专利名称：用于鉴定、评估、预防和治疗癌症的组合物、试剂盒和方法
用于鉴定、评估、预防和治疗癌症的组合物、试剂盒和方法相关申请的交叉引用本申请要求2009年11月13日提交的美国临时申请No. 61/261，064 ;2009年11月30日提交的美国临时申请No. 61/283，150 ;2010年3月12日提交的美国临时申请No. 61/313，364 ;2010年3月12日提交的美国临时申请No. 61/313，594 ;2010年5月20日提交的美国临时申请No. 61/346,873 ;2010年9月13日提交的美国临时申请No. 61/382，447 ；2010年10月5日提交的美国临时申请No. 61/390，136 ;和2010年10月19日提交的美国临时申请No. 61/394，735的权益。前述全部申请的内容在此通过引用的方式完整并入。序列表
本申请含有已经以ASCII格式经EFS-Web提交并且在此通过弓I用方式完整并入的序列表。在2010年11月12日创建的所述ASCII副本命名为I20417W0. txt并且大小是249，096 字节。
背景技木癌症代表多种遗传性病灶的表型終点，所述遗传性病灶赋予细胞全部肿瘤发生所需要的生物学特性。实际上，许多癌症(包括例如B细胞癌、肺癌、乳腺癌、卵巣癌、胰腺癌和结肠癌)的标志性基因组特征是存在众多复合染色体结构性畸变ー包括非相互易位、染色体内倒位、点突变、缺失、基因拷贝数变化、基因表达水平的变化和种系突变。核型分析(Johansson,B.等(I992)Cancer 69, 1674-81 ；Bardi, G.等(I"3)Br J Cancer 67, 1106-12 ；Griffin, C.A.等(1994)Genes Chromosomes Cancer9, 93-100 ；Griffin, C. A.等(1995)Cancer Res 55, 2394-9 ；Gorunova, L.等(1995)Genes Chromosomes Cancer 14,259-66 ；Gorunova, L.等(1998)Genes ChromosomesCancer 23，81-99)、染色体 CGH 及阵列 CGH (Wolf M 等(2004) Neoplasia 6 (3) 240 ；KimuraY 等(2004)Mod. Pathol.21 May (epub) ；Pinkel 等(1998)Nature Genetics20:211 ；Solinas-Toldo, S.等(1996)Cancer Res 56, 3803-7 ；Mahlamaki, E. H.等(1997)GenesChromosomes Cancer 20, 383-91 ；Mahlamaki, E. H.等(2002)Genes Chromosomes Cancer35, 353-8 ；Fukushige, S.等(1997)Genes Chromosomes Cancer 19:161-9 ；Curtis, L.J.等(1998)Genomics 53,42-55 ；Ghadimi,B. M.等(1999) Am J Pathol 154, 525-36 ；Armengo I, G.等(2OOO)Cancer Genet Cytogenet II6，I33-4I)、突光原位杂交(FISH)分析(Nilsson M 等(2004)Int J Cancer 109(3):363-9 ；Kawasaki K 等(2003)IntJ Mol Med. 12(5) :727-31)和杂合性丢失(LOH)作图(Wang ZC 等(2004)Cancer Res64(1):64-71 ；Seymour, A. B.等(1994)Cancer Res 54, 2761-4 ；Hahn, S. A.等(1995)CancerRes 55, 4670-5 ；Kimura, M.等(1996) Genes Chromosomes Cancer 17,88-93)已经用来鉴定与各种癌症的病因学相关的生物标记(例如，染色体异常)。已经发现细胞信号转导组分的表达水平可用作癌症治疗功效的生物标记和预测物。例如，信号转导组分(如蛋白激酶和受体酪氨酸激酶)的表达水平已经用作生物标记。尽管鉴定了癌症生物标记，然而对此类生物标记的存在与癌症治疗功效的可能性之间、尤其对癌症的受试者是否可能或不可能对用HSP90抑制剂的治疗响应，缺少总体理解。发明概述本发明至少部分地提供用于鉴定、评估和/或治疗癌症或肿瘤(例如，癌基因相关癌症或肿瘤)的组合物、方法和试剂盒，其中所述癌症或肿瘤对包括HSP90抑制剂的治疗(例如，包括HSP90抑制剂作为単一药剂或例 与mTOR抑制剂、ALK抑制剂和/或其他化疗剂如多西他赛(docetaxel)或依立替康(irinotecan)组合的治疗)响应。在一个实施方案中，申请人已经发现，间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因或基因产物中改变(例如，ALK重排)的存在指示肺癌例如非小细胞肺癌(NSCLC)对包括HSP90抑制剂的治疗的响应性。在其他实施方案中，已经鉴定Ras (例如，K-Ras)基因或基因产物中的改变的存在任选地与P53中的改变组合指示肺癌例如NSCLC对HSP90抑制剂和mTOR抑制剂的组合的响应性。在其他实施方案中，已经鉴定EGFR基因或基因产物中(例如，事先用酪氨酸激酶抑制剂进行治疗的NSCLC中)的改变(例如，突变)的存在指示对HSP90抑制剂的响应性。在其他实施方案中，已经鉴定Ras (例如，K-Ras)基因或基因产物中的改变(例如，突变)的存在指示结直肠癌(CRC)对包括HSP90抑制剂的治疗的响应性。在另外的其他实施方案中，已经鉴定Raf (例如，B-Raf)基因或基因产物中的改变(例如，突变)的存在指示结直肠癌对包括HSP90抑制剂的治疗的响应性。在其他实施方案中，本发明进一歩提供ー种通过评价以下一项或多项而用于鉴定或选择受试者为可能或不可能对包括HSP90抑制剂的治疗响应的方法受试者的组织学(例如，检测NSCLC或鳞状细胞组织结构的存在)；受试者的吸烟状态；HSP90的水平或表达和/或如本文所述的改变(例如，ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的ー种或多种改变)。在另外的其他实施方案中，本发明包括单独用HSP90抑制剂或例如与mTOR抑制剂、ALK抑制剂和/或其他化疗剂(例如，多西他赛或依立替康)的组合改善或治疗癌症或肿瘤的方法，其中所述癌症或肿瘤携帯本文所述的改变(例如，ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的一种或多种致瘤性改变)。在某些实施方案中，所述癌症或肿瘤存在于需要HSP90抑制剂疗法或针对HSP90抑制剂疗法(或联合疗法，例如与mTOR抑制剂、ALK抑制剂和/或其他化疗剂(例如，多西他赛或依立替康)组合)所考査或评估的受试者中。因而，本发明提供诸多手段以评价对包括HSP90抑制的疗法(包括联合疗法)的响应性或监测所述疗法；将患者群体分级；鉴定可能从此类药剂获益的受试者、为此类受试者预测疾病的时程或显著事件在所述疾病中的概率和/或更有效地监测、治疗或预防癌症或肿瘤。