用作抗感染剂的新的异噻唑喹诺酮及相关化合物的制作方法

专利名称：用作抗感染剂的新的异噻唑喹诺酮及相关化合物的制作方法
技术领域：
本发明提供具有抗微生物活性的异噻唑[5，4-b]喹诺酮及相关化合物。本文中某些化合物具有强效抗菌、抗原虫或抗真菌活性。某些特定化合物还是抑制原核生物DNA合成及繁殖的强效和/或选择性抑制剂。本发明提供抗微生物组合物，其包括药物组合物，该药物组合物中包括一种或多种载体、稀释剂或赋形剂。本发明提供的药物组合物或者仅含有活性剂异噻唑[5，4-b]喹啉或相关化合物，或者还含有异噻唑[5，4-b]喹啉或相关化合物和一种或多种其他抗微生物或抗真菌等活性剂。本发明提供向被微生物感染或容易被微生物感染的真核生物施用有效量的异噻唑[5，4-b]喹啉或相关化合物来治疗或预防真核生物受微生物感染的方法。本发明还提供通过施用有效量的异噻唑[5，4-b]喹啉或相关化合物来抑制微生物生长和存活的方法。
本发明还提供用于合成异噻唑[5，4-b]喹诺酮和相关化合物的新的中间体。本发明还提供异噻唑[5，4-b]喹诺酮和相关化合物的合成方法。

背景技术：
抗微生物化合物是指能破坏或抑制细菌、原生动物、支原体、酵母和真菌等微生物生长或繁殖的化合物，其作用机理各不相同。但一般认为它们按下列一种或多种方式发挥作用抑制细胞壁合成或修复；改变细胞壁通透性；抑制蛋白质合成；或者抑制核酸合成。例如，β-内酰胺抗菌剂就是通过抑制细菌中细胞壁合成所必需的青霉素结合蛋白(PBPs)来达到抗菌作用的。至少有一部分喹诺酮类药物可抑制DNA合成，阻止细胞复制。
人们不断尝试改良抗微生物剂，但结果大都模棱两可。事实上，目前生产的真正符合临床上对抗微生物谱、避免微生物耐药性产生和药理学等方面要求的抗微生物剂屈指可数。因此，对广谱抗微生物剂，尤其是对抗耐药微生物制剂的需求依旧存在。
我们知道，致病菌是通过以下几种机制产生耐药性，它们包括通过细菌产生的酶使抗生素失活(如β-内酰胺酶可水解青霉素和头孢菌素)；利用外排泵排出抗生素；通过突变和遗传重组修饰抗生素靶点(如淋病奈瑟菌产生的青霉素耐药性)；获得外源易转移基因后产生耐药靶点(如金黄色葡萄球菌产生的甲氧西林耐药性)。有些革兰氏阳性致病菌，如对万古霉素有耐药性的屎肠球菌，几乎抗市面上的所有抗生素。
尤为突出的耐药性微生物包括耐甲氧西林和耐万古霉素的金黄色葡萄球菌、耐青霉素的肺炎链球菌、耐万古霉素的肠球菌、耐氟喹诺酮的埃希氏大肠杆菌、耐头孢菌素的革兰氏阴性好氧杆菌和耐亚胺培南的铜绿假单胞菌。它们是导致院内感染的最主要原因，与发病率和死亡率增长显著相关。特别是越来越多的老年患者和免疫功能低下患者尤其容易感染这些致病菌。所以，应不断开发新的抗微生物剂，以满足巨大的药物需求。


发明内容
本发明提供式I和式II的化合物(如下所示)，包括具有抗微生物活性的异噻唑[5，4-b]喹啉和相关化合物。本发明提供式I和式II所示的、具有强效和/或选择性抗菌、抗原虫或抗真菌活性的化合物。本发明还提供抗菌组合物，该组合物含有一种或多种式I或式II的化合物，或该化合物的盐、溶剂化物或酰化前体，以及一种或多种载体、赋形剂或稀释剂。
本发明进一步包括向被微生物感染和容易被微生物感染的真核生物施用有效量的式I或式II化合物来治疗和预防真核生物受微生物感染、尤其是受细菌和原虫感染的方法。微生物感染包括细菌感染和原虫感染，细菌感染例如为埃希氏大肠杆菌感染、葡萄球菌感染和沙门氏菌感染，原虫感染例如为衣原体感染。本发明尤其包括预防或治疗包括人在内的哺乳动物受微生物感染的方法，而且还包括预防或治疗鱼、鸟、爬行动物和两栖动物等其他动物受微生物感染的方法。
治疗方法包括仅施用式I或式II化合物一种活性剂，或者联合施用一种式I或式II化合物和一种或多种如抗菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂、干扰素等其他治疗剂或其他免疫系统调节剂、外排泵抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂、抗炎剂或另一种式I或式II化合物。
本发明还提供施用有效量的异噻唑[5，4-b]喹啉或相关化合物来抑制微生物生长和存活的方法。例如，本发明包括通过施用包含式I或式II化合物的组合物来抑制医疗器械上或制备食物用的台面上微生物生长和存活的方法。
因此，本发明包括式I和式II所示化合物、式I所示化合物，及其药用盐，
式I式II 其中 A1是S、O、SO或SO2。
R2是氢， 或者，R2是C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基(C0-C4烃基)、C4-C7环烯基(C0-C4烃基)、芳基(C0-C4烃基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烃基)，它们各取代有0-5个取代基，这些取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、单-和双-C1-C4烷基氨基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷硫基、＝NOR10、＝NR10、-O(C＝O)R10、-(C＝O)NR10R11、-O(C＝O)NR10R11、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10OR11、-NR10(C＝O)R11、-NR10(C＝O)OR11、-NR10(C＝O)NR11R12、-NR10(C＝S)NR11R12、-NR10NR11R12、-SO3R10、-(S＝O)OR10、-SO2R13、-SO2NR10R11和-NR10SO2R13；其中R10、R11和R12各为氢、C1-C4烷基或芳基，以及R13为C1-C4烷基或芳基。
R3是氢、C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、单-或双-C1-C6烷基氨基甲酸酯或者C1-C6烷基磺酸盐，它们均取代有0-3个取代基，这些取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、单-和双-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
R5是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、硝基或-NHNH2。
或者，R5是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或双-C1-C4烷基氨基、单-、双-或三-C1-C4烷基肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基，或者C1-C2卤氧基；它们均取代有0-3个取代基，这些取代基独立选自羟基、氨基、卤素、酮基(oxo)、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基，以及单-和双-C1-C4烷基氨基。
R6是氢、卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或双-(C1-C4)烷基氨基、-SO3R10、-SO2R10，或者-SO2NR10R11；其中R10和R11定义如上。
R7是溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4，或者R7是XRA。
其中，X是无、-CH2-CH2-、-CH＝CH-、-(C＝O)-、-(C＝O)NH-或-C≡C-。
RA是C3-C6烷基、C4-C7环烷基、C4-C7环烯基、7-10元双环饱和、部分不饱和或者芳香碳环基团、5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，当X不存在或是-CH2-CH2-时，杂环基团通过碳原子与X相连，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时，杂环基团通过碳原子或氮原子与X相连，或者，RA是7-10元双环饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，当X不存在或是-CH2-CH2-时，RA通过碳原子与X相连，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时，RA通过碳原子或氮原子与X相连，RA均取代有独立选自(i)、(ii)和(iii)的0-5个取代基。
或者，R7是XRB，其中RB是取代有1-5个独立选白(i)、(ii)和(iii)的取代基的苯基。
或者，R7是XRc，其中RC是具有0-5个独立选自(i)、(ii)和(iii)的取代基的环丙基，但RC上不会取代有氨基或者单-或双-(C1-C4)烷基氨基。
或者，R7是XRD，其中RD是与含有1或2个氮原子或氧原子的5元或6元杂环烷基环稠合的苯基，RD取代有0-3个选自(i)、(ii)和(iii)的取代基。
其中， (i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基； (ii)选白C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6烷氧基(C0-C4烷基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烃基)、C3-C7环烷基(C0-C4烃基-O-)、C4-C7环烯基(C0-C4烃基)、芳基(C0-C6烃基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烃基)、杂芳基(C0-C6烃基)、C1-C6烷基硫基、＝NOR10、＝NR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C1-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13； (iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD或-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C2-C6杂环烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)或杂芳基(C0-C2烷基)； 其中，(ii)和(iii)均取代有0-3个取代基，这些取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烃基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基。
A8是氮或CR8。
其中，R8是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-或双-(C1-C4)烷基氨基、单-、双-或三-C1-C4烷基肼基、C2-C4烷酰基、C1-C4烷基酯、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基；这些基团均取代有0-3个独立选自羟基，氨基，卤素、酮基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和单-和双-C1-C4烷基氨基的取代基。
R9是C1-C8烷基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)或苯基，这些基团均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和C2-C4烷酰基的取代基。
本发明包括用于合成式I和式II的抗微生物化合物的新的中间体。这些中间体是式I和式II所示的化合物，其中，R7是溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。本发明提供的合成式I和式II所示化合物的方法包括使中间体与合适的芳基或杂芳基硼酸、芳基或杂芳基硼酸酯，或者与偶联点上取代有Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn的化合物发生偶联反应。

具体实施例方式 化学说明和术语 为便于后面详细说明，这里对本文中某些术语作出定义。本发明的化合物一般采用标准命名法命名。
某些情况下，式I和式II所示化合物可以包含一个或多个立体中心、立体轴等不对称元素，如不对称碳原子，这样该化合物就有不同的立体异构形式。例如，可以是外消旋体或旋光体。如果化合物有两个或多个不对称元素，它们还可以是非对映异构体混合物。应该理解，具有不对称中心的化合物应包括所有光学异构体及其混合物。另外，含碳碳双键的化合物可以是本发明所包括的所有异构形式的Z型和E型化合物。这种情况下，可利用光学纯前体不对称合成或者拆分外消旋体获得单一对映体，即旋光体。还可以用传统方法拆分对映体，如在含拆分剂条件下结晶或使用手性HPLC柱进行色谱分离。
如果一种化合物存在多种互变异构形式，本发明并不限定为任一种特定互变异构体，而是要包括所有的互变异构形式。
本发明应包括本化合物中原子的所有同位素。同位素是指原子序数相同但质量数不同的原子。氢的同位素一般包括但不限于氚和氘，碳的同位素一般包括11C、13C和14C。
本文中某些化合物用通式表示，通式中包含可变基团，如A1、R2、R3、R5、R6、R7、A8和R9。除非另外指明，通式内各可变基团均独立定义。所以，如果一个基团例如表述为取代有0-2R*，那么该基团可最多取代有两个R*基团，而且每次出现的R*都独立选自R*所定义的基团。而且，取代基和/或可变基团组合必须要确保所得化合物稳定才行。
本文中“取代”一词是指所指定原子或基团上的任意一个或多个氢原子被所述基团取代，但不超过该指定原子的正常化合价。如果取代基为酮基(即＝O)、亚胺基(即＝NHR)或肟基(即＝NOR)，则原子上有两个氢被取代。芳香基团或杂芳香基团上的“酮基”取代基会改变该基团的芳香性，如吡啶基上取代了酮基后，就变为吡啶酮。取代基和/或可变基团组合必须要确保所得化合物稳定才行。化合物稳定或结构稳定意思是指该化合物能从反应混合物中被完整分离，然后制成有效治疗剂。除非另外指明，取代基都连在核心结构上。例如，(环烷基)烷基被列举为可能的取代基时，该取代基与核心结构的连接点位于烷基部分上。
不在两个字母或符号之间的短线(“-”)是用来表示取代基的连接点。例如，-CONH2表示该取代基通过碳原子连接。
本文中，“烷基”将包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基团。所以，本文所述的“C1-C6烷基”包括1-6个碳原子的烷基。C0-Cn烷基上连有其他基团时，例如在芳基C0-C4烷基中，芳基或者直接通过一个共价键(C0)相连，或者通过具有指定碳原子数(该例中碳原子数约为1-4个)的烷基链相连。烷基例如包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基和仲戊基。烷基优选为具有1到大约8个碳原子的低碳烷基，如C1-C8和C1-C6烷基。
本文中，“烯基”是指含一个或多个碳碳双键的直链或支链烃基，双键可位于整个链的任一稳定的连接点上。烯基例如包括乙烯基和丙烯基。
本文中，“炔基”是指含一个或多个碳碳三键的直链或支链烃基，三键可位于整个链的任一稳定的连接点上，炔基例如包括乙炔基和丙炔基。
本文中，“烃基”包括含指定碳原子数的支链和直链饱和或不饱和烃基。本文所述的C0-Cn烃基上连有其他基团时，如在芳基C0-C4烃基中，芳基或者直接通过单一共价键(C0)相连，或者通过含指定碳原子数(该例中碳原子数为1-4个)的烃基链如烷基链相连。烃基例如包括C1-C6烷基如甲基或5-丁基；C2-C6炔基如己炔基；C2-C6烯基如1-丙烯基。
“烷氧基”是指上面定义的具有所述碳原子数的烷基与一个氧桥相连。烷氧基例如包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、2-丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。
“烷酰基”是指上面定义的烷基与一个酮基(-(C＝O)-)桥相连。烷酰基含有所指定数目的碳原子，酮基所含碳原子也包含在该碳原子数目中。例如，C2烷酰基是指分子式为CH3(C＝O)-的乙酰基。
本文中，“单-或双-烷基氨基”或“单-和双-烷基氨基”是指仲或叔烷基氨基，其中烷基定义如上，含有所指定数目的碳原子。烷基氨基的连接点在氮上。单-和双-烷基氨基例如包括乙基氨基、二甲基氨基和甲基-丙基-氨基。
“单-或双-烷基氨基甲酸酯”是指如上定义的1或2个独立选用的烷基与氨基甲酸酯键相连(-O(C＝O)NRR，其中R代表烷基。单-烷基氨基甲酸酯基团的分子式为(-O(C＝O)NHR)。
