后，自然升温在20~30 °C搅拌3小时。减压蒸除大部分 溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物(黄色固体，6克，76%产率XLCMS (ESI) m/z: 214, 216 (M+1, M+3).
氮气保护下，实施例中间体3(0.2克，0.94毫摩尔），4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧 硼烷-2-基)-5，6_二氢吡啶-1(2H)_甲酸叔丁酯（0.58克，1.88毫摩尔），碳酸钾（0.26克， K88毫摩尔）和四（三苯基膦)钯（20豪克）的1，4_二氧六环（10毫升)和水（1毫升）的混合物 在80~90 °C搅拌8小时。减压蒸除大部分溶剂，残余物加入水(10毫升），用乙酸乙酯（10毫升 X 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过硅胶柱层析纯化得 到标题化合物(浅黄色固体，0.18克，60%产率XLCMS (ESI) m/z: 317 (M+1).
中间体2(2.1克，约6毫摩尔），2，4-二氯-5-(三氟甲基）嘧啶（1.3克，6毫摩尔）和碳酸 钠（1.3克，12毫摩尔）的异丙醇(20毫升)混合物在0~30 °C搅拌8小时。过滤，滤液减压浓缩 除去大部分溶剂，残余物加入水(20毫升），用乙酸乙酯（20毫升X 3)萃取。将合并的有机 层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物的混合物(浅灰色固体，2.4克，粗品，比 例约为9:1). LCMS (ESI) m/z: 343 (M+1).
将中间体4(317，1 mmol)溶于methanol(20 mL)中，加入Pd/C(50 mg)，催化氢化3 h，原 料消失。滤除Pd/C，浓缩，得中间体7:微黄色固体，263毫克。4匪R (⑶Cl3) δ (ppm): 6.56-6.54 (m, 2H), 4.59 (t, J = 8.8Hz, 2H), 4.23 (m, 2H), 3.48 (ts, 2H), 3.18 (t, J = 8.8Hz, 2H),2.76 (m, 2H), 2.52-2.49 (m, 1H),1.74 (d, J = 12.4Hz, 2H), 1.64-1.55 (m, 2H).
以中间体3和（1-(哌啶-4-基)-lH-吡唑-4-基)硼酸为原料，采用中间体4相同的方法合 成，制备得到中间体8(浅黄色固体，216毫克）:LCMS (ESI) m/z: 285 (M+1).
氮气保护下，中间体4(0.2克，0.58毫摩尔），中间体5和6( 14.8克，350毫摩尔），和三氟 乙酸(0.14克，1.2毫摩尔）的四氢呋喃（10毫升)溶液在50~60 °C搅拌5小时。减压蒸除大部 分溶剂，残余物通过硅胶柱层析纯化得到标题化合物的混合物（白色固体，93毫克，26 %产 率，比例约为tlhLCMS (ESI) m/z: 623 (M+1).
0 °C下，往实施例1和实施例2(93毫克，0.15毫摩尔）的二氯甲烷(20毫升)溶液中滴加 三氟乙酸（5毫升），滴加完毕后，混合物在20 °C下搅拌1小时。减压蒸除大部分溶剂和剩余 的三氟乙酸，一半残余物通过制备HPLC纯化分别得到标题化合物的三氟乙酸盐(实施例3， 白色固体，10毫克;实施例4,白色固体，1毫克），另一半残余物直接用于下步反应。实施例3 :? NMR (400 MHz, MeOD)ppm 8.33 (br s, 1 H)， 7.69 (br s, 1 H)， 7.55 (br s, 1 H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.27 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.82 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.43-6.45 (m, 2 H), 5.93 (br s, 1 H), 5.80 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.54 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.49 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.31 (br s, 2 H), 2.76 (br s, 2 H).实施例4:? NMR (400 MHz, MeOD)ppm 8.31 (br s, 1 H), 7.75 (br s, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.54 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.37 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.56 (br s, 1 H), 6.48-6.35 (m, 2 H), 5.85 (br s, 1 H), 5.80 (d, J = 9.2 Hz, 1 H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 3.84 (br s, 2 H), 3.45 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.31 (br s, 2 H), 2.70 (br s, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 523 (M+l).