因此，在ー个方面，本发明特征在于确定肿瘤或癌细胞(例如，体外、离体肿瘤或癌细胞)或具有所述肿瘤或癌细胞的受试者对包括HSP90抑制剂的治疗(例如,包括HSP90抑制剂作为单ー药剂或例如与mTOR抑制剂、ALK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和/或其他化疗剂如多西他赛或依立替康组合的治疗)的响应性的方法。所述方法包括以下ー项或多项⑴检测ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物的改变(例如，ー种或多种致瘤性改变)；和/或(ii)评价以下ー项或多项a)受试者的组织学(例如，检测癌性组织结构的存在，例如，实体肿瘤、软组织肿瘤或转移病灶的存在(例如，检测NSCLC、SCC或CRC细胞或组织在受试者样本中的存在)山)受试者的吸烟状态(例如，鉴定所述受试者为吸烟者或不吸烟者；确定所述受试者是否具有至少5、10、15或更长包年的吸烟史)；或c)HSP90的水平或表达，从而确定所述肿瘤、癌细胞或受试者对包括HSP90抑制剂的治疗的响应性。在另ー个方面，本发明特征在于鉴定或选择肿瘤、癌细胞或受试者(例如，罹患癌症或肿瘤或处于形成癌症或肿瘤风险的受试者)为具有对包括HSP90抑制剂的治疗(例如，包括HSP90抑制剂作为単一药剂或例如与mTOR抑制剂、ALK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和/或其他化疗剂如多西他赛或依立替康组合的治疗)响应的可能性(例如，増加或降低的可能性)的方法。所述方法包括以下ー项、两项、三项或四项
(i)评价来自所述肿瘤、癌细胞或受试者的样本，例如，检测如本文所述的改变的存在或不存在(例如，ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物的ー种或多种致瘤性改变)；(ii)评价受试者的组织学(例如，检测癌性组织结构的存在或不存在，例如，实体肿瘤、软组织肿瘤或转移病灶的存在或不存在(例如，检测受试者样本中NSCLC、SCC或CRC细胞或组织的存在或不存在)；iii)评价受试者的吸烟状态(例如，鉴定所述受试者为吸烟者或不吸烟者；确定所述受试者是否具有至少5、10、15或更长包年的吸烟史)；或iv)确定样本中HSP90的水平或表达；和(任选地)鉴定所述肿瘤、癌细胞或受试者可能或不可能对包括HSP90抑制剂的治疗响应。在又ー个方面，本发明特征在于一种监测或预测包括HSP90抑制剂的治疗(例如，包括HSP90抑制剂作为単一药剂或例如与mTOR抑制剂、ALK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和/或其他化疗剂如多西他赛或依立替康组合的治疗)对治疗癌症或肿瘤的功效的方法，其中所述癌症或肿瘤携带如本文所述的改变(例如，ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的一种或多种致瘤性改变)。所述方法包括(i)检测从受试者获得的样本中的改变(例如,如本文所述的ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的一种或多种致瘤性改变)；和/或(ii)评价以下ー项或多项a)受试者的组织结构(例如，检测癌性组织结构的存在，例如实体肿瘤、软组织肿瘤或转移病灶的存在)(例如，检测NSCLC、SCC或CRC细胞或组织在受试者样本中的存在)；或b)HSP90的水平或表达；(iii)比较在样本中检测到的改变与预定值，例如參考样本(例如，正常对照；血液匹配对照样本(例如，正常的相邻肿瘤；或以不同时间间隔，例如在用HSP90抑制剂和/或其他抗癌治疗之前、在此期间或在其后从受试者收集的样本)。在样本中检测到的改变相对于预定值的差异程度指示或预示所述治疗的功效。在一个实施方案中，该方法可以进ー步包括对应于检测到的差异改变剂量或治疗方案(例如，単独或组合，例如与ALK抑制剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和/或化疗剂组合的HSP90抑制剂的剂量或剂量方案)。例如，在用HSP90抑制剂治疗期间或在治疗已经中止后，从受试者获得的样本中ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的改变(例如，NSCLC和/或SCC样本中的ALK重排或EGFR突变，或结直肠癌样本中的突变K-Ras或B-Raf)的存在或癌细胞或组织的存在，表明需要増加作为单ー药剂或组合的HSP90抑制剂的施用剂量或频率。在本发明方法的某些实施方案中，ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的改变的存在指示所述肿瘤或癌细胞具有对包括HSP90抑制剂的治疗响应的增加的可能性。在某些实施方案中，所述MAPK途径基因或基因产物包括以下ー种或多种Ras (例如，H-Ras、N-Ras 或 K-Ras 中的ー种或多种)、Raf (例如，A-Raf、B-Raf (BRAF)或 C-Raf 中的一种或多种)、Mek和/或Erk。本文所述的方法可以任选地还包括检测选自EGFR、PIK3CA、PTEN、AKT、TP53 (p53) ,CTNNBl ( β -连环蛋白)、APC、KIT、JAK2、N0TCH、FLT3、RSK、ETS、ELK_1或SAP-I的ー种或多种基因产物中的改变。在其他实施方案中，以下ー项或多项指示对包括HSP90抑制剂的治疗(例如，包括HSP90抑制剂和多西他赛或依立替康组合的治疗)响应的可能性増加(i)检测存在NSCLC, CRC或鳞状细胞组织结构(例如，受试者的组织结构中的NSCLC、CRC和/或SCC细胞或组织)；(ii)鉴定所述受试者为吸烟者(例如，具有至少5、10、15或更长包年吸烟史的受试者)；或(iii)检测升高的HSP90水平或表达(例如，升高的HSP90基因或基因产物水 平)。在一个实施方案中，该方法还包括检测受试者样本中NSCLC、SCC或结直肠癌(CRC)细胞或组织的存在，并且任选地比较NSCLC、CRC或SCC组织结构的存在与其他组织结构，如腺癌与肺肿瘤。在一个实施方案中，检测到或存在ALK基因或基因产物中的改变(例如，ALK重排)表明对包括HSP90抑制剂例如作为单ー药剂或组合以抑制、减少或治疗肺肿瘤或癌细胞(例如NSCLC (例如，复发和/或难治性NSCLC)或SCC肿瘤或癌细胞)的治疗响应的可能性增加。在另外的其他实施方案中，检测到或存在Ras (例如，K-Ras)基因或基因产物中的改变，任选地与检测到P53基因或基因产物的改变组合，表明对包括HSP90抑制剂和mTOR抑制剂的组合以抑制、减少或治疗肺肿瘤或癌细胞(例如，NSCLC (例如，复发和/或难治性NSCLC)或SCC肿瘤或癌细胞)的治疗响应的可能性增加。在另ー个实施方案中，检测到或存在Ras (例如，K-Ras)基因或基因产物的中改变表明对包括HSP90抑制剂例如作为单ー药剂或组合以抑制、减少或治疗结直肠肿瘤或癌细胞(例如，结直肠癌肿瘤或癌细胞)的疗法响应的可能性增加。