“烷基酯”是指如上定义的烷基与酯键相连，即分子式为-O(C＝O)烷基。
“单-、双-、或三-烷基肼基”是指上面定义的1-3个独立选用的烷基与N-N单键相连。至少一个烷基与末端N(这个N没有与核心结构相连)连接。当使用单-或双-烷基肼基中，只有末端N上可以有烷基取代基。烷基肼基例如包括2-丁基-1-肼基、2-丁基-2-甲基-1-肼基和1，2-二甲基-2-丙基-1-肼基。
“烷硫基”是指如上定义的烷基与硫键相连，即烷基-S-，例如包括乙基硫基和戊基硫基。
本文中，“芳基”是指芳香环中只含有碳的芳香基。典型的芳基含1-3个分开环、稠环或侧环，具有6-18个环原子，环上不含杂原子。这类芳基还可以取代有碳或非碳原子或基团，例如与5-7元饱和环基(可以含1或2个独立选自N、O和S的杂原子)稠合形成3，4-亚甲基二氧-苯基。芳基例如包括苯基、萘基(包括1-萘基和2-萘基)和二苯基。
“(芳基)烷基”中，芳基和烷基分别定义如上，连接点在烷基上。该基团包括但不限于苄基、苯乙基和胡椒基。同样，“芳基(烃基)”中，芳基和烃基分别定义如上，连接点在烃基上，该基团例如为苯基丙烯-1-基。
本文中，“环烷基”是指含指定数目碳原子的饱和烃环基团，通常含3-8个环碳原子或3-7个碳原子。环烷基例如包括环丙基、环丁基、环戊基或者环己基，以及饱和桥环基或笼环基，如norborane或金刚烷。
本文中，“环烯基”是指非芳香环的不饱和烃环，具有至少一个碳碳双键。环烯基含4-8个碳原子，通常为4-7个碳原子，例如包括环己烯基和环丁烯基。
“(环烷基)烷基”、“(环烷基)烃基”和“(环烷基)烷氧基”中，环烷基、烷基、烃基和烷氧基均定义如上，连接点分别在烷基、烃基或烷氧基上。它们例如包括环丙基甲基、环己基甲基、环己基丙烯基和环戊基乙氧基。
“(环烯基)烷基”和“(环烯基)烃基”中，环烯基、烷基和烃基分别定义如上，连接点分别在烷基或烃基上，它们例如包括环丁烯基甲基、环己烯基甲基和环己基丙烯基。
“卤代烷基”是指含指定数目碳原子的支链和直链饱和脂肪烃基，取代有一个或多个卤素原子(通常达到可允许的最大卤素原子数)。卤代烷基例如包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”是指如上定义的卤代烷基与一个氧桥相连。
本文中，“卤”或“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
本文中，“杂芳基”是指稳定的、含至少1个芳香环的5-7元单环或7-10元双环杂环，环上包含1-4个或优选为1-3个选自N、O和S的杂原子，其余环原子为碳。该杂芳基中的S和O原子的总数超过1时，杂原子间彼此互不相邻。S和O原子的总数不超过2比较好，但最好是不超过1。杂芳基中的N原子根据需要可以被季铵化。必要时，这类杂芳基还可取代有碳或非碳原子或基团，例如可以与5-7元饱和环基(可以含1或3个选自N、O和S的杂原子)稠合形成例如[1，3]二氧[4，5-c]吡啶基。杂芳基例如包括但不限于吡啶基、吲哚基、嘧啶基、吡啶嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基(thiophenyl)、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]噻吩基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噻吩基、异吲哚基和5，6，7，8-四氢异喹啉。
“杂芳基烷基”和“杂芳基(烃基)”中，杂芳基、烷基和烃基定义如上，连接点分别位于烷基或烃基上。它们例如包括吡啶基甲基、苯硫基甲基和吡咯基(1-乙基)。
“杂环烷基”是指饱和环基，含1-3个选自N、O和S的杂原子，其余环原子是碳。它含3-8个环原子，尤其含5-7个环原子。C2-C7杂环烷基含2-7个碳环原子和至少一个选自N、O和S的环原子。杂环烷基例如包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。杂环烷基中的氮根据需要可以被季铵化。
“杂环基”是指含1-4个选自N、O和S的杂原子、其余原子是碳的5-6元饱和环、部分不饱和环或芳香环，或者双环中至少含1个选自和双环中每个环最多含4个选自N、O和S的杂原子的7-10元双环饱和、局部不饱和或芳香杂环。除非另外指明，该杂环可以在任一能形成稳定结构的杂原子或碳原子上与其侧基连接。如果得到的化合物稳定的话，必要时，本文所述的杂环可以在碳或氮原子上发生取代。杂环中的氮原子根据需要可以被季铵化。环烷基中杂原子总数不超过4并且S和O原子总数不超过2时较好，但S和O原子总数最好不超过1。杂环基例如包括吡啶基(pyridyl)、吲哚基、嘧啶基、吡啶嗪基、吡嗪基、咪唑基、噁唑基、呋喃基、苯硫基、噻唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、喹啉基、吡咯基、吡唑基、苯并[b]苯硫基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、5，6，7，8-四氢异喹啉、吡啶基(pyridinyl)、呋喃基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯烷基。
杂环基的其他例子还包括但不限于二氮杂萘基、噁唑基、吲哚嗪基(indolizinyl)、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、benzoisoxolyl、二氢-苯并二噁英基(dihydro-benzodioxinyl)、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、噁唑吡啶基、咪唑吡啶基、异噻唑基、萘啶基、噌啉基、咔唑基、β-咔啉基、异苯并二氢吡喃基、苯并二氢吡喃酮基、苯并二氢吡喃基、四氢异喹啉基、异吲哚啉基、异苯并四氢呋喃基、异苯并四氢噻吩基、异苯并噻吩基、苯并噁唑基、吡啶并吡啶基、苯并四氢呋喃基、苯并四氢噻吩基、嘌呤基、benzodioxolyl、三嗪基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、pteridinyl、苯并噻唑基、咪唑吡啶基、咪唑噻唑基、二氢苯并异噁嗪基、苯并异噁嗪基、苯并噁嗪基、二氢苯并异噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、香豆素基、异香豆素基、苯并二氢吡喃基、四氢喹啉基、二氢喹啉基、二氢喹诺啉酮基、二氢异喹诺啉酮基、二氢香豆素基、二氢异香豆素基、异吲哚啉酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基、吡咯基N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、哒嗪N-氧化物、吡嗪基N-氧化物、喹啉基N-氧化物、吲哚基N-氧化物、吲哚啉基N-氧化物、异喹诺基N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹噁啉基N-氧化物、二氮杂萘N-氧化物、咪唑基N-氧化物、异噁唑基N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、吲哚嗪基N-氧化物、吲唑基N-氧化物、苯并噻唑基N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物和苯并硫代吡喃基S，S-二氧化物。
本文中，“活性剂”是指具有药物用途的化合物，例如该化合物可用于治疗疾病患者、预防患者发病或者提高其他化合物的药物活性。
本发明的化合物的“盐”包括无机和有机酸式盐和碱式盐。本发明的盐可以通过传统化学方法用含有酸性或碱性部分的母体化合物合成。一般来说，这类盐可通过游离酸形式的化合物与化学计量的适当碱(如Na、Ca、Mg或K的氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐等)或者游离碱形式的化合物与化学计量的适当酸反应制得。这类反应往往在水、有机溶剂或两者混和物中进行。实际操作中，通常优先选用乙醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水溶液。本发明化合物的盐还包括该化合物和化合物盐的溶剂化物。
“药用盐”包括本文公开的化合物的衍生物，其中母体化合物通过制成无毒酸式或碱式盐而改性，“药用盐”进一步指上述化合物和上述盐的药用溶剂化物。药用盐例如包括但不限于胺等碱性残基的无机或有机酸式盐和羧酸等酸性残基的碱金属或有机盐等。药用盐包括传统的、例如经由无毒的无机或有机酸形成的母体化合物的无毒盐和季铵盐。例如，传统的无毒酸式盐包括那些经由盐酸、溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等无机酸得到的酸式盐和通过乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸维生素C、双羟萘酸、马来酸、羟基顺丁烯二酸、苯乙酸、谷氨酸、安息香酸、水杨酸、mesylic acid、esylic acid、besylic acid、磺胺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、反丁烯二酸、甲苯磺酸、甲基磺酸、乙基二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、HOOC-(CH2)n-COOH(n为0-4)等有机酸制备的盐。另外，还可以在例如Remington′s Pharmaceutical Sciences，17th ed.，MackPublishing Company，Easton，Pa.，p.1418(1985)中查到其他合适的盐。
“前体”包括任何在施用于哺乳动物后，能经过代谢等过程形成式I或式II化合物的化合物，例如包括但不限于式I和式II所示化合物中官能团(如醇或胺基)的乙酸酯、甲酸酯、安息香酸酯等衍生物。
本发明化合物的“治疗有效量”是指给人或除人外的患病体所施用的该化合物的剂量能获得例如使病情好转的治疗效果，例如该剂量能减轻微生物感染和/或足以减少细菌、真菌或原虫感染。有时候微生物感染患者可能并没有出现感染症状。所以一种化合物的治疗有效量还表示该剂量足以对任何疾病指标产生积极效果，例如阻止患者血液、血清、其他体液或组织中可检测到的病毒水平或病毒抗体水平显著增加或使其显著减少。本发明还包括使用式I和式II所示化合物进行预防治疗。在进行疾病预防或防治时，“治疗有效量”是指该剂量足以显著减小被治疗动物感染微生物的风险。显著减小是指任何可检测到的消极变化，这种变化在STUDENT T-检验法等统计学显著性标准参数检验中有统计学显著性(P＜0.05)。
抗微生物化合物 本文中，核心结构9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(A1＝S)或9H-异噁唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(A1＝O)将按以下编号系统编号。数字1-9具体表示三环系统内的不同位置，而字母A、B和C是指如下所示的六元(A环和B环)或五元环(C环)。

除上述式I和式II所示化合物外，本发明还包括可变基团(如A1、R2、R3、R4等)定义与上述定义不同的式I和式II所示化合物。
可变基团A1 某些实施例中，本发明包括的式I和式II所示化合物中，A1是S。
其他实施例中，A1是SO。
本发明包括的其他式I和式II所示化合物中，A1是SO2。
还有一些实施例中，A1是O。
可变基团R2 本发明包括的式I和式II所示化合物中，R2是氢，或者，R2是C1-C6烷基或C3-C7环烷基(C0-C4烷基)，它们均有至少一个选自羟基、氨基、-COOH、-(C＝O)NR10OR11和-CONH2的取代基，以及0-3个取代基，这些取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和单-和双-C1-C4烷基氨基以及C2-C4烷酰基。
本发明的某些实施例所属的式I和式II所示化合物中，R2是氢。
可变基团R3 本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R3是C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、单-或双-C1-C6烷基氨基甲酸酯或者C1-C6烷基磺酸酯，它们均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷氧基、单-和双-C1-C4烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
本发明另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷酰基，它们均取代有0-3个选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷氧基、单-和双-C1-C2烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
本发明另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R3是C1-C6烷基或C1-C6烷酰基。
可变基团R5 本发明某些实施例所属的式I和式II所示化合物和其盐中，R5是氢、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-或双-(C1-C4)烷基氨基或单-或双-C1-C4烷基肼基。
本发明另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R5是氢、氨基、单-或双-(C1-C2)烷基氨基、或单-或双-C1-C2烷基肼基。
本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R5是氢。
可变基团R6 本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R6是氢、卤素或氨基。
本发明某些实施例所属的式I和式II所示化合物和其盐中，R6是氟或氢。
本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R6是卤素，R8是C1-C2烷氧基。
本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R6是氟，R8是甲氧基。
可变基团R7 本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是溴、碘、-O(SO2)CF3或-N2BF4。这些化合物特别适用于在合成式I和式II的抗微生物化合物中作中间体。
本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRA，其中X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RA是7-10元双环饱和烃、部分不饱和烃或芳香烃基团，或者，RA是5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，当X不存在或是-CH2-CH2-时，RA通过碳原子与X相连，当X是-CH＝CH-或-C≡C-时，RA通过碳原子或氮原子与X相连；或者，RA是7-10元双环饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，当X不存在或是-CH2-CH2-时，RA通过碳原子与X相连，当X是-CH＝CH-或-C≡C-时，RA通过碳原子或氮原子与X相连；这些RA均取代有0-5个独立选自(i)、(ii)和(iii)的取代基，其中 (i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基；以及 (ii)选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、C4-C7环烯基(C0-C4烷基)、芳基(C0-C6烃基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烷基)、杂芳基(C0-C6烃基)、C1-C6烷基硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C1-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13。