氮气保护下，实施例3和实施例4(约0.07毫摩尔)溶解于甲醇（10毫升）中，加入多聚甲 醛(4.2毫克，0.14毫摩尔）和氰基硼氢化钠(8.7毫克，0.14毫摩尔），搅拌10分钟后，此混合 物在50~60°C搅拌8小时。减压蒸除大部分溶剂，残余物加入水（10毫升），用乙酸乙酯（10毫 升X 3)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，粗品通过制备HPLC纯化分 另IJ得到标题化合物的三氟乙酸盐(实施例5,白色固体，10毫克;实施例6,白色固体，1毫克）。 实施例5:? NMR (400 MHz, MeOD)ppm 8.31 (s，1 H)，7.76-7.71 (m，2 H)，7.41 (d， J = 7.6 Hz, 1 H), 7.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8.0 Hz, 1 H), 6.80 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.47-6.34 (m, 2 H), 5.92 (br s, 1 H), 5.79 (d, J = 9.6 Hz, 1 H), 4.59 (t, J = 8.8 Hz, 2 H), 3.88 (br s, 2 H), 3.50 (br s, 2 H), 3.31 (br s，2 H)，3.05 (s，3 H)，2.85 (br s，2 H).实施例6:? NMR (400 MHz, MeOD) ppm 8.34 (s, 1 H), 7.75-7.67 (m, 2 H), 7.54 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.38 (t, J =8.0 Hz, 1 H), 7.17 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 6.57 (br s, 1 H), 6.49-6.35 (m, 2 H), 5.83-5.79 (m, 2 H), 4.58 (t, J = 8.4 Hz, 2 H), 4.06-4.02 (m, 2 H), 5.82-3.70 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H), 3.03 (s, 3 H), 2.72 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 537 (M+l).
以中间体7和中间体5，6为原料，采用实施例1和实施例2相同的方法合成，制备得到实 施例7和实施例8。实施例7(类白色固体，9毫克）：咕匪R (400 MHz, MeOD)ppm 8.38 (br s, 1 Η), 7.84-7.62 (m, 2 Η), 7.39 (br s, 1 H), 7.21-7.16 (m, 2 H), 6.45-6.38 (m, 3 H), 5.82 (m, 1 H), 4.61 (br s, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 3.32-3.15 (m, 4 H), 2.91 (m，1 H)，2.01-1.88 (m，4 H). LCMS (ESI) m/z: 525 (M+l).实施例8(类白色固 体，1毫克）：LCMS (ESI) m/z: 525 (M+l).
以实施例7和实施例8为原料，采用实施例5和实施例6相同的方法合成，制备得到实施 例9和实施例10。实施例9(类白色固体，3毫克）：LCMS (ESI) m/z: 539 (M+1).实施例10: (类白色固体，0.8毫克）：LCMS (ESI) m/z: 539 (M+l).
以中间体5和中间体6及中间体8为原料，采用实施例1相同的合成方法，制备得到实施 例11和实施例12.实施例11(白色固体，7毫克）：? NMR (400 MHz, MeOD)ppm 8.37 (br s, 1 Η), 8.02 (s, 1 Η), 7.90 (s, 1 Η), 7.63 (br s, 1 Η), 7.46 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.25 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 7.11 (d, J = 8.4 Hz, 2 H), 6.28 (d, J = 5.6 Hz, 2 H), 5.70 (t, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.68-4.60 (m, 1 H), 4.47 (t, J = 0.8 Hz, 2 H), 3.65-3.61 (m, 2 H), 3.34-3.23 (m, 4 H), 2.42-2.31 (m