在又一个实施方案中，检测到或存在Raf (例如，B-Raf)基因或基因产物中的改变表明对包括HSP90抑制剂例如作为单ー药剂或组合以抑制、减少或治疗结直肠肿瘤或癌细胞(例如，结直肠癌肿瘤或癌细胞)的疗法响应的可能性增加。在另外的其他实施方案中，本发明的方法还包括治疗或预防携帯本文所述的改变(例如，ー个或多个ALK、MAPK途径或EGFR改变；癌性组织结构的存在；或升高的HSP90表达)的癌症或肿瘤。所述方法包括将HSP90抑制剂(例如，如本文所述的ー种或多种HSP90抑制剂)作为单ー药剂或例如与mTOR抑制剂、ALK抑制剂和/或其他化疗剂(例如，多西他赛或依立替康)组合以下述量施用至受试者，所述的量足以在受试者中減少或抑制肿瘤细胞生长和/或治疗或预防癌症。可选地或与本文所述的方法组合时，本发明特征在于一种减少或抑制受试者中癌症或肿瘤(例如，ー种或多种癌症或肿瘤)生长的方法。本发明特征还在于ー种治疗罹患癌症或肿瘤(例如，ー种或多种癌症或肿瘤)或处于罹患癌症或肿瘤的风险的受试者的方法。在某些实施方案中，所述肿瘤或癌症携带如本文所述的改变(例如，ー种或多种ALK、MAPK途径、EGFR改变；癌组织结构的存在；或升高的HSP90表达)。所述方法包括将HSP90抑制剂(例如，如本文所述的ー种或多种HSP90抑制剂)单独或与mTOR抑制剂、ALK抑制齐U、酪氨酸激酶抑制剂和/或其他化疗剂(例如，多西他赛或依立替康)组合以下述量施用至受试者，所述的量足以在受试者中減少或抑制肿瘤细胞生长和/或治疗或预防癌症。在某些实施方案中，携帯所述改变的癌症或肿瘤存在于下述受试者中，其中所述受试者需要HSP90抑制剂疗法(或例如与mTOR抑制剂、ALK抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂和/或化疗剂例如多西他赛或依立替康的联合疗法)、被鉴定为可能从所述疗法获益或正在针对该疗法进行考察或评价。例如，由本发明治疗方法治疗的受试者可以具有或被鉴定为具有以下ー项或多项吸烟史；升高的HSP90水平或表达；NSCLC(例如，复发和/或难治性NSCLC)或SCC细胞或肿瘤；或在接受至少ー种先前化疗方案期间或之后正在经历病情进 展；是在接受至少ー种先前含钼化疗方案期间或之后经历病情进展的NSCLC患者。在某些实施方案中，事先选出或鉴定所述受试者以用包括HSP90抑制剂的疗法治疗，例如先前评价所述受试为具有以下ー项或多项吸烟史；罹患NSCLC或SCC ;具有升高的HSP90水平或表达。在其他实施方案中，通过评价从所述受试者获得的样本以检测如本文所述的ー种或多种致瘤性改变(例如，突变ALK、MAPK途径(例如，K-Ras)、EGFR基因或基因产物)的存在，事先选出所述受试者以用包括HSP90抑制剂的疗法治疗。在另外的其他实施方案中，受试者具有EGFR突变(例如，T790M)并且已经事先用酪氨酸激酶抑制剂(例如，吉非替尼(gefitinib))进行治疗。在某些实施方案中，治疗方法(任选地)还包括评价来自所述受试者的样本以检测如本文所述的基因或基因产物中的一种或多种改变，或鉴定所述受试者具有以下ー项或多项吸烟史；罹患NSCLC、SCC或CRC ;具有升高的HSP90水平或表达。治疗可以包括，但不限于抑制肿瘤生长、减少肿瘤质量、减少转移性病灶的大小或数目、抑制新的转移性病灶形成、延长的生存、延长的无进展生存、延长的至进展时间和/或增强的生活质量。在某些实施方案中，由本发明方法评价和/或治疗的癌症或肿瘤包括，但不限于实体肿瘤、软组织肿瘤和转移性病灶(例如，如本文所述的癌症或肿瘤)。在一些实施方案中，所评价和/或治疗的癌症或肿瘤携带选自以下的ー种或多种的基因或基因产物中的改变ALK、RAS (例如，H-Ras, N-Ras 或 K-Ras 中的ー种或多种)、EGFR、PIK3CA、RAF (例如，A-Raf、B-Raf (BRAF)或 C-Raf 中的ー种或多种)、PTEN、AKT、TP53 (p53)、CTNNBl ( β -连环蛋白)、APC、KIT、JAK2、NOTCH、FLT3、MEK、ERK、RSK、ETS、ELK-I 或 SAP-1。在一个实施方案中，所评价和/或治疗的癌症或肿瘤具有ALK基因或基因产物中的一种或多种改变，例如ALK重排。在另ー个实施方案中，所评价和/或治疗的癌症或肿瘤具有MAPK途径(例如，K-Ras或B-Raf)基因或基因产物中的ー种或多种改变。在某些实施方案中，所述癌症或肿瘤选自以下ー种或多种肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)或鳞状细胞癌(SCC))、结直肠癌、乳腺癌、髓母细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、胰腺癌、卵巣癌、头与颈鳞状细胞癌(HNSCC)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、多发性骨髄瘤、前列腺癌、间变性大细胞淋巴瘤或成神经细胞瘤。
在一些实施方案中，所评价和/或治疗的癌症或肿瘤是非小细胞肺癌(NSCLC)(例如，复发和/或难治性NSCLC)、SCC或结直肠癌。在一个实施方案中，NSCLC携带在ALK基因或基因产物中的突变(例如，NSCLC具有ALK重排；NSCLC表达EML4-ALK融合物；NSCLC表达核磷酸蛋白-间变性淋巴瘤激酶融合物(NPM-ALK融合物))。在一个实施方案中，所述肿瘤或癌症抵抗(例如，部分或完全地抵抗)ALK抑制剂，但是保持对本文所述的HSP90抑制剂的敏感性。在其他实施方案中，NSCLC携帯在K-Ras基因或基因产物中的突变。在另外的其他实施方案中，NSCLC携带在K-Ras基因或基因产物和p53基因或基因产物中的突变。在另外的其他实施方案中，NSCLC携带在K-Ras基因或基因产物和EGFR基因或基因产物中的突变。在另外的其他实施方案中，NSCLC具有在EGFR基因或基因产物中的突变。在另外的其他实施方案中，NSCLC具有在EGFR基因或基因产物中的突变并且已经事先用酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。在一个实施方案中，所述肿瘤或癌症抵抗(例如，部分或完全地抵抗)酪氨酸激酶抑制剂(例如，吉非替尼)，但是保持对本文所述的HSP90抑制剂的敏感性。在另外的其他实施方案中，NSCLC具有野生型EGFR和/或K-Ras基因或基因产物。在另外的其他实施方案中，所评价或治疗的癌症或肿瘤是鱗状细胞癌(SCC)。在另外的其他实施方案 中，所评价和/或治疗的癌症或肿瘤是大细胞癌或肺腺癌。在其他实施方案中，所评价或治疗的癌症或肿瘤具有至少20%、30%、50%、70%显示NSCLC或SCC组织结构的细胞。在其他实施方案中，所评价和/或治疗的癌症或肿瘤是结直肠癌。在一个实施方案中，所述结直肠癌携带在MAPK途径基因或基因产物(例如，Ras(例如，H-Ras、N-Ras或K-Ras中的ー种或多种)、Raf (例如，A-Raf、B-Raf (BRAF)或C-Raf中的ー种或多种)、Mek和/或Erk)中的突变。