(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C2-C6杂环烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)或杂芳基(C0-C2烷基)。
其中，(i)和(ii)均取代有0-3个取代基，它们各独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基。
本发明另外涉及的式I和式II所示化合物和其盐中， R7是XRA，X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及 RA是萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、异噁唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基或哌啶-4-基，这些基团均取代有0-5个独立选自上面定义的(i)、(ii)和(iii)的取代基。
本发明另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中， R7是XRA，X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；以及 RA是萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、异噁唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基或哌啶-4-基，这些基团均取代有0-5个独立选自(i)、(ii)和(iii)的取代基。该实施例中，(i)、(ii)和(iii)定义如下 (i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基； (ii)选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫代吗啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷基硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C1-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及 (iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫代吗啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]噻吩基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、异喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、异噁唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氢吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、异吲哚基(C0-C2烷基)或二氢异吲哚基(C0-C2烷基)。
其中，(ii)和(iii)均取代有0-3个取代基，这些取代基独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基。
本发明进一步包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRA，X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RA是萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、异噁唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基或哌啶-4-基，这些基团均取代有0-5个独立选自(i)、(ii)和(iii)的取代基。
本实施例中，(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基，(ii)选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷基硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11；(iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基或吡啶基。
(i)和(ii)均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基。
本发明另一实施例所属的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRA，X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RA是萘基、二氢萘基、四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并[b]苯硫基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、异噁唑基、吲哚基、二氢吲哚基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、异吲哚基、二氢异吲哚基、四氢吡啶基、四氢异喹啉基或哌啶-4-基；这些基团均取代有0-5个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷基硫基、-(C＝O)OR10、-(C＝O)NR10R11；-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD的取代基。
本实施例中，RD是C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基或吡啶基；各RD均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和双-(C1-C2)烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
本发明包括的某些式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRA，X不存在。
本发明其他实施例所属的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRA，X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RA是吡啶基、嘧啶基、呋喃基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、异吲哚基、四氢异喹啉基或噻吩基；这些基团均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基。
本发明另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中，RA是吡啶-3-基、吡啶-4-基、嘧啶-5-基、呋喃-3-基、喹啉-3-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、异吲哚-5-基、四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基、四氢异喹啉-8-基或吲哚-5-基，这些基团均取代有0-2个独立选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
本文进一步包括的某些式I和式II所示化合物和其盐中，RA是吡啶-3-基或吡啶-4-基，它们均取代有1或2个独立选自氟、氨基、羟基、氰基和甲基的取代基。
本发明另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中，RA是四氢异喹啉-5-基、四氢异喹啉-6-基、四氢异喹啉-7-基或四氢异喹啉-8-基，它们均取代有0-3个独立选自C1-C3烷基的取代基。
在另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中，RA是四氢异喹啉-6-基或四氢异喹啉-7-基，它们均取代有0-3个独立选自C1-C3烷基的取代基。
本文提供的式I和式II所示化合物和其盐中，RA是1、2和3号位上取代有0-3个甲基取代基的四氢异喹啉-6-基。
本文进一步包括的式I和式II所示化合物和其盐中，RA是取代有0-3个独立选自C1-C3烷基取代基的异吲哚-5-基。
本文另外实施例提供的式I和式II所示化合物和其盐中，RA是1、2或3号位上取代有0-3个甲基取代基的异吲哚-5-基。
本文另外实施例包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRB，其中X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB是苯基；这些基团取代有1-5个独立选自(i)、(ii)和(ii)的取代基，其中 (i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基； (ii)选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫代吗啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷基硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0C4烷基)NR10(C＝O)(C1-C4)NR11(C＝O)OR12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及 (iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫代吗啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋喃基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、异喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、异噁唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氢吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、异吲哚基(C0-C2烷基)和二氢异吲哚基(C0-C2烷基)。
(ii)和(iii)均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基。
本发明另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRB，其中X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB是苯基；以及 (i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基； (ii)选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷基硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11； (iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、哌啶基、哌嗪基、苯基、萘基和吡啶基。
本实施例中，(i)和(ii)均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基。
本发明进一步包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRB，其中X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-；RB是苯基；它们取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡啶基、噻吩基、C1-C4烷基硫基、-(C＝O)OR10和-(C＝O)NR10R11的取代基；以及 RB取代有1或2个独立选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD和-NR10SO2RD，RD是C1-C4烷基、哌啶基、苯基、萘基或吡啶基；各RD均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和双-(C1-C2)烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRB，X不存在。
本发明所属的某些式I和式II所示化合物中，R7是XRB，RB是苯基，取代有1-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
本发明所属的另一些式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRB，RB是苯基，取代有1或2个独立选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
本发明其他实施例所属的式I和式II所示化合物和其盐中，苯基上取代有1或2个独立选自氟、氨基、羟基、氰基和甲基的取代基。
其他实施例中，本发明提供的式I和式II所示化合物和其盐中，R7是XRD，RD是与5元或6元杂环烷基环稠合的苯基，环上含有1或2个氮或氧原子，其中，RD上取代有0-3个独立选自(i)、(ii)和(iii)的取代基。
(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基； (ii)选自C1-C4烷基、C2-C4烯基、C1-C4烷氧基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C3-C7环烷基(C0-C2烷氧基)、苯基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷氧基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫代吗啉基(C0-C2烷基)、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻吩基、C1-C4烷基硫基、＝NOR10、-(C0-C4烷基)(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)(C1-C4烷基)NR11(C＝O)O-R12，-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11和-(C0-C4烷基)NR10SO2R13；以及 (iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、吡咯烷基(C0-C2烷基)、哌啶基(C0-C2烷基)、哌嗪基(C0-C2烷基)、吗啉基(C0-C2烷基)、硫代吗啉基(C0-C2烷基)、苯基(C0-C2烷基)、萘基(C0-C2烷基)、吡啶基(C0-C2烷基)、嘧啶基(C0-C2烷基)、吡嗪基(C0-C2烷基)、呋喃基(C0-C2烷基)、苯并[b]苯硫基(C0-C2烷基)、苯并呋哺基(C0-C2烷基)、喹啉基(C0-C2烷基)、异喹啉基(C0-C2烷基)、喹唑啉基(C0-C2烷基)、异噁唑基(C0-C2烷基)、吲哚基(C0-C2烷基)、二氢吲哚基(C0-C2烷基)、吡咯基(C0-C2烷基)、吡唑基(C0-C2烷基)、咪唑基(C0-C2烷基)、噻吩基(C0-C2烷基)、异吲哚基(C0-C2烷基)或二氢异吲哚基(C0-C2烷基)；(ii)和(iii)均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、酮基、-COOH、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氧基羰基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C2-C4烷酰基和苯基的取代基。
在本文提供的某些实施例中，R7是XRD，X不存在。
