一种富马酸卢帕他定的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及富马酸卢帕他定制备技术领域，尤其涉及一种富马酸卢帕他定的制备 方法。
【背景技术】
[0002] 富马酸卢帕他定是8-氯-6,11-二氢-11-[1-[ (5-甲基-3-吡啶基）甲基]-4-哌啶亚 基]-5H-苯并[5，6 ]环庚烷并[1，2-b ]吡啶富马酸盐;其分子式为C26H26C1N3 · C4H4O4; CAS号 为：182349-12-8;其为白色或类白色结晶性粉末，无臭，无味。本品在冰醋酸中易溶，在甲醇 中略溶，在乙醇中微溶，在乙醚或水中不溶，在0. lmo 1 /1的盐酸溶液中略溶。样品晶体结构 稳定，不含结晶水。富马酸卢帕他定是一种拮抗组胺和血小板活化双重作用的抗过敏药，适 用于治疗常年过敏性鼻炎和枯草热等疾病，目前广泛应用于临床使用。其结构式如下：
[0004] 目前，卢帕他定和富马酸反应的溶剂主要选用的是乙酸乙酯、丙酮和甲醇的混合 溶剂或者是甲醇、乙醇的单一溶剂。但混合溶剂的溶剂种类多，去除困难，不易达到各自残 留溶剂的要求，不利于质量控制，且溶剂不易回收；乙酸乙酯、乙醇对富马酸和卢帕他定的 溶解度均较低，影响产品质量和收率，不适合大规模工业化生产；甲醇不易去除，很难降低 其溶剂残留量；甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯均为易燃液体，工业化大生产时会有一定的危险 性。因此，需提供一种操作简便、安全，溶剂回收方便，收率高的制备方法。
【发明内容】
[0005] 基于【背景技术】存在的技术问题，本发明提出了一种富马酸卢帕他定的制备方法， 本发明操作简单、安全，反应条件温和，能耗低，有机溶剂种类单一，溶剂回收方便，产品收 率高达98.9 %，产品中二氯甲烷残留量均符合2015版《中国药典》规定。
[0006] 本发明提出的一种富马酸卢帕他定的制备方法，取富马酸水溶液，升温，滴加卢帕 他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他 定。
[0007] 优选地，富马酸水溶液的摩尔浓度(mo 1 /1)为0.5-0.7。
[0008]优选地，卢帕他定的二氯甲烧溶液的摩尔浓度(mo 1 /1)为0.27 -0.3。
[0009]优选地，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1-2:1。
[0010]优选地，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1-1.5:1。
[0011] 优选地，取富马酸水溶液，升温至40-45°C，滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸 出二氯甲烷，保温搅拌30-60min，降温至5-15°C，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其 中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在〇. 5-1.5h内滴加完毕。
[0012] 优选地，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷。
[0013 ]上述"二氯甲烧"可以回收再利用。
[0014] 上述"7K"均为去离子水或纯化水。
[0015] 本发明选用二氯甲烷溶解卢帕他定，卢帕他定在二氯甲烷中能很好的溶解，选用 水溶解富马酸，富马酸在水中能很好的溶解，两种溶液混合时，卢帕他定、富马酸能均匀分 散，防止卢帕他定、富马酸被包裹，从而有利于反应顺利进行，提高产品质量，增加产品收 率;二氯甲烷是不可燃溶剂，减少了工业化大生产的危险性;有机溶剂只有二氯甲烷，溶剂 种类单一有利于溶剂回收;二氯甲烷沸点较低，减少了溶剂回收的耗能，节能减排;二氯甲 烷容易去除，可有效降低其溶剂残留量;本发明反应条件温和，能耗低;本发明操作简单，适 合工业化大生产；产品收率高达98.9%，产品中二氯甲烷残留量均符合2015版《中国药典》 规定。
【具体实施方式】
[0016] 下面，通过具体实施例对本发明的技术方案进行详细说明。
[0017] 实施例！
[0018] 一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.5mol/l富马酸水溶液，升温至40°C， 滴加浓度为〇.3mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌60min，降温 至5°C，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在1.5h内滴 加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的 摩尔比为1:1。
[0019] 实施例2
[0020] 一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为〇.7mol/l富马酸水溶液，升温至45°C， 滴加浓度为〇.27mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌30min，降温 至15°C，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在0.5h内滴 加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的 摩尔比为2:1。
[0021] 实施例3
[0022] 一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.55mo 1 /1富马酸水溶液，升温至41 °C，滴加浓度为0.29mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌50min， 降温至8°C，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在1.3h 内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他 定的摩尔比为1.2:1。