在一个实施方案中，所述结直肠癌携帯在Ras (例如，K-Ras)中的突变。在另ー个实施方案中，所述结直肠癌携帯在Raf (例如，B-Raf)中的突变。在某些实施方案中，所鉴定或治疗的癌症或肿瘤是神经内分泌癌症或类癌肿瘤(例如，功能性或非功能性神经内分泌或类癌肿瘤)。本发明的另外实施方案或特征如下在某些实施方案中，基因或基因产物的改变(例如，一种或多种致瘤性改变)包括，但不限于细胞遗传异常、非相互易位、重排、染色体内倒位、突变、点突变、缺失、基因拷贝数的变化、转录物中的突变和基因或基因产物表达的变化。在某些实施方案中，转录物中的突变是mRNA突变、rRNA突变或tRNA突变。在某些实施方案中，评价ー种或多种致瘤多肽的表达水平、结构(例如，翻译后修饰，如磷酸化)和/或活性。在相关的实施方案中，检测了细胞例如过度増殖性细胞(例如，癌性或肿瘤细胞)中的多种原癌基因表达产物的一种或多种突变致瘤亚型(例如因可变剪接事件、移码事件、翻译事件和/或翻译后事件产生的亚型)的表达水平、结构和/或活性。在一个实施方案中，所述方法包括检测ALK基因或基因产物中的改变。在其他实施方案中，检测到的改变包括MAPK途径基因或基因产物(包括Ras、Raf、Mek和/或Erk)中的一种或多种改变。在一个实施方案中，MAPK途径基因或基因产物中的改变包括Ras (例如，Κ-Ras)或Raf (例如，B-Raf)基因或基因产物的ー种或多种改变。在另ー个实施方案中，所述方法包括检测MAPK(RAS-RAF-MEK-Erk)途径的异常活化(“MAPK途径活化”)，例如，通过检测该途径的基因(“MAPK途径基因”)或其转录物中的突变，通过检测该途径的蛋白质中的突变，或通过检测该途径的非磷酸化和/或磷酸化蛋白质(“途径蛋白”)的升高的水平。在某些实施方案中，MAPK途径活化的检测包括检测MAPK途径基因或其转录物中的突变、检测MAPK途径蛋白中的突变或检测MAPK途径蛋白的升高的水平。在某些实施方案中，MAPK途径基因是Ras基因、Raf基因、Mek基因或Erk基因。在某些实施方案中，Ras基因是H-Ras基因、N-Ras基因或K-Ras基因。在某些实施方案中，Raf基因是A-Raf基因、B-Raf基因或C-Raf基因。在其他实施方案中，MAPK途径蛋白是Ras蛋白、Raf蛋白、Mek蛋白、Erk蛋白、Mkl蛋白、RSK蛋白、Ets蛋白、Elk-I蛋白或SAP-I蛋白。在某些实施方案中，Ras蛋白是H-Ras蛋白、N-Ras蛋白或K-Ras蛋白。在某些实施方案中，Raf蛋白是A-Raf蛋白、B-Raf蛋白或C-Raf蛋白。在某些实施方案中，Mek蛋白质是Mek-I或Mek-2。在某些实施方案中，Erk蛋白质是Erk-I或Erk-2。在某些实施方案中，MAPK途径蛋白是非磷酸化的MAPK途径蛋白。在某些实施方案中，MAPK途径蛋白是磷酸化的MAPK途径蛋白。在某些实施方案中，磷酸化的MAPK途径蛋白是磷酸化的Mek蛋白。在其他实施方案中，所评价和/或治疗的基因或基因产物的改变选自以下中的一种或多种ALK、RAS (例如，H-Ras、N-Ras 或 K-Ras 中的ー种或多种)、EGFR、PIK3CA、RAF (例 如，A-Raf、B-Raf (BRAF)或 C-Raf 中的ー种或多种)、PTEN、AKT、TP53 (p53)、CTNNBl ( β -连环蛋白)、APC、KIT、JAK2、NOTCH、FLT3、MEK、ERK、RSK、ETS、ELK-1 或 SAP-I0 可以评价或治疗单一基因或基因产物，或前述基因或基因产物中两个、三个、四个、五个、六个、七个、八个、九个、十个或更多个的任何组合。例如，可以评价任何前述基因或基因产物中两个的改变(例如，可以评价 ALK 和 K-Ras、ALK 和 EGFR、K-Ras 和 EGFR、EGFR 和 BRAF、K-Ras 和 p53中的改变)。在其他实施方案中，可以评价任何前述基因或基因产物中任何三个的改变(例如，可以评价ALK、K-Ras及EGFR ;或EGFR、K-Ras及p53中的改变)。在一个实施方案中，评价和/或治疗ALK基因或基因产物中的改变(例如，ー个或多个致瘤性改变)。在某些实施方案中，突变ALK基因或基因产物中的改变选自表I中所列的突变ALK多核苷酸分子或多肽(SEQ ID NO: 1-13)。如本文所述，ALK基因或基因产物中的改变的非限制性实例包括EML4-ALK融合物、KIF5B-ALK融合物、TGF-ALK融合物、NPM-ALK融合物和 ALK 点突变，所述 ALK 点突变包括 F1245I/L、L1204F、A1200V、L1196M、I1170S、T1151M、R1275Q、F1174V/C/L、T1087I和K1062M中的ー种或多种。在一个实施方案中，所述改变包括在ELM4的N端和ALK的C端之间的染色体内倒位，从而产生EML4-ALK融合蛋白。在其他实施方案中，评价和/或治疗Ras基因或基因产物中的改变(例如，ー种或多种致瘤性改变)。在某些实施方案中，突变Ras基因或基因产物选自表5中所列的突变Ras多核苷酸分子或多肽(SEQ ID NO: 14-16和SEQ ID NO:20-22)。在一个实施方案中，在K-Ras、H-Ras和/或N-Ras任一者中的一种或多种突变包括，例如在密码子12、13和/或61 中的突变，包括但不限于、G12A、G12N、G12R、G12C、G12S、G12V、G13N和 Q61R。在ー个实施方案中，评价或治疗了 K-Ras基因或基因产物的ー个或多个改变。KRAS基因中的改变的非限制性实例选自 KRAS_G12C、KRAS_G12R、KRAS_G12D、KRAS_G12A、KRAS_G12S、KRAS_G12V、KRAS_G13D、KRAS_G13S、KRAS_G13C、KRAS_G13V、KRAS_Q61H、KRAS_Q61R、KRAS_Q61P、KRAS_Q61L、KRAS_Q61K、KRAS_Q61E、KRAS_A59T 和 KRAS_G12F。在另外的其他实施方案中，评价或治疗RAF (例如，A-Raf、B-Raf(BRAF)或C-Raf中的ー个或多个)基因或基因产物中的改变(例如，一种或多种致瘤性改变)。在某些实施方案中，突变Raf基因或基因产物中的改变选自表5中所列的突变Raf多核苷酸分子或多肽(SEQ ID N0:17-19 和 SEQ ID NO: 23-25)或B-Raf 的密码子 464、466、468、469、594、595、596、597、599、600或601中的突变。RAF基因或基因产物中的示例性改变包括，但不限于BRAF_D594G、BRAF_D594V、BRAF_F468C、BRAF_F595L、BRAF G464E、BRAF_G464R、BRAF_G464V、BRAF_G466A、BRAF_G466E、BRAF_G466R、BRAF_G466V、BRAF_G469A、BRAF_G469E、BRAF_G469R、BRAF_G469R、BRAF_G469S、BRAF_G469V、BRAF_G596R、BRAF_K60IE、BRAF_K60IN、BRAF L597Q、BRAF_L597R, BRAF_L597S、BRAF L597V、BRAF_T599I、BRAF_V600E、BRAF_V600K、BRAF_V600L和 BRAF_V600R。 