在本文提供的某些实施例中，R7是XRD，X不存在，RD是与5元或6元杂环烷基环稠合的苯基，环上含有1或2个氮或氧原子，其中RD上取代有0-2个独立选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基和C1-C2烷氧基的取代基。
可变基团A8 本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，A8是氮。这类化合物例如包括但不限于式III-式VI所示的化合物
式III式IV 式V
式VI 本发明另外包括的式I和式II所示化合物和其盐中，A8是CR8。这类化合物例如包括但不限于式VII-式X所示的化合物
式VII 式VIII式IX
式X 式III-式X所示的可变基团R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义均如上所述。
本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R8是氢、卤素、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、C1-C2卤代烷基或C1-C2卤代烷氧基。
本发明某些实施例所属的式I和式II所示化合物和其盐中，R8是氢或甲氧基。
可变基团R9 本发明包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R9是C1-C4烷基、环丙基或苯基，它们均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和双-(C1-C2)烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的取代基。
本发明其他实施例所属的式I和式II所示化合物和其盐中，R9是C1-C4烷基或环丙基，或者，R9是取代有2个选自卤素、羟基、氨基、C1-C2烷基、C1-C2烷氧基、单-和双-(C1-C2)烷基氨基、C1-C2卤代烷基和C1-C2卤代烷氧基的苯基。
本发明某些实施例包括的式I和式II所示化合物和其盐中，R9是乙基、叔丁基、环丙基或2，4-二氟苯基，尤其某些化合物中，R9是环丙基。
本发明包括的式I和式II所示化合物中，可变基团A1、R2、R3、R5、R6、R7、A8和R9是以上可变基团所述定义的任意组合。
某些式I和式II所示化合物具有较强的抗细菌、抗真菌和/或抗原虫活性。在测定化合物抵抗这些细菌的最低抑菌浓度(MIC)的标准试验中(如下面实施例10所述)，本发明的特定化合物抗金黄色葡萄球菌(Staphyloccocus aureus)和/或埃希氏大肠杆菌(Eschericia coli)的MIC小于或等于64μg/ml。式I和II的优选化合物抗金黄色葡萄球菌和/或埃希氏大肠杆菌的MIC值小于或等于10μg/ml，更优选的是小于或等于4μg/ml或者甚至小于或等于1μg/ml。
某些式I和式II所示化合物是选择性抗微生物剂，能杀灭或抑制微生物生长或繁殖，而对鱼、两栖动物、爬行动物、鸟或哺乳动物的细胞不起作用或作用甚微。通过测定培养的鱼、两栖动物、爬行动物、鸟或哺乳动物等高等动物细胞的CC50(杀灭50％细胞的浓度)，可以评估式I和式II所示化合物的选择性。本发明的某些化合物对哺乳动物细胞的CC50大于100μmol；某些化合物对培养的人肝细胞的CC50大于100μmol，并且其抗金黄色葡萄球菌和/或埃希氏大肠杆菌的MIC值小于或等于64μg/ml，优选的是小于或等于10μg/ml，更优选的是小于或等于4μg/ml，或者更优选的是小于或等于1μg/ml。
虽然并不希望受任何特定理论所囿，但我们仍然认为，式I和式II所示化合物之所以具有抗微生物特性，是因为它们能抑制微生物中DNA旋转酶的活性，而对高等动物中的同源酶—DNA拓扑异构酶II没有影响或影响甚微。本发明的某些优选化合物对细菌DNA旋转酶的选择性是哺乳动物尤其是人的拓扑异构酶II的100倍，甚至更多。
合成中间体 本发明包括用于合成式I和式II抗微生物化合物的新的中间体。在含催化剂Q条件下，R’-M和R”-Y之间会发生偶联反应，其中，M是Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn，Y是I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4，Q是Fe、Ni、Cu、Pd或Rh，R’和R”是与M和Y结合的有机分子。某些实施例中，M是B，取代有两个OH、OG或G，其中，G可以是任意取代的直链、支链或环烷基，或者其它适合的基团，Y是Br，Q是Pd。可参见化学综述Tamao，K.和Miyaura，N.Topics in Current Chemistry 2191-9(2002)。可参见有关偶联剂(M是B)使用方面的综述Miyaura，N.Topics in Current Chemistry 21911-59(2002)，综述中列出了潜在的硼酸盐、钯催化剂和反应条件。
因此，本发明包括式XI和式XII所示的中间体
式XI式XII 其中，A1、A8、R2、R3、R5、R6和R9定义如上。Y是I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4。这里式XI和式XII化合物在R’-M和R”-Y的偶联反应中作为R”-Y中间体。这些中间体与式R’-M化合物偶联，其中R’是R基团。
R是XRA，其中，X是无、CH2-CH2-、-CH＝CH-或-C≡C-，RA是C3-C6烷基、C4-C7环烷基、C4-C7环烯基、5-6元饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，当X不存在或是-CH2-CH2-时，杂环基团通过碳原子与X相连，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时，杂环基团通过碳原子或氮原子与X相连，或者，RA是7-10元双环饱和、部分不饱和或芳香杂环基团，当X不存在或是-CH2-CH2-时，RA通过碳原子与X相连，当X为-CH＝CH-或-C≡C-时，RA通过碳原子或氮原子与X相连，RA均取代有独立选自(i)、(ii)和(iii)的0-5个取代基；或者 R是XRB，其中RB是取代有1-5个独立选自(i)、(ii)和(iii)的取代基的苯基；或者， R是XRc，其中RC是具有0-5个独立选自(i)、(ii)和(iii)的取代基的环丙基，但RC上不会取代有氨基或者单-或双-(C1-C4)烷基氨基。
(i)选自卤素、羟基、氨基、氰基和硝基； (ii)选自C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、C4-C7环烯基(C0-C4烷基)、芳基(C0-C6烃基)、芳基(C1-C4烷氧基)、C2-C6杂环烷基(C0-C4烷基)、杂芳基(C0-C6烃基)、C1-C6烷基硫基、-(C0-C4烷基)O(C＝O)R10、-(C0-C4烷基)(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)O(C＝O)NR10R11、-(C0-C4烷基)(C＝O)OR10、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)R11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)OR11、-(C0-C4烷基)NR10(C＝O)NR11R12、-(C0-C4烷基)NR10(C＝S)NR11R12、-(C0-C4院基)NR10NR11R12、-(C0-C4烷基)N＝NR13、-(C0-C4烷基)SO3R10、-(C0-C4烷基)(S＝O)OR10、-(C0-C4烷基)SO2R13、-(C0-C4烷基)SO2NR10R11、and-(C0-C4烷基)NR10SO2R13； (iii)选自-ORD、-(C＝O)RD、-SO2RD、-SO3RD、-NR10SO2RD，其中RD是C1-C4烷基、C3-C7环烷基(C0-C2烷基)、C2-C6杂环烷基(C0-C2烷基)、芳基(C0-C2烷基)或杂芳基(C0-C2烷基)；(ii)和(iii)均取代有0-3个独立选自卤素、羟基、氨基、氰基、硝基、-COOH、-(C＝O)OCH3、-CONH2、C1-C4烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C1-C4烷氧基、C3-C7环烷基(C0-C4烷基)、C3-C7环烷基(C0-C4烷氧基)、单-和双-(C1-C4)烷基氨基、C1-C2卤代烷基、C1-C2卤代烷氧基和C2-C4烷酰基的取代基； M是Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn；或者，M是B，取代有两个OH、OG或G，其中，G可以是任意取代的直链、支链或环烷基，任意取代的芳基或芳烷基，或者其它适合的基团。
本发明还包括式XIII和式XIV所示的中间体
式XIII 式XIV 其中，A1、A8、R2、R3、R5、R6和R9定义如上。Y是I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4。这里式XI和式XII化合物在R’-M和R”-Y的偶联反应中作为R”-Y中间体。这些中间体与式R’-M化合物偶联，其中R’是R基团。M是Li、Mg、B、Al、Si、Zn、Cu、Zr或Sn，M是B，取代有两个OH、OG或G，其中，G可以是任意取代的直链、支链或环烷基，任意取代的芳基或芳烷基，或者其它适合的基团。这里式XIII和式XIV化合物在偶联反应中扮演R'-M的角色。这些中间体与式R”-Y化合物偶联，其中Y是I、Br、Cl、-O(SO2)CF3或-N2BF4，R”的定义同R。
药物制备 式I和式II的化合物和盐能直接以纯的化学剂施用，但最好以药物组合物或制剂形式施用。所以，本发明提供包含式I或式II的化合物或其药用盐以及一种或多种药用载体、赋形剂、辅料、稀释剂或其他成分的药物制剂。
通式I和式II所示的化合物可按含有常规无毒药用载体、赋形剂、辅料的剂量单位制剂形式通过口服、局部给药、非经肠道给药、吸入或喷雾、舌下给药、透皮给药、经颊给药、直肠给药、溶液型滴眼剂给药等方式施用。
含有式I和式II的化合物和盐的药物组合物中，该组合物制成注射溶液剂、气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂，或者溶液型滴眼剂。
除题述化合物外，本发明的组合物可包含适合向动物施用的药用载体、一种或多种适用的固体或液体填充稀释剂或胶囊形成物。载体必须很纯，而且毒性应尽可能低，这样才适合给被治疗动物施用。载体自身可以是惰性的，或者也可以具有药效。与化合物一并使用的载体量要充足，以达到每单位剂量化合物施用所需的材料实际用量。
典型的药用载体或其成分是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如谷物淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠；乙基纤维素和甲基纤维素；黄芪胶粉；麦芽；明胶、滑石粉；固体润滑剂，如硬脂酸和硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油和谷物油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；褐藻酸；乳化剂，如TWEENS；润湿剂，如十二醇硫酸钠；着色剂；芳香剂；压片剂；稳定剂；抗氧化剂；防腐剂；无热源水；等张生理盐水，以及磷酸盐缓冲液。
尤其适于全身给药的药用载体包括糖、淀粉、纤维素及其衍生物、麦芽、明胶、滑石粉、硫酸钙、植物油、人造油、多元醇、褐藻酸、磷酸盐缓冲液、乳化剂、等张生理盐水和无热源水。而适于非肠道给药的优选药用载体包括丙二醇、油酸乙酯、吡咯烷酮、乙醇和芝麻油。
药物组合物中可以包括任意的几乎不影响本发明化合物活性的活性剂。
本发明的一种或多种有效浓度的化合物，包括药用盐、酯或其衍生物，与一种或多种适合的药物载体、赋形剂或辅料混合时，化合物有可能溶解不充分，这种情况下，可采用一些促进化合物溶解的方法。本领域技术人员知晓的方法包括但不限于，使用助溶剂，如二甲基亚砜(DMSO)，使用表面活性剂，如Tween，或者用碳酸氢钠水溶液溶解。制备有效的药物组合物时，还可以使用本发明化合物的衍生物，如化合物的盐或化合物前体。
加入或者混合式I和/或式II化合物后，所得混合物可以是溶液、悬浮液或乳液等。所得混合物的形态与给药方式、化合物在所选载体或赋形剂中的溶解性等多种参数有关。能使所治疗的疾病、失调或不适等症状好转的有效浓度可依经验而定。
含有通式I和/或II的化合物可以是口服剂型，如片剂、锭剂、含片、水性或油性悬浮剂、分散散剂或颗粒剂、乳剂、硬胶囊或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂。口服用组合物可根据本领域制造药物组合物的已知方法来制备，这类组合物可以包含一种或多种制剂，如甜味剂、芳香剂、着色剂和防腐剂，这样药品不仅外观悦目，而且味道可口。
口服剂中含有本发明化合物0.1-99％，通常至少约5％(重量％)。一些实施例中，本发明组合物的含量大约为25％-50％或者5％-75％。
液体剂 可以将本发明化合物加到水性或油性混悬剂、溶液剂、乳剂、糖浆剂或酏剂等口服液制剂中。另外，可以将含有本发明化合物的制剂先制成干燥品，待使用前再加入水或其他适合的载体。这类液体制剂可以包含传统的添加剂，如助悬剂(如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/糖、糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶和氢化食用脂)，乳化剂(如卵磷脂、失水山梨醇单油酸酯或阿拉伯胶)、可包括食用油(如杏仁油、分馏椰子油、甲硅烷酯、丙二醇和乙醇)的非水性赋形剂和防腐剂(如甲基或对羟基安息香酸丙酯和山梨酸)。
经口给药的组合物还包括液体溶液剂、乳剂、混悬剂、散剂、颗粒剂、酏剂、酊剂和糖浆剂等。制备这类组合物的合适的药用载体都是本领域熟知的载体。口服剂可以包含防腐剂、芳香剂、甜味剂，例如蔗糖或糖精、遮味剂(taste-masking agents)和着色剂。
糖浆剂、酏剂、乳剂和混悬剂所用的典型载体包括乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、液体蔗糖、山梨醇和水。糖浆剂和酏剂中可以加入甜味剂，如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。这类制剂中还可以含有润滑剂。
混悬剂 对混悬剂来说，典型的助悬剂包括甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、AVICEL RC-591、黄芪胶和藻酸钠；典型的润湿剂包括卵磷脂和聚山梨醇酯80；以及典型的防腐剂包括苯甲酸甲酯和安息香酸钠。
水性混悬剂中包括与适于制成水性混悬剂的赋形剂相混合的活性材料。这类赋形剂是羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄芪胶和阿拉伯胶等助悬剂；分散剂或润湿剂；可以是天然磷脂，如卵磷脂或烷烯氧化物与脂肪酸的缩聚物，如硬脂酸聚氧乙烯酯，或者乙烯氧化物与长链脂肪醇的缩聚物，如十七烯氧十六醇，或者乙烯氧化物与脂肪酸和己糖醇反应得到的偏酯的缩聚物，如聚氧乙烯山梨醇替代物，或者乙烯氧化物与脂肪酸和己糖醇酐反应得到的偏酯的缩聚物，如聚氧乙烯失水山梨醇替代物。该水性混悬剂还可以包含一种或多种防腐剂，例如对羟基安息香酸乙酯或对羟基安息香酸正丙酯。
将活性成分悬浮在花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油等植物油或者液体石蜡等矿物油中可制成油性混悬剂。该油性混悬剂可包含增稠剂，如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。还可以加入如上所述的甜味剂和芳香剂制成口感好的口服剂。加入维生素C等抗氧化剂可利于这些组合物的储存。
乳剂 本发明的药物组合物还可以是水包油型乳剂。油相可以是橄榄油或花生油等植物油、液体石蜡等矿物油或者两类油的混合物。合适的乳化剂可以是阿拉伯胶或黄芪胶等天然胶、大豆、卵磷脂等天然磷脂，以及脂肪酸与己糖醇、酸酐反应获得的酯或者偏酯，如失水山梨醇单油酸酯，以及所述偏酯与乙烯氧化物的缩聚产物，如聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯。
分散散剂 适合加入水制成水性混悬剂的分散散剂和颗粒剂中，活性成分与分散剂或润湿剂、助悬剂和一种或几种防腐剂混合。合适的分散或润湿剂和助悬剂如上所述。
