌啶依制备例15所述类似的方法，使4-[α-(2-噻吩基)亚苄基]-1-(3-邻苯二甲酰亚氨基丙基)哌啶(如制备例54所述制备)和水合肼反应，制得标题化合物，产率92%。
红外吸收光谱(CHCl3)，γmaxcm-13200，3030，2950，2800，1660，159权利要求
1.式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的制备方法
其中R1代表未取代的吡啶基或者被至少一个有1到4个碳原子的烷基和/或1到4个碳原子的烷氧基所取代的吡啶基；R2代表氢原子、1到4个碳原子的烷基、未取代的吡啶基或至少被一个有1到4个碳原子的烷基和/或1到4个碳原子的烷氧基所取代的吡啶基；R3代表氢原子，1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基、芳烷氧基羰基(其中烷基部分有1到4个碳原子和芳基部分定义如下)、芳氧基羰基(其中芳基部分定义如下)，1到5个碳原子的脂族羧酸酰基，脂族羧酸酰基(有2到5个碳原子并至少被一个卤原子所取代)、芳羰基(芳基部分定义如下)、1到4个碳原子的烷基磺酰基、芳磺酰基(芳基部分定义如下)，或式-B-NR5R6的基团，其中B代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉)；和R5和R6相同或不同，每个代表氢原子或1到4个碳原子的烷基基团；所说芳基基团有6到10个环原子，是未取代的或至少被一个有1到4个碳原子的烷基和/或1到4个碳原子的烷氧基和/或卤原子所取代；R4代表氢原子或1到4个碳原子的烷基基团；A代表2到7个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉)；和Z代表下式的基团
或式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)的基团，其中一个或一个以上的环原子被1到4个碳原子的烷基所取代，其中R7和R8是相同或不同，每个代表未取代的苯基基团，至少被一个如下定义的取代基(a)所取代的取代的苯基基团或芳族杂环基团(有5或6个环原子，其中1或2个是氮和/或氧和/或硫杂原子)所说的芳杂环基团是未取代的或至少被一个如下定义的取代基(a)所取代；所说取代基(a)选自1到4个碳原子的烷基，1到4个碳原子的烷氧基、卤素和1到4个碳原子的卤代烷基；E代表直接相联的碳-碳单键或氧原子；和m是2或3；该方法包括式(Ⅵ)化合物
(其中R1、R2和R3定义如上)或其活性衍生物与式(Ⅶ)化合物反应
(其中A、Z和R4定义如上)，和如果需要，移去保护基团和，如果需要，使式(Ⅰ)化合物成盐。
2.根据权利要求1的方法，其中对试剂和反应条件加以选择以制备式(Ⅰ)的化合物或其盐，其中R1代表未取代的吡啶基或至少被一个有1到4个碳原子的烷基所取代的吡啶基。
3.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R2代表氢原子。
4.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R3代表氢原子、1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基或1到5个碳原子的脂族羧酸酰基。
5.根据权利要求4的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R3代表氢原子。
6.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R4代表氢原子。
7.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中Z代表4-(二苯基甲基)-1-哌嗪基，4-｛α-(氯苯基)苄基]-1-哌嗪基、4-[双(氟苯基)甲基]-1-哌嗪基、4-[α-(氯苯基)-o-、m-或p-氟苄基]-1-哌嗪基、4-[双(氯苯基)甲基]-1-哌嗪基、4-(二苯基甲基)-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)-甲基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)苄基)-1-哌啶基、4-(二苯基甲氧基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)苄氧基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)甲氧基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)苄氧基]-1-哌啶基、4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)亚苄基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基、4-[α-(氯苯基)亚苄基]-1-哌啶基、4-(α-羟基二苯基甲基)-1-哌啶基、4-[α-(氟苯基)-α-羟基苄基]-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)-α-羟基甲基]-1-哌啶基或4-[α-(氯苯基)-α-羟基苄基]-1-哌啶基。
8.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表未取代的吡啶基或至少被一个有1到4个碳原子的烷基所取代的吡啶基;R2代表氢原子;R3代表氢原子、1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基或1到5个碳原子的脂族羧酸酰基;R4代表氢原子或1到4个碳原子的烷基;A代表2到7个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表权利要求1中所定义的式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)基团，其中R7和R8相同或不同，每个代表未取代苯基、至少被一个如下定义取代基(a′)所取代的苯基，或芳杂环基团(其中有5或6个环原子，其中有一个是氮和/或氧和/或硫杂原子)，所说芳杂环基团是未取代的或被至少一个有1到4个碳原子的烷基取代基所取代;所说取代基(a′)是1到4个碳原子的烷基、卤原子或三氟甲基E代表氧原子;和m是2。