在其他实施方案中，评价或治疗EGFR基因或基因产物中的改变(例如，ー种或多种致瘤性改变)。EGFR基因或基因产物中的示例性改变包括，但不限于EGFR外显子缺失(例如，EGFR外显子19缺失)和/或外显子突变(例如，L858R/T790M EGFR突变)。其他示例性改变包括，但不限于 EGFR_D770_N771>AGG ；EGFR_D770_N77IinsG ；EGFR_D770_N77IinsG ；EGFR_D770_N771insN:EGFR_E709A ；EGFR_E709G:EGFR_709H ；EGFR_E709K:EGFR_E709V ；EGFR_E746_A750del:EGFR_E746_A750del, T751A ；EGFR_E746_A750del, V ins ；EGFR_E746_T751del，I ins ；EGFR_E746_T751del,S752A ；EGFR E746_T751del,S752D ；EGFR_E746_T751_del, V ins ；EGFR_G719A ；EGFR_G719C ；EGFR_G719S:EGFR_H773_V774insH ；EGFR_H773_V774insNPH ；EGFR_H773_V774insPH ；EGFR_H773>NPY ；EGFR_L747_E749del ；EGFR_L747_E749del, A750P ；EGFR_L747_S752del: EGFR_L747_S752del, P753S ；EGFR_L747_S752del, Q ins ；EGFR_L747_T750del, P ins ；EGFR_L747_T751del ；EGFR_L858R ；EGFR_L861Q ；EGFR_M766_A767insAI ；EGFR_P772_H773insV；EGFR S752_1759del ；EGFR_S768I ；EGFR_T790M:EGFR_V769_D770insASV ；EGFR_V769_D770insASV:和 EGFR_V774_C775insHV。在某些实施方案中，评价和/或治疗的受试者是哺乳动物，例如灵长类，通常是人(例如，罹患本文所述癌症或肿瘤或存在罹患癌症或肿瘤的风险的患者)。受试者可以是存在患病风险的受试者，例如具有罹患癌症的亲属的受试者，或具有与所述癌症风险相关的遗传性状的受试者。在一个实施方案中，受试者可以是有症状的或无症状的。在某些实施方案中，受试者是具有基因或基因产物中的致瘤性改变的患者。例如，所述受试者可以具有选自以下的基因或基因产物中的一种或多种改变ALK、RAS (例如，Η-Ras, N-Ras或K-Ras中的ー种或多种)、EGFR、PIK3CA、RAF (例如，A-Raf、B-Raf (BRAF)或 C-Raf 中的一种或多种)、PTEN、AKT、TP53 (p53)、CTNNBl (β -连环蛋白)、APC、KIT、JAK2、NOTCH、FLT3、MEK、ERK、RSK、ETS、ELK-I或SAP-I中的ー种或多种。在一个实施方案中，受试者是具有ALK基因或基因产物中的改变的患者，所述ALK基因或基因产物的改变例如ALK基因重排(例如，EML4-ALK融合);或MAPK途径基因或基因产物如Ras (例如，Κ-Ras)或Raf (例如，B-Raf)基因或基因产物中的改变(例如，K-Ras或B-Raf基因中的激活性突变)。在一个实施方案中，受试者罹患或诊断罹患NSCLC (例如，复发和/或难治性NSCLC)或SCC。在其他实施方案中，受试者罹患或诊断罹患结直肠癌。在某些实施方案中，鉴定或治疗的受试者已经或目前正在用作为单ー药剂或组合例如单独或与mTOR抑制剂、ALK抑制剂和/或其他化疗剂组合的HSP90抑制剂治疗。在某些实施方案中，所述受试者需要HSP90抑制剂疗法(或与例如另ー种化疗剂例如多西他赛或依立替康的联合疗法)、被鉴定为可能从所述疗法获益或正在针对该疗法进行考察。例如，受试者可以是具有以下ー项或多项的患者吸烟史；摧患NSCLC或SCC的患者；或具有升高的HSP90水平或表达的患者。在一个实施方案中，所述受试者抵抗(例如，部分或完全地抵抗)ALK激酶抑制剂。在另ー个实施方案中，受试者是抵抗(例如，部分地或完全抵抗)先前的化疗方案(例如，含钼化疗方案)。在又一个实施方案中，受试者具有在EGFR基因或基因产物中的突变。在另外的其他实施方案中，受试者(例如，NSCLC患者)具有在EGFR基因或基因产物中的突变并且已经事先用酪氨酸激酶抑制剂进行治疗。在一个实施方案中，所述受试者抵抗(例如，部分或完全地抵抗)酪氨酸激酶抑制剂，例如吉非替尼。在一个实施方案中，在本发明方法中的评价的样本从所述受试者收集或获得，或可选地，所述方法进ー步包括从受试者获得或收集样本。该样本可以选自以下ー项或多项组织(例如，组织活检)、全血、血清、血衆、颊部刮片(buccal scrape)、痰、唾液、脑脊液、尿、粪便、循环的肿瘤细胞、循环的核酸或骨髄。在其他实施方案中，所述改变通过本领域可获得任何检测方法检测，所述检测方 法包括但不限于以下ー种或多种核酸杂交測定、基于扩增的測定、基于扩增的測定(例如，聚合酶链反应(PCR))、PCR-RFLP測定、实时PCR、测序、筛选分析(包括借助标准核型方法的分裂中期细胞遗传分析、FISH、光谱核型分析或MFISH、对比基因组杂交)、原位杂交、SSP、HPLC或质谱基因分型。在另外的其他实施方案中，检测本文所述的ー种或多种致瘤多肽(例如ALK、MAPK途径多肽或EGFR多肽)的表达水平。例如，所述多肽可以使用与ALK、MAPK途径多肽或EGFR多肽特异性结合的试剂检測。在另ー个实施方案中，所述试剂选自抗体和抗体衍生物以及抗体片段。在又一个实施方案中，致瘤多肽(例如ALK、MAPK途径多肽或EGFR多肽)的量、结构和/或活性与预定值例如參考值(例如，对照样本)比较。在一个实施方案中，所述方法包括使从受试者获得的样本例如基因组DNA样本(例如，染色体样本或分级、富集或另外预处理的样本)或基因产物(mRNA、cDNA)与探针(例如，外显子特异性探针、对期望序列特异的探针)在适于杂交的条件下接触，并且确定基因或基因产物(例如，染色体区域中与细胞遗传异常(例如，本文所述的ALK、MAPK或EGFR途径突变中的ー种或多种)相关的基因组DNA)中一种或多种异常的存在或不存在。所述方法可以任选地包括富集基因或基因产物的样本。在又一个实施方案中，在预定间隔例如第一时间点和至少后续时间点评估改变，所述改变例如ALK、MAPK途径(例如，K-Ras或B-Raf)或EGFR、肿瘤组织结构或HSP90水平的ー种或多种改变。在一个实施方案中，通过确定患者疾病过程中显著事件之间在的时间而测量时程，其中所述测量预示患者是否具有长时程。在另ー个实施方案中，显著事件是从初步诊断至死亡的进展。在另ー个实施方案中，显著事件是从初步诊断至转移性疾病的进展。在另ー个实施方案中，显著事件是从初步诊断至复发的进展。在另ー个实施方案中，显著事件是从转移性疾病至死亡的进展。在另ー个实施方案中，显著事件是从转移性疾病至复发的进展。在另ー个实施方案中，显著事件是从复发至死亡的进展。