片剂和胶囊剂 典型的片剂包括传统的用作惰性稀释剂的药用辅料(如碳酸钙、碳酸钠、甘露醇、乳糖和纤维素)、粘合剂(如淀粉、明胶和蔗糖)、崩解剂(如淀粉、褐藻酸和交联羧甲基纤维素)、润滑剂(如硬脂酸镁、硬脂酸和滑石粉)。可加入二氧化硅等流动剂，改善粉末混合物的流动性，加入FD&C染料等着色剂，使外观亮丽。像阿巴斯甜糖、糖精、薄荷醇、薄荷油等芳香剂以及果味剂也都是咀嚼片用的辅料。典型的胶囊剂(包括控释和缓释制剂)包括一种或多种如上所述的固体稀释剂。选择何种载体组分往往还需要考虑口味、成本和储存稳定性等辅助因素。
这些组合物还可用传统方法进行包衣，典型的是包一层pH或时间依赖的涂层，以使题述化合物在局部应用部位附近的胃肠道中释放，或者在不同时间释放以延长药物作用。这类典型的剂型包括但不限于一种或多种邻苯二甲酸醋酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、Eudragit涂层、石蜡和虫胶。
口服剂还可以是明胶硬胶囊剂型，其中活性成分与例如为碳酸钙、磷酸钙或高岭土的惰性固体稀释剂混合，亦可以是明胶软胶囊剂型，其中活性成分与水或花生油、液体石蜡或橄榄油等混合。
注射剂和非经肠道剂 药物组合物可以是注射用的水性或油性无菌混悬剂。这种混悬剂可根据已知技术，用如上所述的合适的分散或润湿剂和助悬剂制成。无菌注射剂还可以是溶解或混悬在无毒的、非经肠道给药所适用的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液或混悬剂，例如1，3-丁二醇溶液。其中所用药用载体和溶剂可以是水、Ringer溶液和等张氯化钠溶液。另外，通常使用无菌非挥发性油作溶剂或混悬介质。本文中可以使用任何淡味非挥发性油，如人造单-或双-甘油酯。另外，注射型制剂中也使用油酸等脂肪酸。
式I和式II所示化合物可在无菌介质中进行非经肠道给药。非经肠道给药包括皮下注射、静脉注射、肌内注射、鞘内注射或灌注技术。药物既可混悬也可溶解在载体中，具体取决于载体种类及使用浓度。也可以将一些有益的局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂等辅料溶解于载体中。用于非经肠道给药的组合物中，载体约占整个组合物重量的至少90％。
栓剂 式I和式II所示化合物还可以通过栓剂剂型进行药物直肠给药。这类组合物可通过将药物与合适的非刺激性赋形剂混合而成，赋形剂在常温下是固体，而在直肠温度下变为液体，所以它们在直肠中融化后释放药物。这类材料为可可油和聚乙二醇。
局部用制剂 本发明化合物可以制成部分或局部施用剂型，如制成凝胶剂、乳膏剂和洗剂，局部用在皮肤和粘膜上(如眼睛内)，应用于眼睛或小脑延髓池内或脊髓内。本发明的局部用组合物可以是任何剂型，例如包括溶液剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、牛奶剂、洗洁剂、保湿剂、喷雾剂、皮肤贴剂等。
这类溶液剂可以制成含适当盐的0.01％-10％等张溶液，pH约5-7。本发明化合物还可制成透皮贴剂进行透皮给药。
包括活性化合物的局部用组合物能与本领域熟知的各种载体材料混合，如水、醇、芦荟(aloe vera)凝胶、尿囊素、甘油、维生素A和E油、矿物油、丙二醇、PPG-2丙酸十四烷酯等。
其他适用作局部用载体的材料例如包括润肤剂、溶剂、保湿剂、增稠剂和散剂。各类材料既可单独使用，也可与下列一种或多种材料混合使用润肤剂，如十八烷醇、单蓖麻油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、1，2-丙二醇、1，3-丁二醇、水貂油、十六烷醇、异硬脂酸异丙酯、硬脂酸、棕榈酸异丁酯、硬脂酸异十六烷酯、油醇、月桂酸异丙酯、月桂酸己酯、油酸癸酯、十八烷-2-醇、异癸醇、棕榈酸癸酯、二甲基聚硅氧烷、癸二酸二正丁酯、豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、硬脂酸异丙酯、硬脂酸丁酯、聚乙二醇、三乙二醇、羊毛脂、芝麻油、椰子油、花生油、蓖麻油、乙酰羊毛脂醇、石油、矿物油、豆蔻酸丁酯、异硬脂酸、棕榈酸、亚油酸异丙酯、乳酸十二烷酯、乳酸十四烷酯和油酸癸酯以及豆蔻酸十四烷酯；推进剂，如丙烷、丁烷、异丁烷、二甲醚、二氧化碳和一氧化氮；溶剂，如乙醇、二氯甲烷、异丙醇、蓖麻油、乙二醇单乙醚、二乙二醇单丁醚、二乙二醇单乙醚、二甲基亚砜、二甲基甲酰胺、四氢呋喃；保湿剂，如甘油、山梨醇、2-吡咯烷酮-5-羧酸酯、可溶性骨胶原、邻苯二甲酸二丁酯和明胶，以及散剂，如白垩、滑石粉、漂白土、高岭土、淀粉、胶浆、胶体二氧化硅、聚丙酸钠、四烷基铵蒙脱石、三烷基芳基铵蒙脱石、化学改性硅酸镁铝、有机改性蒙脱土、水合硅酸铝、气相二氧化硅、羧酸乙烯聚合物、羧甲基纤维素钠和乙二醇单硬脂酸酯。
本发明化合物还可按脂质体释放系统形式局部施用，如单层小微脂粒、单层大微脂粒和多层微脂粒。能利用胆固醇、十八烷基胺或卵磷脂等各种磷脂形成脂质体。
其他制剂 适合题述化合物全身给药的其他组合物包括舌下、颊内和鼻下给药剂型。这类组合物比较典型地是包括一种或几种可溶性填充剂，如蔗糖、山梨醇和甘露醇；粘合剂，如阿拉伯胶、微晶纤维素、羧甲基纤维素和羟丙基甲基纤维素。还可以包括前面提到的流动剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、抗氧化剂和芳香剂。
典型的吸入组合物可以是能作为干燥散剂施用的溶液剂、混悬剂或乳剂，或者是使用传统压缩空气(如二氯二氟甲烷或三氯氟甲烷)的气雾剂。
其他组分 本发明的组合物还可包括活性增强剂。该活性增强剂可选自多种以不同方式作用的分子，从而增强本发明化合物的抗微生物效果。活性增强剂具体包括皮肤渗透型增强剂和吸收型增强剂。
本发明的药物组合物还可以包含其他活性剂，它们可选自多种以不同方式作用的分子，从而增强本发明化合物的抗微生物或治疗效果。这些活性剂可加可不加，如果加了的话，通常约占本发明组合物重量的0.01-15％，某些实施例中约占0.1-10％，另一些实施例中约占0.5-5％。
带包装制剂 本发明包括带有外包装的药物制剂。这类带包装的制剂包括装在容器内的含一种或多种式I或式II化合物或盐的药物组合物和使用该组合物治疗或预防受微生物感染的动物(通常为人)的说明书。某些实施例中，该说明书是关于使用该组合物治疗细菌感染患者的说明书。
以上所述的所有本发明化合物既可以单独施用，也可混合施用，需要的话，本发明的组合物可进一步包括其他作指示剂用的药物或赋形剂。
治疗方法 本发明包括通过向易被或已被微生物感染的动物施用一种或多种有效量的式I和式II所示化合物以防治微生物感染，尤其是细菌和原虫感染的方法。该动物可以是鱼、两栖动物、爬行动物或鸟类，但最好是哺乳动物。该方法最好用于防治家畜、伴侣动物和人类患者所受的微生物感染。
本文公开的化合物是用于防治动物细菌感染。本发明化合物可进一步用于治疗并非细菌感染引起的各种症状，它们包括真菌感染、支原体感染、原虫感染或其他感染微生物引起的病症。
某些情况下，有效量的式I或式II化合物是指其使用量足以减轻微生物感染的症状。式I化合物的有效量亦可指其使用量足以使微生物或患者组织或体液中阳性抗体量显著减少。
治疗方法还包括按足以抑制体外细菌存活的浓度施用式I或式II化合物来抑制易被或已被微生物感染的动物体内微生物的复制。向患者施用的化合物浓度要足量，其意思是动物系统内该化合物的浓度要能够预防或抵抗感染。该浓度需要通过实验来确定，例如分析血液中该化合物的浓度，或者通过计算生物利用度进行理论推导。利用传统的细菌存活检测法，例如以下实施例10所述的最低抑菌浓度(MIC)检测法，可以确定充分抑制体外细菌存活所需的化合物量。
本发明还包括利用式I和式I化合物进行预防治疗。在预防或防治治疗时，本发明化合物的有效量是指该使用量足以显著降低被治疗动物感染微生物的几率。
本发明化合物特别用于治疗和预防感染症，它们例如包括眼部感染，如结膜炎；尿道和生殖器感染，如并发性尿道感染；急性尿道和生殖器感染，如肾盂肾炎、宫颈淋菌性感染、膀胱炎、尿道衣原体感染、宫颈衣原体感染、尿道淋菌性感染，以及前列腺炎，呼吸感染，如下呼吸道感染、急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、社区获得性肺炎、院内肺炎；皮肤感染，如皮肤结构感染、脓疱病、毛囊炎、疖、皮肤烫伤样综合征和蜂窝组织炎，以及其他感染，如骨感染、关节感染、感染性腹泻、伤寒、腹内感染、妇科感染，包括中毒性休克综合征，骨盆感染，以及术后感染。
本文公开的化合物用于治疗以下微生物引起的感染 革兰氏阳性好氧微生物包括但不限于粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、腐生葡萄球菌(Staphylococcus saprophyticus)、肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、化脓性链球菌(Streptococcus pyogenes)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus)、人葡萄球菌(Staphylococcus hominis)。
革兰氏阴性好氧微生物包括但不限于空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)、差异柠檬酸杆菌(Citrobacter diversus)、弗氏柠檬酸杆菌(Citrobacter freundii)、阴沟肠杆菌(Enterobactercloacae)、埃希氏大肠杆菌(Escherichia coli)、流感嗜血杆菌(Haemophilus influenzae)、副流感嗜血杆菌(Haemophilusparainfluenzae)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、淋病奈瑟菌(Neisseria gonorrhoeae)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、雷氏普罗威登斯菌(Providenciarettgeri)、斯氏普罗威登斯菌(Providencia stuartii)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)、伤寒沙门氏菌(Salmonella typhi)、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、鲍氏志贺菌(Shigella boydii)、痢疾志贺菌(Shigelladysenteriae)、弗氏志贺菌(Shigella flexneri)、索氏志贺菌(Shigellasonnei)、Iwoffi不动杆菌(Acinetobacter Iwoffi)、嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)、迟钝爱德华氏菌(Edwardsiella tarda)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、产酸克雷伯氏菌(Klebsiellaoxytoca)、嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)、多杀巴斯德菌(Pasteurella multocida)、肠炎沙门氏菌(Salmonella enteritidis)、霍乱弧菌(Vibrio cholerae)、副溶血弧菌(Vibrio parahaemolyticus)、创伤弧菌(Vibrio vulnificus)、小肠结肠炎耶尔森菌(Yersiniaenterocolitica)和幽门螺杆菌(H.Pylorii)。
非细菌微生物支原体、军团菌和衣原体。
治疗上述病症所需日剂量约为0.1-140mg/kg·体重(每个患者每天约0.5mg-7g)。可与载体结合形成单剂型的活性成分的使用量依被治疗宿主类型和施用的具体方式而定。单位剂量通常约含活性成分1-500mg。
用药频率也根据所使用的化合物和所治疗的具体疾病差异而有所不同。不过，治疗大多数感染症的用药方案最好是每天至多四次，每天1或2次是最理想的。
但应当理解，任何患者个体所需的具体剂量水平应视所应用的具体化合物的活性、患者年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、给药方式、排泄率、药物组合以及所治疗疾病的严重程度而定。
联合给药 本发明化合物还可以与其他如抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎剂、干扰素、外排泵抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂等药物活性剂联合使用。抗生素包括任何要阻止、抑制或破坏微生物存活的分子，包括抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂和抗寄生虫剂。
本文中，包含一种式I或式II化合物或盐的组合物与一种或多种抗细菌剂、抗病毒剂、抗真菌剂、抗炎剂、干扰素、外排泵抑制剂、β-内酰胺酶抑制剂联合使用。
本发明的药物组合物包括含一种式I和/或式II化合物和一种或多种其他活性剂的单剂型、含一种以上的式I和/或式II化合物的剂型，以及式I和/或式II化合物与其他活性剂分开给药。
以下与本发明联合使用的活性剂可从产生该活性剂的生物体内分离，或者用医药化学领域的普通技术人员已知的方法合成，或者通过商业途径购买。
抗细菌的抗生素包括但不限于青霉素、头孢菌素、碳头孢烯类(carbacephems)、头霉素、碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、氨基糖苷类、糖肽类、喹诺酮类、四环素类、大环内酯类和氟喹诺酮类(参见下表)。它们例如包括但不限于青霉素G(CAS注册号61-33-6)；甲氧西林(CAS注册号61-32-5)；萘夫西林(CAS注册号147-52-4)；新青霉素二(CAS注册号66-79-5)；氯洒西林(CAS注册号61-72-3)；双氯青霉素(CAS注册号3116-76-5)；氨苄青霉素(CAS注册号69-53-4)；阿莫西林(CAS注册号26787-78-0)；替卡西林(CAS注册号34787-01-4)；羧苄青霉素(CAS注册号4697-36-3)；美洛西林(CAS注册号51481-65-3)；阿洛西林(CAS注册号37091-66-0)；哌拉西林(CAS注册号61477-96-1)；亚胺培南(CAS注册号74431-23-5)；氨曲南(CAS注册号78110-38-0)；头孢噻吩(CAS注册号153-61-7)；头孢唑林(CAS注册号25953-1 9-9)；头孢克洛(CAS注册号70356-03-5)；头孢孟多甲酸钠(CAS注册号42540-40-9)；头孢西丁(CAS注册号35607-66-0)；头孢呋辛酯(CAS注册号55268-75-2)；头孢尼西(CAS注册号61270-58-4)；头孢美唑(CAS注册号56796-20-4)；头孢替坦(CAS注册号69712-56-7)；头孢丙烯(CAS注册号92665-29-7)；氯碳头孢(CAS注册号121961-22-6)；头孢他美(CAS注册号65052-63-3)；头孢哌酮(CAS注册号62893-19-0)；头孢噻肟(CAS注册号63527-52-6)；头孢唑肟(CAS注册号68401-81-0)；头孢曲松(CAS注册号73384-59-5)；头孢他啶(CAS注册号72558-82-8)；头孢吡肟(CAS注册号88040-23-7)；头孢克肟(CAS注册号79350-37-1)；头孢泊肟(CAS注册号80210-62-4)；头孢磺啶(CAS注册号62587-73-9)；氟罗沙星(CAS注册号79660-72-3)；萘啶酸(CAS注册号389-08-2)；氟哌酸(CAS注册号70458-96-7)；环丙沙星(CAS注册号85721-33-1)；氧氟沙星(CAS注册号82419-36-1)；依诺沙星(CAS注册号74011-58-8)；洛美沙星(CAS注册号98079-51-7)；西诺沙星(CAS注册号28657-80-9)；强力霉素(CAS注册号564-25-0)；米诺环素(CAS注册号10118-90-8)；四环素(CAS注册号60-54-8)；阿米卡星(CAS注册号37517-28-5)；硫酸庆大霉素(CAS注册号1403-66-3)；卡那霉素(CAS注册号8063-07-8)；奈替米星(CAS注册号56391-56-1)；妥布霉素(CAS注册号32986-56-4)；链霉素(CAS注册号57-92-1)；阿奇霉素(CAS注册号83905-01-5)；克拉霉素(CAS注册号81103-11-9)；红霉素(CAS注册号114-07-8)；依托红霉素(CAS注册号3521-62-8)；琥乙红霉素(CAS注册号41342-53-4)；葡庚糖酸红霉素(CAS注册号23067-13-2)；乳糖酸红霉素(CAS注册号3847-29-8)；硬脂酸红霉素(CAS注册号643-22-1)；万古酶素(CAS注册号1404-90-6)；替考拉宁(CAS注册号61036-64-4)；氯霉素(CAS注册号56-75-7)；克林霉素(CAS注册号18323-44-9)；甲氧苄啶(CAS注册号738-70-5)；磺胺甲噁唑(CAS注册号723-46-6)；硝基呋喃妥英(CAS注册号67-20-9)；利福平(CAS注册号13292-46-1)；莫匹罗星(CAS注册号12650-69-0)；甲硝唑(CAS注册号443-48-1)；头孢氨苄(CAS注册号15686-71-2)；罗红霉素(CAS注册号80214-83-1)；Co-amoxiclavuanate；哌拉西林和他唑巴坦组合；以及它们的各种盐、酸、碱和其他衍生物。