9.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表未取代吡啶基;R2代表氢原子;R3代表氢原子;R4代表氢原子或甲基或乙基;A代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表如权利要求1所定义的式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)基团，其中R7和R8相同或不同，每个代表未取代苯基、至少被一个如下定义取代基(a″)所取代的取代苯基、吡啶基或噻吩基;所说取代基(a″)是甲基、氟原子或氯原子;E代表氧原子;和m是2。
10.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)的化合物或其盐，其中R1代表未取代的吡啶基或至少被一个有1到4个碳原子的烷基取代基取代的吡啶基;R2代表氢原子;R3代表氢原子，1到4个碳原子的烷基、2到5个碳原子的烷氧基羰基或1到5个碳原子的脂族羧酸酰基;R4代表氢原子或1到4个碳原子的烷基;A代表2到6个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)的基团，其中R7和R8相同或不同，每一个代表未取代苯基或至少被一个如下定义取代基(a )所取代的取代苯基;所说取代基(a )是1到4个碳原子的烷基或卤原子;E代表直接相联的碳-碳单键或氧原子;和m是2或3。
11.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表未取代吡啶基;R2代表氢原子;R3代表氢原子;R4代表氢原子或甲基或乙基基团。A代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅳ)或(Ⅴ)的基团，其中R7和R8相同或不同，每个代表未取代苯基或至少被一个如下定义的取代基(a″)所取代的取代苯基;所说取代基(a″)是甲基、氟原子或氯原子;E代表氧原子;和m是2。
12.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备式(Ⅰ)化合物或其盐，其中R1代表未取代吡啶基;R2代表氢原子;R3代表氢原子;R4代表氢原子或甲基或乙基;A代表2到4个碳原子的亚烷基(撑)或亚烷基(叉);和Z代表4-[α-(氯苯基)苄基]-1-哌嗪基、4-[双(氟苯基)甲基]-1-哌嗪基、4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基、4-[双(氟苯基)-甲氧基]-1-哌啶基或4-(α-羟基二苯基甲基)-1-哌啶基。
13.根据权利要求1的方法，其中对反应试剂和反应条件加以选择，以制备下列化合物或其盐｛3-[4-双(4-氟苯基)甲基-1-哌嗪基]-1-丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;｛3-[4-(α-2-吡啶基苄基)-1-哌嗪基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;[2-(4-二苯基甲基-1-哌嗪基)乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;[3-｛4-[α-(4-氯苯基)苄基]-1-哌嗪基｝-丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;[2-｛4-[α-(4-氯苯基)苄基]-1-哌嗪基｝乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;｛3-[4-双(4-氟苯基)甲氧基-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;｛2-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;｛3-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;｛4-[4-(二苯基亚甲基)-1-哌啶基]丁基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;[3-｛4-(双(4-氟苯基)亚甲基]-1-哌啶基｝丙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;｛3-[4-(α-2-噻吩基)亚苄基-1-哌啶基]丙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;[N-｛3-[4-二苯基亚甲基-1-哌啶基]丙基｝-N-乙基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;[N-｛2-[4-二苯基亚甲基-1-哌啶基]乙基｝-N-甲基氨基甲酰基]-2-(3-吡啶基)噻唑烷;或｛2-[4-(α-羟基二苯基甲基)-1-哌啶基]乙基氨基甲酰基｝-2-(3-吡啶基)噻唑烷;
14.治疗或予防哺乳动物的组胺或有关PAF病症的组合物的制备方法，它包括抗组胺或抗PAF剂与药物可接受载体或稀释剂相混合，其中抗组胺或抗PAF剂是权利要求1到13中任一个所定义的至少一种化合物。
全文摘要
式(I)化合物(其中R
文档编号C07D417/04GK1058780SQ9110529
公开日1992年2月19日 申请日期1991年6月27日 优先权日1990年6月27日
发明者福风宏, 坂本俊明, 杉山充男, 山口武, 大岛武史, 饭岛康辉 申请人:三共株式会社