[0023] 实施例4
[0024] 一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.65mol/l富马酸水溶液，升温至44 °C，滴加浓度为0.28mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌40min， 降温至12°C，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在0.7h 内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他 定的摩尔比为1.8:1。
[0025] 实施例5
[0026] 一种富马酸卢帕他定的制备方法，取200ml浓度为0.61mol/l富马酸水溶液，升温 至40°C，滴加400ml浓度为0.285mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温 搅拌30min，降温至10°C，析晶，抽滤，干燥得到60g富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯 甲烷溶液在lh内滴加完毕，在滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，经 计算富马酸卢帕他定的收率为98.9%。
[0027] 实施例6
[0028] 一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为0.58mol/l富马酸水溶液，升温至42 °C，滴加浓度为0.288mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，蒸出二氯甲烷，保温并以200r/min的 速度搅拌48min，降温至9°C，搅拌析晶，抽滤得滤饼，用水洗涤5次，升温至30°C，真空干燥得 到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在1.2h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的 二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1.3:1。
[0029] 实施例7
[0030] 一种富马酸卢帕他定的制备方法，取浓度为〇.62mol/l富马酸水溶液升温至43°C， 滴加浓度为〇.282mol/l卢帕他定的二氯甲烷溶液，蒸出二氯甲烷，保温并以lOOr/min的速 度搅拌42min，降温至11°C，搅拌析晶，抽滤得滤饼，用水洗涤3次，升温至60°C，真空干燥得 到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶液在〇. 8h内滴加完毕，在滴加卢帕他定的 二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷，富马酸和卢帕他定的摩尔比为1.5:1。
[0031]对实施例1-7进行二氯甲烷含量测定，其中，根据2015版《中国药典》规定二氯甲烷 残留量< 0.06wt%，检测结果如下表：
[0033]^由上表可以看出，本发明得到的富马酸卢帕他定中二氯甲烷残留量均符合2015版 《中国药典》的要求。
[0034]以上所述，仅为本发明较佳的【具体实施方式】，但本发明的保护范围并不局限于此， 任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其 发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
【主权项】
1. 一种富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，取富马酸水溶液，升温，滴加卢帕他 定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定。2. 根据权利要求1所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，富马酸水溶液的摩尔 浓度(mol/1)为 0.5-0.7。3. 根据权利要求1或2项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，卢帕他定的二 氯甲烷溶液的摩尔浓度(mol/1)为0.27-0.3。4. 根据权利要求1-3任一项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，富马酸和卢 帕他定的摩尔比为1-2:1。5. 根据权利要求1-4任一项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，富马酸和卢 帕他定的摩尔比为1-1.5:1。6. 根据权利要求1-5任一项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，取富马酸水 溶液，升温至40_45°C，滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌30-60min，降温至5-15°C，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定，其中，卢帕他定的二氯甲烷溶 液在0.5-1.5h内滴加完毕。7. 根据权利要求1-6任一项所述富马酸卢帕他定的制备方法，其特征在于，在滴加卢帕 他定的二氯甲烷溶液的同时，开始收集二氯甲烷。
【专利摘要】本发明公开了一种富马酸卢帕他定的制备方法，取富马酸水溶液，升温，滴加卢帕他定的二氯甲烷溶液，保温蒸出二氯甲烷，保温搅拌，析晶，抽滤，干燥得到富马酸卢帕他定。本发明操作简单、安全，反应条件温和，能耗低，有机溶剂种类单一，溶剂回收方便，产品收率高达98.9％，产品中二氯甲烷残留量均符合2015版《中国药典》规定。
【IPC分类】C07D401/14
【公开号】CN105481833
【申请号】CN201511022447
【发明人】王康林, 黄志生, 柏春雷, 张成栋, 汪祥
【申请人】平光制药股份有限公司
【公开日】2016年4月13日
【申请日】2015年12月30日