克唑替尼的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及小分子化学药物制备领域，更特别涉及一种克唑替尼的合成方法。
【背景技术】
[0002] 克里唑替尼（crizotinib，l)，化学名为3-[(lR)-l-(2,6-二氯-3-氟苯基）乙氧 基]-5-[1- (4-哌啶基）-1H-吡唑-4-基]-2-氨基吡啶，是由辉瑞公司研发的Aik和c-Met 双重抑制剂，2011年8月26日获得美国FDA批准在美国上市，商品名为Xalkori，随后在韩 国、日本和欧盟上市，2013年获CFDA批准在中国上市，中文商品名为赛瑞克。
【主权项】
1. 一种克唑替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤： (1) 在有机溶剂中，化合物（10)与格氏试剂或锌试剂在0~65°c下发生化学交换反 应，得到中间体化合物（11)，再加入化合物（6)，并在催化剂的作用下在回流温度下反应 10~18小时，得到化合物（12)，其中，Nu为MgX或ZnX，X为Br或I，所述有机溶剂选自乙 醚、二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种；或者 在有机溶剂中，化合物（10)与正丁基锂和锌试剂在-90~_70°C下发生化学交换反应， 得到中间体化合物（11)，再加入化合物（6)，并在催化剂的作用下在20~KKTC下发生反 应，得到化合物（12)，其中，Nu为ZnX，X为Br或I，所述有机溶剂选自N，N-二甲基甲酰胺、 二氧六环、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃中的一种或几种； 在有机溶剂中，化合物（10)与联硼酸频哪醇酯在催化剂和碱的作用下在80~100°C下 发生化学交换反应，得到中间体化合物（11)，再加入化合物（6)，并在碱和催化剂的作用下 在80~100°C下发生反应，得到化合物（12)，其中Nu戈
X为Br或I，所述有机溶 剂选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢 呋喃、二甲亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种；或者 在有机溶剂中，化合物（10)与甲氧基硼酸频哪醇酯和格氏试剂在-10~40°C下发生化 学交换反应，得到中间体化合物（11)，再加入化合物（6)，并在碱和催化剂的作用下在80~ 100°C下发生反应，得到化合物（12)，其中Nu为
X为Br或I，所述有机溶剂选自 N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、二 甲亚砜、乙腈、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或几种； (2) 步骤⑴中得到化合物（12)在0~50°C下发生脱保护反应，得到克唑替尼； 反应路线如下：
&，R2独立地选自Boc或H。
2. 根据权利要求1所述的克唑替尼的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，所述催化 剂为Pd催化剂或Ni催化剂。
3. 根据权利要求2所述的克唑替尼的合成方法，其特征在于：所述Pd催化剂选自 Pd (dppf) Cl2、Pd (PPh3) 4、Pd (PPh3) Cl2、Pd (acac) 2、PdCl2 (DPPE)、Pd/C、Pd (CH3CN) Cl2。
4. 根据权利要求3所述的克唑替尼的合成方法，其特征在于：所述Ni催化剂选自 Ni (DPPP) (：12或NiCl 2 (DPPE)。
5. 根据权利要求1所述的克唑替尼的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，化合物 (10)与联硼酸频哪醇酯的化学交换反应所用碱选自醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、醋酸锂和醋酸 铯中的一种或几种。
6. 根据权利要求1所述的克唑替尼的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，所述锌试 剂为氯化锌或溴化锌。
7. 根据权利要求1所述的克唑替尼的合成方法，其特征在于：在步骤（1)中，所述格氏 试剂为异丙基氯化镁、甲基氯化镁或乙基溴化镁。
8. 根据权利要求1所述的克唑替尼的合成方法，其特征在于：在步骤（2)中，所述脱保 护反应的所用的脱保护试剂为氯化氢或三氟乙酸的有机溶液。
【专利摘要】本发明提供了一种克唑替尼的合成方法，其包括以下步骤：化合物(10)发生化学交换反应，得到中间体化合物(11)，再加入化合物(6)反应后得到化合物(12)，化合物(12)发生脱保护反应得到克唑替尼。本发明的方法步骤简单，路线短，后处理简单且成本低，特别适合工业化生产。反应路线如下：其中X为Br或I；Nu为MgX或ZnX；R1，R2独立地选自Boc或H。
【IPC分类】C07D401-14
【公开号】CN104693184
【申请号】CN201510116996
【发明人】洪健, 许忻, 刘国斌, 徐艳超
【申请人】安润医药科技（苏州）有限公司
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2015年3月17日