在某些实施方案中，相对于总存活率、至进展的时间和/或使用RECIST或其他响应标准中的ー种或多种，測量时程。在某些实施方案中，通过将患者样本分成至少两个患者亚组，产生预定值。在某些实施方案中，亚组的数目是两个，从而将患者样本分成具有致瘤性改变(例如ALK突变、MAPK途径突变或EGFR (例如，K-Ras)突变)；或阳性吸烟状态、肿瘤组织结构或升高的HSP90表达中ー种或多种的第一患者亚组；和没有致瘤性异常、非吸烟者、具有良性肿瘤组织结构或对照HSP90表达水平的第二亚组。在某些实施方案中，将受试者中的ALK突变、MAPK途径(例如，K-Ras或B-Raf)或EGFR状态或吸烟状态、肿瘤组织结构、HSP90表达升高中的ー种或多种与第一或第二亚组比较；如果患者具有以下ー项或多项ALK、MAPK途径(例如，K-Ras或B-Raf)或EGFR中突变、是吸烟者，具有升高的HSP90水平或癌组织结构，则该患者可能对作为单ー药剂或组合的HSP90抑制剂(例如，IPI-493和/或IPI-504)响应。在某些实施方案中，响应者具有增加的可能性或可能具有长时程。在某些实施方案中，由于与本文所述的特定致瘤性改变、吸烟状态、组织结构和HSP90水平相关，亚组的数目大于两个，包括但不限于三个亚组、四个亚组、五个亚组和六个亚组，这取决于预测的HSP90和/或mTOR、ALK、酪氨酸激酶抑制剂功效的分级。在某些实施方案中，相对于总存活率、至进展的时间和/或使用Recist标准，測量响应的可能性。
·
在其他实施方案中，该方法还包括以下ー项或多项确定罹患癌症或肿瘤(其具有本文所述的改变)或本文所述吸烟状态、组织结构和HSP90水平的受试者是否可能对用作为单ー药剂或组合例如单独或与ALK抑制剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂或其他化疗剂(例如，多西他赛或依立替康)组合的HSP90抑制剂(例如，IPI-493和/或IPI-504)的治疗响应；确定治疗方案(例如，改变疗法的过程、给药、治疗计划或时程、联合疗法)。该方法可以用来预测所述癌症在受试者中的时程。在其他实施方案中，该方法用来预测癌症受试者中显著事件的概率。在一个实施方案中，HSP90抑制剂是格尔德霉素(geldanamycin)衍生物，例如苯醌或氢醌安莎霉素(ansamycin)HSP90抑制剂(例如，IPI-493和/或IPI-504)。例如，HSP90抑制剂可以选自以下ー种或多种IPI-493、IPI-504、17-AAG (也称作坦螺旋霉素(tanespimycin)或 CNF-1010)、BIIB-021 (CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922 (也称作 VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、AT-13387、XL-888、MPC-3100、CU-0305、17-DMAG、CNF-1010,大贝霉素(Macbecin)(例如，大贝霉素I、大贝霉素II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71 或 PF-04928473(SNX-2112)。在一个实施方案中，Hsp90抑制剂是式I的化合物
Ra OHX
AjAnAs^r25
一人 OH R5 I. R6
20 \or21 R24Olf
R22 Q O イ
N-R27
^26或游其离碱；其中对于每次出现而言独立地
W是氧或硫；Q是氧、NR、N (酰基)或键；
τ是药学上可接受酸的共轭碱；R对于每次出现而言独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳基和杂芳烷基；R1 是羟基、烷氧基、-OC (O) R8、-OC (O)OR9、-OC (O) NRltlR1 丨、-0S02R12、-OC(O)NHSO2NR13R14, -NR13R14或卤化物；并且R2是氢、烷基或芳烷基；或者R1和R2与它们结合的碳一起代表-(C=O) -、- (C=N-OR) -、- (C=N-NHR)-或-(C=N-R)-；R3和R4各自独立地选自氣、烧基、链稀基、块基、芳基、环烧基、杂环烧基、芳烧基、杂芳基、杂芳烷基和-[(CR2)1J-R16 ;或R3连同R4 —起代表任选地取代的4-8元杂环；R5选自H、烷基、芳烷基和具有式Ia的基团
权利要求
1.一种确定肿瘤或癌细胞或受试者对包括HSP90抑制剂的治疗的响应性的方法,所述受试者具有所述肿瘤或癌细胞或处于具有所述肿瘤或癌细胞的风险，所述方法包括 (i)检测所述肿瘤或癌细胞中ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的改变；和/或 ( )评价以下一项或多项a)所述肿瘤或癌细胞组织结构，b)所述受试者的吸烟状态，或c)HSP90在所述肿瘤或癌细胞中的水平或表达，从而确定所述肿瘤或癌细胞对包括HSP90抑制剂的治疗的响应性。
2.一种鉴定罹患癌症或肿瘤有或处于罹患癌症或肿瘤的风险的受试者具有对包括HSP90抑制剂的治疗响应的可能性的方法，所述方法包括以下一项、两项、三项或四项 (i)检测来自所述受试者的样本中ALK、MAPK途径和/或EGF基因或基因中的改变的存在或不存在； ( )检测来自所述受试者的样本中癌性组织结构的存在或不存在； (iii)确定所述受试者的吸烟状态；或 (iv)确定来自所述受试者的样本中HSP90的水平或表达，从而鉴定所述受试者可能或不可能对包括HSP90抑制剂的治疗响应。
3.—种监测或预测包括HSP90抑制剂的治疗在受试者中治疗癌症或肿瘤的功效的方法，所述方法包括 (i)检测从所述受试者获得的样本中ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的改变的中存在或不存在；和/或 ( )评价以下一项或多项a)来自所述受试者的样本中癌性组织结构的存在或不存在；b)所述受试者的吸烟状态；或c)HSP90的水平或表达；并且 (iii)将在⑴和/或(ii)中检测到的改变或评价结果与参考样本比较，其中所述样本中检测到的改变或评价结果相对于所述参考样本的差异的程度指示或预示所述治疗的功效。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中以下一项或多项指示对包括HSP90抑制剂的治疗响应的可能性增加(i)检测所述组织结构中非小细胞肺癌、鳞状细胞或结直肠癌细胞或组织的存在；(ii)鉴定所述受试者为例如具有至少5、10、15或更长包年吸烟史的吸烟者；或(iii)检测升高的HSP90水平或表达。
5.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中检测到或存在ALK基因或基因产物中的改变表明所述肿瘤、所述癌细胞或所述受试者对包括HSP90抑制剂的治疗响应的可能性增加。
6.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述MAPK途径基因或基因产物选自H-Ras、N-Ras、K-Ras、A-Raf、B-Raf (BRAF)、C-Raf、Mek 或 Erk 中一种或多种。