抗真菌剂包括但不限于两性霉素B、杀念珠菌素、Dermostatin、菲律宾菌素、制霉色基素、曲古霉素、哈霉素、Lucensomycin、美帕曲星、游霉素、制霉菌素、培西洛星、培里霉素、重氮丝氨酸、灰黄霉素、寡霉素、新霉素、硝吡咯菌素、西卡宁、杀结核菌素、绿胶霉素、布替萘芬、萘替芬、特比萘芬、联苯苄唑、布康唑、氯登妥因、氯米达唑、氯康唑、克霉唑、益康唑、抑霉唑、芬替康唑、氟曲吗唑、异康唑、酮康唑、拉诺康唑、咪康唑、奥莫康唑、奥昔康唑、舍他康唑、硫康唑、噻康唑、托西拉酯、托林达酯、托萘酯、Fluconawle、伊曲康唑、沙康唑、特康唑、吖啶琐辛、阿莫罗芬、珍尼柳酯、溴柳氯苯胺、丁氯柳胺、丙酸钙、氢苯甘油醚、环吡酮、Cloxyquin、Coparaffinate、地马唑、依沙酰胺、氟胞嘧啶、哈利他唑、海克替啶、氯氟卡班、硝呋太尔、碘化钾、丙酸、吡啶硫酮、水杨酰苯胺、丙酸钠、舒苯汀、替诺尼唑、三醋酸甘油酯、苄硫噻二嗪乙酸(Ujothion)、十一烯酸和丙酸锌。
抗病毒剂包括但不限于无环鸟苷、西多福韦、阿糖胞苷、双脱氧腺苷、去羟肌苷、依度尿苷、泛昔洛韦、氟脲脱氧核苷、更昔洛韦、碘脱氧尿苷、异丙肌苷、拉米夫定、MADU、喷昔洛韦、索立夫定、司他夫定、三氟尿苷、万乃洛韦、阿糖腺苷、双脱氧胞苷、齐多夫定、醋孟南、乙酰亮氨酸、金刚烷胺、脒霉素、地拉韦啶、膦甲酸、茚地那韦、干扰素-α、干扰素-β、干扰素-γ、Kethoxal、溶菌酶、美替沙腙、吗啉胍、奈韦拉平、鬼臼毒素、利巴韦林、金刚乙胺、利托那韦、沙奎那维、Stailimycin、维司托隆、曲金刚胺和珍那佐酸。
抗炎剂包括但不限于Enfenamic Acid、依托芬那酯、氟芬那酸、异尼辛、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟灭酸、他尼氟酯、特罗芬那酯、托芬那酸、醋氯芬酸、阿西美辛、阿氯芬酸、氨芬酸、呱氨托美丁、溴芬酸、丁苯羟酸、桂美辛、氯吡酸、双氯芬酸、依托度酸、联苯乙酸、芬克洛酸、芬替酸、葡美辛、异丁芬酸、吲哚美辛、三苯唑酸、伊索克酸、氯那唑酸、甲嗪酸、莫苯唑酸、Oxametacine、吡拉唑酸、丙谷美辛、舒达宁、噻拉米特、托美汀、Tropesin、佐美酸、丁丙二苯肼(Bumadizon)、布替布芬、芬布芬、联苯丁酸、环氯茚酸、酮咯酸、替诺立定、阿明洛芬、苯噁洛芬、柏莫洛芬、布氯酸、卡洛芬、非诺洛芬、氟诺洛芬、氟比洛芬、布洛芬、异丁普生、吲哚洛芬、酮洛芬、洛索洛芬、萘普生、噁丙嗪、吡酮洛芬、吡洛芬、普拉洛芬、丙替嗪酸、舒洛芬、噻洛芬酸、希莫洛芬、扎托洛芬、二苯米唑、依匹唑、阿扎丙宗、Benzpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、苯吗比林、羟基保泰松、保泰松、哌布宗、异丙基安替比林、雷米那酮、琥布宗、Thiazolinobutazone、醋氨沙洛、阿斯匹林、扑炎痛、溴水杨甙、乙酰水杨酸钙、二氟尼柳、依特柳酯、芬度柳、龙胆酸、水杨酸乙二醇单酯、水杨酸咪唑、赖氨匹林、美沙拉嗪、水杨吗啉、I-水杨酸萘酯、奥沙拉嗪、帕沙米特、乙酰水杨酸苯酯、水杨酸苯酯、醋水杨胺、水杨酰胺O-乙酸、磺基水杨酸、双水杨酸酯、柳氮磺吡啶、安吡昔康、屈噁昔康、伊索昔康、氯诺昔康、吡罗昔康、替诺昔康、epsilon-Acetamidocaproic Acid、S-腺苷甲硫氨酸、3-氨基-4-羟基丁酸、阿米西群、苄达酸、苄达明、α-甜没药醇、布可隆、联苯吡胺、Ditazol、依莫法宗、非普地醇、愈创蓝油烃、奈丁美酮、尼美舒利、奥沙西罗、瑞尼托林、哌立索唑、普鲁奎松、超氧化物歧化酶、替尼达普、齐留通、21-乙酰氧孕烯醇酮、阿氯米松、阿尔孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松、布地奈德、氯泼尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龙、氯泼尼醇、皮质酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、去羟米松、地塞米松、双氟拉松、双氟可龙、双氟泼尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、双氟美松、氟尼缩松、醋酸氟轻松、肤[氟]轻松、丁基氟可丁(Fluocortin butyl)、氟可龙、氟米龙、氟培龙醋酸酯、氟泼尼定醋酸酯、氟泼尼龙、丙酮缩氟氢羟龙、氟替卡松丙酸酯、福莫可他、哈西奈德、卤倍他索丙酸酯、卤米松、卤泼尼松乙缩醛(Halopredone Acetale)、氢可他酯、氢化可的松、氯替泼诺、马泼尼酮、甲羟松、甲泼尼松、甲泼尼龙、糠酸莫米松、帕拉米松、泼尼卡酯、泼尼松龙、泼尼松龙-25-二乙基氨基-醋酸酯、泼尼松龙磷酸钠、泼尼松、泼尼松龙戊酸酯(Prednival)、泼尼立定、利美索龙、替可的松、曲安西龙、曲安奈德、苯曲安奈德和己曲安奈德。
本发明化合物与β-内酰胺类抗生素联合使用时，可与一种或多种如盘尼西林、头孢菌素等β-内酰胺酶抑制剂联合使用。
本发明化合物还可以与一种或多种外排泵抑制剂联合使用，该外排泵抑制剂例如为喹唑酮外排泵抑制剂、d-鸟氨酸-d-高苯丙氨酸-3-氨基喹啉、苯丙氨酸-精氨酸-b-萘胺、普罗帕酮、酚噻嗪(aphenothiazine)或硫杂蒽(thioxanthene)外排泵抑制剂、1-aza-9-oxafluorenes、N-[4-[2-(3，4-二氢-6，7-二甲氧基-2(1H)-异喹啉基)乙基]苯基]-9，10-二氢-5-甲氧基-9-酮基-4-吖啶甲酰胺、利血平、杀螨菌素、辛可宁、维拉帕米、L-苯丙氨酰-N-2-萘基-L-精氨酰胺(和类似物)、5′-甲氧基大风子品-D(5′-methoxyhydnocarpin-D)、甲基黄嘌呤类、FK506、环孢霉素外排泵抑制剂、Nocardamine和其他铁载体类(siderophores)、胺碘酮、环胞霉素A、Ro11-2933(DMDP)、奎尼丁，及心得安的光学异构体、奎宁(SQ1)和奎尼丁、奎宁-10，11-环氧化物、槲皮素、阿米替林、Taxuspine C衍生物、大黄素、MC-002434；Agosterol A；脱镁叶绿甲酯一酸；吡啶并喹啉，如2，2′-[(2，8，10-三甲基吡啶并[3，2-g]喹啉-4，6-二基)双(氧)]双[N，N-二甲基-乙胺、Gitonavir和吉非罗齐。
化合物合成 本发明化合物可根据有机化学合成领域的技术人员已知的方法制备。制备本发明化合物所用的起始材料都是已知材料、可用已知方法制备或者是市售材料。
应当认识到，有机化学领域的专业技术人员无需进一步的操作说明即能很容易的进行有机化合物的标准操作。这些操作实例在一些权威文献中已有记载，如J.March，Advanced Organic Chemistry，JohnWiley & Sons，1992。
专业技术人员应该很清楚，某些反应中，当化合物的一些功能被掩盖或保护时，该反应会很充分，从而增加反应产量和/或避免出现不良副反应。专业技术人员经常利用基团保护来增加产量或避免非预期反应发生。从文献中可以查到这些反应，它们也在专业技术人员的专业范围内。这类操作实例多数可从T.Greene，Protecting Groups inOrganic Synthesis，John Wiley & Sons，1981等文献中查到。
本发明化合物可以有一个或多个手性中心。所以一个手性中心可以根据情况例如通过手性起始材料、催化剂或溶剂有选择的制备一种光学异构体，包括非对映异构体和对映体，或者可以同时制备立体异构体或光学异构体(包括非对映异构体)和对映体(外消旋混合物)。因为本发明化合物可以外消旋混合物形式存在，所以光学异构体混合物(包括非对映异构体)和对应体或立体异构体可以利用手性盐和手性色谱法等已知方法进行分离。
另外，还应清楚，一种包括非对映异构体和对映体或立体异构体的光学异构体可能具有其他异构体所没有的优良特性。本文在讨论外消旋混合物时，显然涵盖包括非对映异构体和对应体的光学异构体或者只有一种立体异构体而几乎不含其它异构体。
本发明还包括所公开化合物所有的稳定构象异构体和扭转异构体(torsional isomer)。
式I或式II化合物中的取代基通过不饱和脂肪基团连接，例如R7是苯基(C2-C6烯基)时，化合物的所有几何异构体都包括在内。
以下通过实施例对本发明作进一步非限制性说明，本申请所提及的所有参考文献、专利和公开专利申请均以引用方式并入本文。
实施例 缩略语 下述反应图解和合成例中用到的缩略语如下。有机化学领域的技术人员应该理解，本申请所使用的附加标准缩略语表也可以用在合成图解和实施例中，它们并不是涵盖所有缩略语的总列表。
(Boc)2O-二碳酸二叔丁酯 n-BuLi-正丁基锂 DMAP-4-二甲基基氨基吡啶 DMF-N，N-二甲基甲酰胺 DMSO-二甲基亚砜 EtOAc-乙酸乙酯 NBS-N-溴代琥珀酰胺 NCS-N-氯代琥珀酰胺 Pd(PPh3)4-四(三苯基膦)钯 PTLC-制备薄层色谱 THF-四氢呋喃 TLC-薄层色谱 一般方法 全部非水介质中的反应均在干燥氩气(99.99％)保护下，在烤箱或火焰烤干的玻璃器皿中进行。微波辅助合成反应在市售微波反应器(CEM公司Discover System)中进行。在涂有Merck硅胶60(F254)的玻璃板上进行薄层色谱分析来监控反应过程。在Merck硅胶60(230-400目)上进行快速柱色谱。用Electrothermal IA9100型数字熔点仪记录熔点；报告值为三次测定平均值。用Bruker Avance 300光谱仪(1H、300.1MHz，13C、75.5MHz，以及19F、282.4MHz)在环境温度下记录NMR光谱。1H和13C的化学位移用相对于四甲基硅烷的百万分率(δ)表示，并用来反映含重氢溶剂中残存质子的信号。19F的化学位移用相对于氟三氯甲烷的百万分率(δ)表示。1H和13C NMR数据是基于广泛的二维相关实验(1H-1H COSY、1H-13C HMQC、1H-13C HMBC和1H-1HNOESY)和光谱分析的一般原理(耦合常数和化学位移的大小)进行分配的。用YMC Pack Pro C18 50×4.6mm 5μm柱进行分析型HPLC操作，操作时先用90∶10 H2O∶CH3CN(含0.1％TFA)同溶液洗脱0.24分钟，然后按流速2.5ml/分钟、从90∶10-10∶90进行线性梯度洗脱4分钟，254nm UV检测。用YMC Pack Pro C18 150×20.0mm 5μm柱进行制备型HPLC的操作时，先用97∶3 H2O∶CH3CN(含0.1％TFA)同溶液洗脱0.24分钟，然后按流速18.0ml/分钟、从97:3到0:100进行线性梯度洗脱10分钟，254nm UV检测。在带有Gilson液相色谱仪的Thermo FinniganSurveyor MSQ液相色谱/质谱联用仪(按APCI模式操作)上记录低分辨率质谱。除非另外说明，从低分辨率质谱中观察到的准分子离子[M+H]+是基峰。高分辨率质谱分析是在W.M.Keck基础生物技术资源实验室(Foundation Biotechnology Resource Laboratory)(康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学)作的，得到的精确质量报告是五次测定平均值。元素分析是在Prevalere Life Sciences公司(Whitesboro，NY)作的。
实施例1制备9-环丙基-6-氟-7-苯基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(9)的一般方法 按照以下合成图解制备9-环丙基-6-氟-7-苯基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(9)
步骤A制备4-溴-2，5-二氟安息香酸(2) 将刚用滴定法测定其浓度的正丁基锂(27.0ml、1.39M，溶解在己烷中)缓慢加到-78℃、含1，4-二溴-2，5-二氟苯(1，10.22g、0.038mol)的二乙醚溶液中(约30分钟)。在-78℃搅拌所得黄色溶液2小时，获得黄色悬浮液。向悬浮液中投入几块干冰(约10块)，这样干冰气化，能使悬浮液缓慢升到室温(约40分钟)。用1M盐酸(500ml)将所得悬浮液调成酸性，然后用二乙醚(5×200ml)萃取产物。合并有机相后，用水洗涤(4×100ml)，过滤，再减压浓缩到约200ml，用饱和碳酸氢钠水溶液萃取(3×200ml)。合并萃取后的水溶液，用水洗涤(2×200ml)，然后硫酸镁干燥，减压浓缩，得到浅黄色固体(2)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ7.74(dd，JH-F＝8.5Hz，6.5Hz，1H)，7.84(dd，JH-F＝10.0Hz，5.5Hz，1H)，13.7(br，1H，CO2H).19F{1H}NMR(282MHz，DMSO-d6)δ-114.0(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-113.6(d，JF-F＝17.0Hz，1F).13C{1H}NMR(75MHz，DMSO-d6)δ113.6(dd，JC-F＝23.5Hz，10.0Hz)，118.4(dd，JC-F＝26.5Hz，2.5Hz，CH)，120.0(dd，JC-F＝19.0Hz，12.0Hz)，122.2(d，JC-F＝28.0Hz，CH)，154.4(dd，JC-F＝245.0Hz，5.5Hz，CF)，156.8(dd，JC-F＝251.5Hz，4.0Hz，CF)，163.4(m，CO2H)。
步骤B制备3-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-3-酮基-丙酸乙酯(3) 用上述2制备4-溴-2，5-二氟苯甲酰氯(Reuman，M.；et.al，J. Med.Chem.(1995)38，2531-2540)。注意，本步骤中省略了加入二甲基甲酰胺这一步。该中间体用来制备上述3(Wierenga，W.；Skulnick，H.I.J.Org.Chem.1979，44，310-311)。1H NMR(300MHz，CDCl3)(enol，major)δ1.32(t，JH-H＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，4.26(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，5.85(s，1H，CH3C(OH)＝CH-CO2CH2CH3)，7.34(dd，JH-F＝10.5Hz，5.5Hz，1H，aromatic)，7.64(dd，JH-F＝9.0Hz，6.5Hz，1H，aromatic)，12.65(s，1H，OH).19F{1H}NMR(282MHz，CDCl3)δ-114.8(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-112.6(d，JF-F＝17.0Hz，1F).3(keto，minor)1H NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(t，JH-H＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，3.93(d，JH-F＝4.0Hz，2H，CH2CO2CH2CH3)，4.19(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，7.40(dd，JH-F＝9.5Hz，5.5Hz，1H，aromatic)，7.68(dd，JH-F＝8.5Hz，6.0Hz，1H，aromatic).19F{1H}NMR(282MHz，CDCl3)δ-114.3(d，JF-F＝17.0Hz，1F)，-111.7(d，JF-F＝17.0Hz，1F)。
步骤C制备2-(4-溴-2，5-二氟-苯甲酰基)-3-环丙基氨基-3-甲基-硫烷基-丙烯酸乙酯(4) 在室温、氩气保护条件下，向搅拌中的溶解于DMF(无水、10ml)的3-(4-溴-2，5-二氟-苯基)-3-酮基-丙酸乙酯(3，1.06g、3.5mmole)溶液中加入硫代异氰酸环丙酯(0.57ml、6.15mmole，1.7 N)。将反应混合物置于冰浴上冷却，在0-5℃、氩气保护下，逐步加入NaH(150mg，分散在矿物油中，占60％，3.7mmole，1.07N)。之后，让反应混合物升到室温，在室温下搅拌，直到TLC显示没有起始材料为止。再向反应混合物中加入CH3I(0.38ml，5.6mmole，1.7N)。室温下搅拌大约4小时后，用EtOAc稀释反应物，用NH4Cl停止反应(用TLC和LC MS确定反应完成)。用盐水洗涤有机物，然后Na2SO4干燥，浓缩。所得粗油用柱色谱法纯化(硅胶，含40％EtOAc的己烷溶液，梯度，40分钟)，得到黄色油4。1H NMR(CDCl3).7.15(m，2H)，3.89(q，2H)，2.96(m，1H)，2.48(s，3H)，0.85(m，7H)。
步骤D制备7-溴-1-环丙基-6-氟-2-甲基硫烷基4-酮基-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(5) 向搅拌中的溶于DMF(无水，100ml)中的2-(4-溴-2，5-二氟-苄基)-3-环丙基氨基-3-甲基硫烷基丙烯酸乙酯溶液(4，3.46g、8.2mmole)中加入NaH(345mg、分散在矿物油中，占60％，8.6mmole，1.05N)。在75℃搅拌反应混合物18小时(用TLC指示反应完成)。然后将反应混合物冷却，用NH4Cl溶液稀释，再用EtOAc萃取。用盐水洗涤有机物(4×30ml)，Na2SO4干燥，真空浓缩，得到淡黄色固体5。该中间体不用再纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)indicated＞98％purity).1HNMR(CDCl3)8.09(d，1H)，7.90(d，1H)，4.35(q，2H)，3.22(m，1H)，2.49(s，3H)，1.3-1.5(m，7H)。
步骤E制备7-溴-1-环丙基-6-氟-2-巯基-4-酮基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(6) 在室温、氩气保护下，向搅拌中的溶于THF(四氢呋喃，2ml)的7-溴-1-环丙基-6-氟-2-甲基硫烷基4-酮基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(5，24mg、0.06mmole)溶液中加入硫氢化钠(5mg、0.09mmole、1.5N)。然后在45℃搅拌反应物直到TLC指示反应完成。用水稀释反应混合物，再用二乙醚洗涤。用1N HCl将水相pH调到2，然后EtOAc萃取。所得有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，真空浓缩。所得粗产物用PTLC(含20％CH3OH的CHCl3溶液)纯化后得到6。还有另外一种方法，即，在室温、氩气保护下，将硫氢化钠(20mg、0.36mmole、1.5N)加到搅拌中的、溶于DMF(6ml)的5溶液(粗制、96mg、0.24mmole)中，然后在40℃搅拌直到TLC指示反应完成。用水稀释反应混合物，再用1N HCl将pH大约调到2，最后用EtOAc萃取。所得有机物用盐水洗涤，Na2SO4干燥，浓缩。用PTLC(含20％CH3OH的CHCl3溶液)纯化粗产物，得到6。1H NMR(CDCl3)8.40(d，1H)，8.06(d，1H)，4.71(q，2H)，3.46(m，1H)，1.68(m，7H)。
步骤F制备7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(7) 将NaHCO3溶液(51mg、0.9ml水)和羟胺-O-磺酸(27mg、0.24mmole、4.2N)的混合物加到搅拌中的、溶于THF(0.7ml)的7-溴-1-环丙基-6-氟-2-巯基-4-酮基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯溶液(6,22mg、0.057mmole)。在室温下搅拌反应混合物大约3小时，直到反应完成。加入0.5HCl将反应混合物调成酸性，然后过滤。所得固体用水洗涤(3X)，干燥后得到白色固体7。1H NMR(DMSO-d6)8.39(d，1H)，8.06(d，1H)，3.63(m，1H)，1.41(m，2H)，1.26(m，2H)。19F NMR(DMSO-d6)114.9(s，1H)。
步骤G制备7-溴-9-环丙基-6-氟-3，4-二酮基异噻唑[5，4-B]喹啉-2(3H，4H，9H)-羧酸叔丁酯(8) 在氮气保护下，将4-二甲基氨基吡啶(DMAP，催化剂用量)和(Boc)2O(27mg、2N、0.12mmole)加到搅拌中的、溶于DMF(0.75ml)的7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮溶液(7,22mg、0.062mmole)中。在室温下搅拌反应18小时。之后向反应混合物中加水(1ml)，固体过滤，用水洗涤，干燥后得到白色固体8。1H NMR(DMSO-d6)8.30(d，1H)，7.91(d，1H)，3.58(m，1H)，1.57(s，9H)，1.41(m，2H)，1.27(m，2H).19F NMR(DMSO-d6))111.1(s，1H)。
步骤H制备-环丙基-6-氟-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(9) 将Pd(PPh3)4(6-10mol％)加到搅拌中的溶于DMF(1ml)的7-溴-9-环丙基-6-氟-3，4-二酮基-4，9-二氢-3H-异噻唑[5，4-b]喹啉-2-羧酸叔丁酯悬浮液(8,20mg、0.044mmole)中，然后在室温、氩气保护下加入硼酸(2N、0.088mmole)和NaHCO3溶液(1M、0.2ml、4.5N)。将反应试管密封，在微波炉(100W、130℃)内搅拌直到反应完成(通常10分钟，但有些硼酸需要的反应时间可能会长一些)。用LC MS监控反应混合物，直到起始材料不存在为止。过滤反应混合物，并真空浓缩滤出液，最后用MeOH和二乙醚(约5∶95、3X)混合物洗涤。所得淡黄色固体产物再经干燥和分析处理，某些产物需要进行HPLC纯化。合成9-环丙基-6-氟-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮的其他步骤 在室温、氩气保护下将Pd(PPh3)4(3.1mg、6％mole)、硼酸或硼酸酯(2N、0.088mmole)和NaHCO3溶液(1M、0.2ml、4.5N)加到搅拌中的溶于DMF(1ml)的7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮溶液(20mg、0.044mmole)中，然后室温下让反应混合物冒泡以除去氩气，10分钟后，将反应试管密封，置于微波炉(100W、130℃)内加热，直到反应完成(10-20分钟)。待反应混合物冷却至室温后，过滤。滤出液真空浓缩。将浓缩物溶解在DMF∶CHCl3∶MeOH混合物(0.5∶3∶0.5，4ml)中，再用二乙醚沉淀。该溶解和沉淀步骤重复5次。所得淡黄色固体用水洗涤、干燥后得到题述化合物。
实施例2制备9-环丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮的一般方法 根据以下合成图解制备9-环丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮
步骤A制备3-氟-2-甲氧苯胺(11) 室温下将碳酸钾(59.25g、0.43mol)缓慢加到含2-氟-6-硝基苯酚(10，33.63g、0.21mol)和硫酸二甲酯(41.0ml、0.43mol)的二甲基甲酰胺溶液(200ml)中。将桔色混合物在80℃搅拌6小时。待所得黄色混合物冷却至室温后，用水(500ml)稀释，再用己烷萃取(3×500ml)。合并桔色萃取液，硫酸镁干燥，然后减压蒸发，得到黄色油1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯。该产物纯度(NMR光谱法测定纯度≥95％)可以在下一合成步骤中直接使用。1H NMR(CDCl3)δ4.08(d，JH-F＝2.0Hz，3H，OCH3)，7.13(apparent t of d，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝5.0Hz，1H，H-5)，7.34(d，JH-F＝10.5Hz，JH-H＝8.5Hz，JH-H＝1.5Hz，1H，H-6)，7.58(d of apparent t，JH-H＝8.5Hz，JH-H＝1.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-4).19F{1H}NMR(CDCl3)δ-126.7(s).13C{1H}NMR(CDCl3)δ62.6(d，JC-F＝5.5Hz，OCH3)，120.2(d，JC-F＝3.5Hz，C-4)，121.1(d，JC-F＝19.5Hz，C-6)，123.2(d，JC-F＝8.0Hz，C-5)，142.2(d，JC-F＝14.5Hz，C-2)，144.8(br，C-3)，156.2(d，JC-F＝251.5Hz，C-1).LCMSm/z计算值C7H6FNO3([M]+)171；实测值183([M-CH2O+H+CH3CN]+，26％)，183([M-CH2O+H]+，100％)。
在氢气(1atm)保护下搅拌含1-氟-2-甲氧基-3-硝基苯(36.30g、0.21mol)、钯碳(10％w/w、～8g)和甲醇(200ml)的混合物27小时。然后过滤，过滤液减压蒸发干燥，得到棕色油11。该产物纯度(用NMR光谱分析测定纯度≥95％)可以在下一合成步骤中直接使用。1H NMR(CDCl3)δ3.75(br，2H，NH2)，3.91(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.46(m，2H，H-4和H-6重叠)，6.79(apparent t of d，JH-H＝8.0Hz，JH-F＝5.5Hz，1H，H-5).19F{1H}NMR(CDCl3)δ-132.5(s).13C{1H}NMR(CDCl3)δ60.7(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，106.1(d，JC-F＝19.5Hz，C-4)，110.9(d，JC-F＝2.5Hz，C-6)，123.7(d，JC-F＝9.5Hz，C-5)，134.9(d，JC-F＝13.0Hz，C-2)，141.3(d，JC-F＝5.0Hz，C-1)，154.4(d，JC-F＝244.0Hz，C-3).LCMS m/z计算值C7H8FNO([M]+)141；实测值142([M+H]+). 步骤B制备4-溴-2-氟-3-甲氧基安息香酸(12) (a)将氢溴酸(48％水溶液，140ml)缓慢加到一份11(14.33g、101.5mmol)中，冷却到0℃。用玻璃棒将所得固体搅碎，并在0℃剧烈搅拌10分钟。向不断搅拌的含3-氟-2-甲氧苯胺和氢溴酸的浆液内缓慢加入(约1.5小时)硝酸钠(7.40g、107.2mmol)水溶液(50ml)，反应混合物温度维持在5℃以下。再将溶解于氢溴酸(48％水溶液，50ml)中的溴化亚铜(9.62g、67.1mmol)紫色溶液逐滴加到反应混合物中，温度维持在5℃以下。将反应混合物加热到60℃，直到气体演化停止(约2.5小时)。反应混合物冷却至室温，二乙醚萃取(6×150ml)。合并有机相萃取液，用盐水洗涤(3×150ml)，硫酸镁干燥，最后减压蒸发得到棕色油1-溴-3-氟-2-甲氧基苯。该产物纯度(用NMR光谱分析测定纯度≥95％)可直接在下一合成步骤中使用。1H NMR(CDCl3)δ3.95(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.88(apparent t of d，JH-H＝8.0Hz，JH-F＝5.5Hz，1H，H-5)，7.04(d，JH-F＝10.5Hz，JH-H＝8.0Hz，JH-H＝1.5Hz，1H，H-4)，7.30(d of apparent t，JH-H＝8.0Hz，JH-H＝1.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-6).19F{1H}NMR(CDCl3)δ-127.7(s).13C{1H}NMR(CDCl3)δ61.4(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，116.2(d，JC-F＝19.5Hz，C-4)，117.7(d，JC-F＝3.0Hz，C-1)，124.5(d，JC-F＝8.0Hz，C-5)，128.5(d，JC-F＝3.5Hz，C-6)，145.7(d，JC-F＝12.5Hz，C-2)，156.2(d，JC-F＝250.5Hz，C-3). (b)在-78℃将正丁基锂(己烷溶液1.6M、56.0mL、89.6mmol)逐滴加到不断搅拌的含二异丙胺(13.7mL、96.9mmol)的四氢呋喃(150ml)溶液中反应生成二异丙氨基锂(LDA)。再加入5％盐酸(约500ml)将反应混合物pH值约调到1，二乙醚萃取(6×100mL)。合并有机相萃取液，盐水(100ml)洗涤，再用饱和碳酸氢钠水溶液萃取(3×100mL)。合并水相萃取液(pH～9)，二乙醚洗涤(3×100mL)，缓慢加入37％盐酸(～50mL)将pH值约调到1。再用二乙醚萃取(3×200mL)，合并有机相萃取液，盐水洗涤(100mL)，硫酸镁干燥，减压浓缩后得到白色固体12。该产物纯度(用NMR光谱分析测定纯度≥95％)可直接在下一合成步骤中使用。mp 168-170℃。1H NMR(CD3OD)δ3.92(d，JH-F＝1.0Hz，3H，OCH3)，7.44(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，H-5)，7.55(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，1H，H-6).19F{1H}NMR(CD3OD)δ-127.0(s).13C{1H}NMR(CD3OD)δ62.1(d，JC-F＝4.5Hz，OCH3)，121.5(d，JC-F＝8.5Hz，C-1)，123.6(d，JC-F＝2.0Hz，C-4)，128.0(s，C-6)，129.0(d，JC-F＝4.5Hz，C-5)，147.7(d，JC-F＝13.5Hz，C-3)，157.1(d，JC-F＝263.5Hz，C-2)，166.3(d，JC-F＝3.0Hz，CO2H).HRMSm/z计算值C8H679BrFNaO3 270.9382([M+Na]+)；实测值270.9377。
步骤C制备3-(4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)-3-酮基丙酸乙酯(13) 采用Wierenga和Skulnick所述的通用两步法制备化合物13(Wierenga，W.；Skulnick，H.I.J.Org.Chem.1979，44，310-311)。
(a)室温下，用巴氏吸管吸取二甲基甲酰胺滴入(5滴)含12(5.30g、21.3mmol)和草酰氯的二氯甲烷(2.0M、21.3mL、42.6mmol)中。搅拌混合物，直到溶液变为琥珀色，气体演化停止(1小时)。减压浓缩，得到中间体酸性氯化物的白色固体，下一步骤中直接使用。