7.如权利要求1-3中任一项所述的方法，还包括检测选自EGFR、PIK3CA、PTEN、AKT、TP53 (p53)、CTNNBl ( β -连环蛋白)、APC、KIT、JAK2、NOTCH、FLT3、RSK、ETS、ELK-1 或 SAP-1的一种或多种基因产物中的改变。
8.如权利要求6所述的方法，其中检测到或存在MAPK途径基因或基因产物中的改变表明所述肿瘤或癌细胞对包括HSP90抑制剂作为单一药剂的治疗响应的可能性增加。
9.如权利要求6所述的方法，其中检测到或存在MAPK途径基因或基因产物中的改变表明所述肿瘤或癌细胞对包括与第二药剂组合的HSP90抑制剂的治疗响应的可能性增加。
10.如权利要求5所述的方法，其中检测到或存在ALK基因或基因产物中的改变表明对包括HSP90抑制剂作为单一药剂或组合以抑制、减少或治疗NSCLC肿瘤或癌细胞的治疗响应的可能性增加。
11.如权利要求6所述的方法，其中检测到或存在K-Ras基因或基因产物中的改变表明对包括HSP90抑制剂作为单一药剂或组合以抑制、减少或治疗结直肠肿瘤或癌细胞的疗法响应的可能性增加。
12.如权利要求6所述的方法，其中检测到或存在B-Raf基因或基因产物中的改变表明对包括HSP90抑制剂作为单一药剂或组合以抑制、减少或治疗结直肠肿瘤或癌细胞的疗法响应的可能性增加。
13.如权利要求6所述的方法，其中检测到或存在K-Ras基因或基因产物中的改变任选地与检测到P53基因或基因产物中的改变组合，表明对包括HSP90抑制剂和mTOR抑制剂以抑制、减少或治疗NSCLC肿瘤或癌细胞的治疗响应的可能性增加。
14.如权利要求1-3中任一项所述的方法，还包括治疗或预防携带ALK和/或MAPK途径基因或基因产物中的改变的癌症或肿瘤，所述治疗包括将HSP90抑制剂作为单一药剂或组合施用至需要HSP90治疗的受试者。
15.一种治疗罹患癌症或肿瘤或处于罹患所述癌症或肿瘤的风险的受试者的方法，所述癌症或肿瘤携带ALK或MAPK途径改变，所述方法包括将HSP90抑制剂作为单一药剂或组合以下述量施用至鉴定为可能从HSP90抑制剂治疗中获益或针对HSP90抑制剂治疗所考查或评价的受试者，所述的量足以在所述受试者中减少或抑制所述肿瘤细胞生长和/或治疗或预防所述癌症。
16.如权利要求15所述的方法，其中所述受试者被鉴定为具有以下一项或多项吸烟史；升高的HSP90水平或表达；NSCLC (例如，复发和/或难治性NSCLC) ；NSCLC或SCC细胞或肿瘤；或在接受至少一个先前化疗方案期间或之后正在经历病情进展；是在接受至少一个先前含钼化疗方案期间或之后经历病情进展的NSCLC患者。
17.如权利要求15所述的方法，其中通过评价从所述受试者获得的样本以检测ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物的存在，选出所述受试者以用包括HSP90抑制剂的疗法治疗。
18.如权利要求3所述的方法，还包括对应于检测到的差异改变单独或组合的HSP90抑制剂的剂量或剂量方案。
19.如权利要求18所述的方法，其中，在用所述HSP90抑制剂治疗期间或在治疗已经中止后，从所述受试者获得的样本中存在ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的改变或存在癌细胞或组织，表明需要增加作为单一药剂或组合的所述HSP90抑制剂的施用剂量或频率。
20.如权利要求2-3所述的方法，其中所述样本从所述受试者收集或获得。
21.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述基因或基因产物的改变包括以下至少一种细胞遗传异常、非相互易位、重排、染色体内倒位、点突变、缺失、基因拷贝数的变化、基因或基因产物表达的变化。
22.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述基因或基因产物中的改变包括一种或多种致瘤多肽的表达水平或结构或活性变化中的至少一种。
23.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述基因或基因产物的改变包括突变致瘤亚型的表达水平、结构或活性的变化，所述突变致瘤亚型因可变剪接事件、移码事件、翻译事件或翻译后事件中一种或多种产生。
24.如权利要求5所述的方法，其中所述ALK基因或基因产物中的所述改变选自表I中所列的一种或多种突变ALK多核苷酸分子或多肽。
25.如权利要求5所述的方法，其中所述ALK基因或基因产物中的所述改变包括EML4-ALK融合物、KIF5B-ALK融合物、TGF-ALK融合物、NPM-ALK融合物或ALK点突变，所述ALK 点突变包括 F1245I/L、L1204F、A1200V、L1196M、I1170S、T1151M、R1275Q、Fl 174V/C/L、T1087I或K1062M中的一种或多种。
26.如权利要求5所述的方法，其中所述一种或多种改变是ALK基因重排。
27.如权利要求6所述的方法，其中所述MAPK途径基因或基因产物中的所述改变选自表5中所列的一种或多种突变K-Ras或B-Raf多核苷酸分子或所述多肽。
28.如权利要求6所述的方法，其中所述MAPK途径基因或基因产物中的所述改变选自在密码子12、13和/或61中的一种或多种K-Ras突变。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述一种或多种K-Ras突变选自G12A、G12N、G12R、G12C、G12S、G12V、G13N 或 Q61R 中的一种或多种。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述一种或多种K-Ras突变选自KRAS_G12C、KRAS_G12R、KRAS_G12D、KRAS_G12A、KRAS_G12S、KRAS_G12V、KRAS_G13D、KRAS_G13S、KRAS_G13C、KRAS_G13V、KRAS_Q61H、KRAS_Q61R、KRAS_Q61P、KRAS_Q61L、KRAS_Q61K、KRAS_Q61E、KRAS_A59T或KRAS_G12F中的一种或多种。
31.如权利要求6所述的方法，其中所述MAPK途径基因或基因产物中的所述改变选自在密码子 464、466、468、469、594、595、596、597、599、600 或 601 中的 B-Raf 突变。
32.如权利要求6所述的方法，其中所述MAPK途径基因或基因产物中的所述改变选自BRAF_D594G、BRAF_D594V、BRAF_F468C、BRAF_F595L、BRAF G464E、BRAF_G464R、BRAF_G464V、BRAF_G466A、BRAF_G466E、BRAF_G466R、BRAF_G466V、BRAF_G469A、BRAF_G469E、BRAF_G469R、BRAF_G469R、BRAF_G469S、BRAF_G469V、BRAF_G596R、BRAF_K60IE、BRAF_K60IN、BRAF_L597Q、BRAF_L597R, BRAF_L597S、BRAF_L597V、BRAF_T599I、BRAF_V600E、BRAF_V600K、BRAF_V600L或 BRAF_V600R。
33.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中通过以下一种或多种检测所述改变核酸杂交测定、基于扩增的测定、测序、筛选分析、借助标准核型方法的分裂中期细胞遗传分析、FISH、光谱核型分析或MFISH和/或对比基因组杂交或原位杂交。
34.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中以预定的间隔评估所述改变，其中所述的预定的间隔包括时程，所述时程相对于HSP90治疗之前、其期间、其停止之后的一种或多种情况或根据总存活率、至进展的时间或使用RECIST进行测量。
35.如权利要求34所述的方法，其中所述方法还包括以下一项或多项确定罹患ALK、MAPK途径和/或EGFR突变阳性癌症的所述受试者是否可能对包括HSP90抑制剂的治疗响应；改变所述疗法的过程、给药、治疗计划或时程、联合疗法；确定所述癌症在所述受试者中的时程；或确定所述受试者中显著事件的概率。
36.如权利要求1-3或15中任一项所述的方法，其中所鉴定或治疗的癌细胞或肿瘤选自以下一种或多种肺癌(例如，小细胞肺癌(SCLC)、非小细胞肺癌(NSCLC)或鳞状细胞癌症(SCC))、结直肠癌(CRC)、乳腺癌、髓母细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、胰腺癌、卵巢癌、头与颈鳞状细胞癌(HNSCC)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、多发性骨髓瘤、前列腺癌、间变性大细胞淋巴瘤、成神经细胞瘤、神经内分泌或类癌。
37.如权利要求36所述的方法，其中所鉴定或治疗的癌细胞或肿瘤是复发或难治性NSCLC、鳞状细胞癌或结直肠癌。
38.如权利要求1-3或15中任一项所述的方法，其中所述HSP90抑制剂选自以下一种或多种IPI-493、IPI-504、17-AAG(也称作坦螺旋霉素或CNF-IO10)、BIIB-021 (CNF-2024)、BIIB-028、AUY-922 (也称作 VER-49009)、SNX-5422、STA-9090、△1'-13387、父1^-888、]\^(-3100、(^-0305、17-0嫩6、^-1010、大贝霉素(例如，大贝霉素 I、大贝霉素 II)、CCT-018159、CCT-129397、PU-H71 或 PF-04928473 (SNX-2112)。
39.如权利要求38所述的方法，其中所述HSP90抑制剂是IPI-493或IPI-504。
40.如权利要求15所述的方法，其中所述HSP90抑制剂与mTOR抑制剂组合施用，所述mTOR抑制剂选自以下一种或多种雷帕霉素、坦罗莫司(TORLSEL )、依维莫司(RAD001, AFiMTORiii!)、地磷莫司、AP23573、AZD8055、BEZ235、BGT226、XL765、PF-4691502、GDC0980、SF1126 或 0SI-027。
41.如权利要求15所述的方法，其中所述HSP90抑制剂与ALK激酶抑制剂组合施用。
42.如权利要求15所述的方法，其中所述HSP90抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂例如吉非替尼组合施用。
43.如权利要求15所述的方法，其中所述HSP90抑制剂与依立替康组合施用。
44.如权利要求15所述的方法，其中所述HSP90抑制剂与多西他赛组合施用。
45.如权利要求15所述的方法，其中所述HSP90抑制剂与选自抗癌剂、手术或辐射程序的一种或多种其他治疗形式组合施用。
46.如权利要求15所述的方法，其中所述HSP90抑制剂与酪氨酸激酶抑制剂或拓扑异构酶抑制剂组合施用。
47.如权利要求15所述的方法，其中所述HSP90抑制剂在活动性病症的期间、在缓解或疾病活动性较小的期间、在用另一种治疗形式治疗之前、与另一种治疗形式的治疗同时、用另一种治疗形式治疗之后或在病症缓解期间施用。
48.如权利要求15任一项所述的方法，其中将所述HSP90抑制剂施用至正在经历或已经历过用化疗剂、放射疗法和/或手术治疗的癌症患者。
49.一种治疗携带ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的一种或多种改变的癌症或肿瘤的方法，包括将单独或与选自ALK抑制剂、mTOR抑制剂、酪氨酸激酶抑制剂、紫杉烷类或拓扑异构酶抑制剂的第二抑制剂组合的HSP90抑制剂以下述量施用至具有一种或多种所述改变或处于具有一种或多种所述改变的风险的受试者，所述的量足以在所述受试者中减少或抑制肿瘤细胞生长和/或治疗或预防所述癌症，其中通过检测ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物中的所述一种或多种改变，已经评价或将要评价所述受试者。
50.一种治疗罹患功能性或非功能性神经内分泌肿瘤的受试者的方法，包括将Hsp90抑制剂以足以减少或抑制所述肿瘤生长的量施用至所述受试者，从而治疗所述神经内分泌肿瘤，其中所述神经内分泌肿瘤选自以下一种或多种胰腺内分泌肿瘤；神经内分泌肺肿瘤；或来自肾上腺髓质、垂体、副甲状腺、甲状腺内分泌小岛、胰腺内分泌小岛或呼吸道的或胃肠道中分散的内分泌细胞的神经内分泌癌症。
51.一种用于确定癌症患者对用HSP90抑制剂的治疗的化学敏感性的试剂盒或测定，包含与任选地和 PIK3CA、PTEN, AKT、TP53、CTNNBl ( β -连环蛋白)、APC、KIT、JAK2、NOTCH或FLT3中一种或多种组合的ALK、MAPK途径和/或EGFR基因或基因产物的一种或多种改变特异性结合的试剂。
52.如权利要求51所述的试剂盒，还包含HSP90抑制剂。
53.如权利要求51所述的试剂盒，其中所述试剂包含一个或多个多核苷酸探针，所述多核苷酸探针包含长度从约50至107个核苷酸的多核苷酸。
54.如权利要求51所述的试剂盒，其中每个所述探针包含与表I或表5中所列核苷酸序列互补或与编码表I或表5中所列多肽的核苷酸序列互补的多核苷酸序列。
55.如权利要求51所述的试剂盒，其中所述探针选自包含核碱基的寡核苷酸、cDNA分子、RNA分子和合成基因探针。
56.如权利要求51所述的试剂盒,其中所述试剂包含针对由表I或表5中所列的一个或多个多核苷酸序列编码的多肽的抗体和抗体衍生物以及抗体片段。
全文摘要
本发明描述了用于确定罹患癌症的受试者是否可能对用HSP90抑制剂作为单一药剂或在联合疗法中的治疗响应的组合物、试剂盒和方法。还描述了用于在罹患这种癌症的受试者中预测疾病时程的方法。
文档编号G01N33/53GK102713606SQ201080061361
公开日2012年10月3日 申请日期2010年11月12日 优先权日2009年11月13日
发明者C·福里茨, E·Y·诺曼特, J·G·派兹, K·A·维斯特 申请人:无限制药股份有限公司