(b)向冷(-78℃)的含丙二酸单乙酯(5.62、42.5mmol)和2，2’-二吡啶基(8.2mg，作指示剂)的四氢呋喃溶液中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液)。加入正丁基锂时，让反应混合物温度升到～0℃。加入足量正丁基锂(～50mL)，5℃时，维持粉红色5-10分钟。取一部分含酸性氯化物的二氯甲烷溶液(20ml)加到已冷却到-78℃的反应混合物中。然后让反应混合物温度升到10℃(～30分钟)，用盐酸(1M、100mL)停止反应。反应混合物用二乙醚萃取(3×100ml)，合并有机相萃取液，先后用饱和碳酸氢钠水溶液(3×100ml)和盐水(100ml)洗涤，然后硫酸镁干燥，减压蒸发，最后得到粗产物。用快速柱色谱(乙酸乙酯/己烷洗脱，1∶6v/v，Rf 0.43)纯化，得到纯的浅桔色油13，该油在静置后固化。mp 52-53℃。室温时，题述化合物在CDCl3、DMSO-d6和CD3OD中是酮(大部分)和烯醇(少量)互变异构体混合物。1H NMR(CDCl3)δ1.27(t，JH-H＝7.0Hz，酮CO2CH2CH3)，1.34(t，JH-H＝7.0Hz，烯醇CO2CH2CH3)，3.96(m，酮OCH3、烯醇OCH3和酮C(O)CH2CO2CH2CH3重叠)，4.22(q，JH-H＝7.0Hz，酮CO2CH2CH3)，4.27(q，JH-H＝7.0Hz，烯醇CO2CH2CH3)，5.81(d，JH-F＝0.5Hz，烯醇C(OH)＝CHCO2CH2CH3)，7.39(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，芳香烯醇H-5)，7.43(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，芳香族酮H-5)，7.47(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，芳香族烯醇H-6)，7.53(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝7.0Hz，芳香族酮H-6)，12.67(s，烯醇OH).19F{1H}NMR(CDCl3)δ-126.3(s，烯醇)，-125.9(s，酮).LCMS m/z计算值C12H1279BrFO4([M]+)318；实测值319([M+H]+).HRMS m/z计算值C12H1279BrFNaO4 340.9801([M+Na]+)；实测值340.9797. 步骤D制备3-(4-溴-2-氟-3-甲氧基苯基)-2-(环丙基亚氨基甲基硫烷基甲基)-3-羟基丙烯酸乙酯(14) 将氢化钠(分散在矿物油中，含60％、73.7mg、1.92mmol)逐步加到冷(0℃)的含13(569mg、1.78mmol)、异硫氰酸环丙酯(500μL、5.40mmol)和二甲基甲酰胺(5.0ml)的溶液中。混合物搅拌过夜(18.5小时)，使温度升到室温。再向该溶液中加入碘甲烷(700μL、11.22mmol)，数分钟内有沉淀析出。再继续搅拌24小时后，加入饱和氯化铵(50ml)水溶液使反应停止，然后用乙酸乙酯萃取(3×100ml)。合并有机相萃取液，用盐水洗涤(200ml)，硫酸镁干燥，最后减压蒸发，得到粗产物。再用快速柱色谱纯化，得到586.0mg粘稠的黄色油14(产率76％)。1H NMR(CDCl3)δ0.86(m，2H，c-Pr CH2)，0.89(t，JH-H＝7.0Hz，CO2CH2CH3)，0.98(m，2H，c-Pr CH2)，2.52(s，3H，S-CH3)，3.01(m，1H，c-Pr CH)，3.90(q，JH-H＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，3.94(d，JH-F＝1.5Hz，3H，OCH3)，6.97(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝6.5Hz，1H，芳香族化合物H-6)，7.30(dd，JH-H＝8.5Hz，JH-F＝1.5Hz，1H，芳香族化合物H-5)，11.91(br，1H，OH). 19F{1H}NMR(CDCl3)δ-130.4(s).13C{1H}NMR(CDCl3)δ8.6(c-Pr CH2)，13.5(CO2CH2CH3)，18.1(S-CH3)，28.5(c-Pr CH)，60.3(CO2CH2CH3)，61.4(d，JC-F＝5.0Hz，OCH3)，104.2(-C(OH)＝C(CO2CH2CH3)-)，118.3(d，JC-F＝2.5Hz，芳香族化合物C-4)，123.4(d，JC-F＝3.5Hz，芳香族化合物C-6)，127.6(d，JC-F＝3.5Hz，芳香族化合物C-5)，131.9(d，JC-F＝14.5Hz，芳香族化合物C-1)，145.1(d，JC-F＝13.5Hz，芳香族化合物C-3)，152.6(d，JC-F＝253.0Hz，C-2)，167.7(CO2CH2CH3)，174.5(-N＝C(S-CH3)-)，185.5(-C(OH)＝C(CO2CH2CH3)-).LCMS m/z计算值 C17H1979BrFNO4S([M]+)431；实测值432([M+H]+).HRMSm/z计算值C17H2079BrFNO4S 432.0280([M+H]+)；实测值432.0276。
步骤E制备7-溴-1-环丙基-8-甲氧基-2-甲基硫烷基4-酮基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(15) 室温下，将氢化钠(分散在矿物油中，含60％、51.9mg、1.30mmol)逐步加到含14(527.6mg、1.22mmol)的二甲基甲酰胺(5.0ml)中，然后加热到75℃，持续75小时，之后冷却到室温，加入饱和氯化铵水溶液(75ml)使反应停止。用醋酸乙酯(3×75ml)萃取，合并有机相萃取液，再用盐水(75ml)洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸发后，得到粗产物15的棕褐色固体。该产物纯度(用NMR光谱分析测定纯度≥95％)可直接在下一合成步骤中使用。1H NMR(CDCl3)δ0.70(m，2H，c-PrCH2)，1.18(m，2H，c-Pr CH2)，1.39(t，J＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，2.63(s，3H，S-CH3)，3.68(m，1H，c-Pr CH)，3.80(s，3H，OCH3)，4.40(q，J＝7.0Hz，2H，CO2CH2CH3)，7.54(d，J＝8.5Hz，1H，芳香族化合物H-6)，7.88(d，J＝8.5Hz，1H，芳香族化合物H-5).13C{1H}NMR(CDCl3)δ12.4(br，c-Pr CH2)，14.2(CO2CH2CH3)，18.4(S-CH3)，37.0(c-Pr CH)，60.8(OCH3)，61.8(CO2CH2CH3)，122.7(CH，C-5)，123.1(C-Br，C-7)，123.6(C-3)，129.2(C-4a)，129.3(CH，C-6)，140.0(C-8a)，147.9(C-OCH3，C-8)，156.3(C-S-CH3，C-2)，165.5(CO2CH2CH3)，173.6(C＝O，C-4).LCMSm/z计算值C17H1879BrNO4S([M]+)411；实测值412([M+H]+).HRMSm/z计算值C17H1879BrNNaO4S 434.0038([M+Na]+)；实测值434.0031。
步骤F制备7-溴-1-环丙基-2-甲烷磺酰基-8-甲氧基-4-酮基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(16) 室温下，将间氯过氧苯甲酸(≤77％、273.5mg、1.22mmol)一次性加到含粗制乙基15(如上所述，～1.22mmol)的二氯甲烷(5.0ml)溶液中，搅拌1小时，用二氯甲烷(10ml)稀释，然后用饱和碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤。有机层经硫酸镁干燥、减压蒸发后得到粗产物，再用快速柱色谱(醋酸乙酯洗脱，Rf0.37)纯化，获得290.9mg纯的白色固体乙基16。1H NMR(CDCl3)δ0.54(m，1H，c-Pr CH2(A))，0.93(m，1H，c-Pr CH2(B))，1.12(m，1H，c-Pr CH2(A))，1.28(m，1H，c-Pr CH2(B))，1.38(t，J＝7.0Hz，3H，CO2CH2CH3)，3.26(s，3H，S(O)-CH3)，3.83(s，3H，OCH3)，3.92(m，1H，c-Pr CH)，4.40(m，2H，CO2CHHCH3重叠)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H，芳香族化合物H-6)，7.87(d，J＝8.5Hz，1H，芳香族化合物H-5).13C{1H}NMR(CDCl3)δ10.8(br，c-Pr CH2(A))，13.9(br，c-Pr CH2(B))，14.1(CO2CH2CH3)，35.1(c-Pr CH)，41.4(S(O)-CH3)，61.1(OCH3)，62.1(CO2CH2CH3)，118.9(C-3)，122.8(CH，C-5)，123.9(C-Br，C-7)，129.5(C-4a)，130.0(CH，C-6)，138.2(C-8a)，148.3(C-OCH3，C-8)，164.0(CO2CH2CH3)，164.1(br，C-S(O)-CH3，C-2)，174.6(C＝O，C-4).LCMSm/z计算值C17H1879BrNO5S([M]+)427；实测值428([M+H]+).HRMSm/z计算值C17H1879BrNNaO5S 449.9987([M+Na]+)；实测值449.9977. 步骤G制备7-溴-9-环丙基-8-甲氧基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(17) (a)室温下，将无水硫化氢钠(Alfa Aesar，53.3mg、0.95mmol)一次性加到含16(158.1mg、0.37mmol)的二甲基甲酰胺(4.0ml)溶液中，加热到50℃，持续1小时，然后让其降到室温。加入5％盐酸(50ml)停止反应，用醋酸乙酯(100ml)萃取。有机相萃取液再用盐水(50ml)洗涤，减压蒸发干燥，得到粗的7-溴-1-环丙基-2-巯基-8-甲氧基-4-酮基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯。Rf～0(醋酸乙酯)。LCMS m/z计算值C16H1679BrNO4S([M]+)397；实测值398([M+H]+)。
(b)室温下，将碳酸氢钠(316.9mg、3.77mmol)水(7.5ml)溶液加到含7-溴-1-环丙基-2-巯基-8-甲氧基-4-酮基-1，4-二氢喹啉-3-羧酸乙酯(如上所述，～0..37mmol)的四氢呋喃(7.5ml)溶液中，再一次性加入固态羟胺-O-磺酸(214.7mg、1.90mmol)，将所得琥珀色溶液在室温下搅拌2.5小时，然后加入5％盐酸(50ml)停止反应。过滤收集所得固体，先后用5％盐酸(3×10ml)和蒸馏水(3×10ml)洗涤，真空干燥，得到棕褐色固体17。该产物纯度(用NMR光谱分析测定纯度≥95％)可直接在下一合成步骤中使用。1H NMR(DMSO-d6)δ1.00(m，2H，c-Pr CH2)，1.20(m，2H，c-Pr CH2)，3.79(s，3H，OCH3)，3.85(m，1H，c-Pr CH)，7.66(d，J＝8.5Hz，1H，芳香族化合物H-6)，7.93(d，J＝8.5Hz，1H，芳香族化合物H-5)，11.67(br，1H).13C{1H}NMR(DMSO-d6)δ11.5(c-Pr CH2)，35.1(c-Pr CH)，61.9(OCH3)，107.7，122.9(CH，C-5)，123.5(C-Br，C-7)，127.9(CH，C-6)，128.0(C-4a)，136.5(C-8a)，146.6(C-OCH3)，164.5，171.1(C＝O，C-4)，171.2(br).LCMSm/z计算值C14H1179BrN2O3S([M]+)366；实测值367([M+H]+).HRMS m/z计算值C14H1179BrN2NaO3S 388.9571([M+Na]+)；实测值388.9577。
步骤H制备9-环丙基-8-甲氧基-7-芳基-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(18)的一般方法 17与芳基硼酸(R＝H)或芳基硼酸酯(R＝烷基)经Suzuki交联反应可制得化合物18。
在氩气保护下，向反应容器内装入17(0.1mmol)、二甲基甲酰胺(2ml)、四氢呋喃(2ml)、四(三苯基膦)钯(0.01-0.02mmol)、所要的硼酸或硼酸酯(0.3-0.4mmol)和1M碳酸氢钠溶液，用130℃微波照射10-20分钟，自然冷却，然后减压蒸发干燥，再经制备HPLC纯化，得到所要的产物(纯度95-99％)。分离纯化后产物，得到TFA盐，加入5％盐酸后获得相应的氢氯化物盐，然后蒸发，该过程重复两次。
实施例3制备9-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(XXIII)(25) 根据以下合成图解制备9-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(25)
步骤A制备2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20) 将含2，6-二甲基吡啶(19，23ml、200mmol)和50％过氧化氢(15ml)的冰乙酸(100ml)在110℃回流3小时，然后在40℃真空浓缩到大约60ml。再加水(20ml)，重复浓缩过程3次。之后再lyophlizer干燥过夜，得到2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20)26g，其中含有大约10％乙酸。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.52(s，6H)，7.15(m，3H).MS，m/z 124(M+1)，247(2M+1)。
步骤B制备4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21) 将2，6-二甲基吡啶1-氧化物(20，15g、110mmol)、浓硫酸(98％、30ml)和浓硝酸(70％、12ml)的混合物回流加热3小时，然后倒入大量冰内，用氯仿(3×100ml)萃取，合并氯仿萃取液，先后用氢氧化钠水溶液和水洗涤，硫酸镁干燥。溶剂去除后，得到纯的红色固体4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.64(s，6H)，8.08(s，2H).MS，m/z 169(M+1)，210(M+MeCN)。
步骤C制备4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22) 使用加氢装置使4-硝基-2，6-二甲基吡啶1-氧化物(21，5.1g、30mmol)、钯碳(10％Pd、1g)和含乙酸(2ml)的甲醇溶液(200ml)的混合物在压力作用下发生加氢反应。用LC-MS监控反应过程。过滤后，浓缩滤液，浓缩后的油再用冻干法干燥，得到含大约15％乙酸的4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22)4.5g。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.3(s，6H)，7.2(s，2H).MS，m/z 123(M+1)，243(2M-1)。
步骤D制备4-溴-2，6-二甲基吡啶(23) 将溴(4g)边搅拌(10分钟)边加到-10℃的含4-氨基-2，6-二甲基吡啶(22,1g，约6.5mmol)混合物的48％溴酸(12ml)中，然后冷却到-20℃。缓慢加入硝酸钠(1.4g)水(4ml)溶液，-20℃搅拌1小时，再加热至室温，在室温下搁置3小时，然后蒸馏，用氯仿(3×10ml)将蒸馏物的油部分萃取出来，合并萃取物，硫酸镁干燥，再过滤，滤出液置于冰浴上用含2M丁基锂的己烷溶液中和，使pH达到7，生成大量盐。然后过滤，滤出液经浓缩、干燥后得到油状4-溴-2，6-二甲基吡啶(23)。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ 2.82(s，6H)，7.5(s，2H).MS，m/z186 and 188(M+1)。
步骤E制备4-(2，6-二甲基吡啶基)硼酸(24) 在-40℃、氦气保护下，向含4-溴-2，6-二甲基吡啶(23，0.2g、1mmol)和硼酸三异丙酯(0.28ml、1.2mmol)的甲苯(1.6ml)和THF(0.4ml)溶液中加入丁基锂(2M，溶于己烷中，0.6ml、1.2mmol)，时长10分钟。在-40℃搅拌反应物30分钟，然后升温到-20℃。加入2N HCl停止反应，并升温到室温。收集水层，用5M NaOH中和，再加入NaCl(约0.4g)，然后用THF萃取(3×10ml)，萃取液通过蒸发干燥，得到白色固体4-(2，6-二甲基吡啶基)硼酸(24)。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ2.5(s，6H)，7.34(s，2H).MS，m/z 152(M+1)。
步骤F制备9-环丙基-7-(2，6-二甲基-吡啶-4-基)-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(25) 将含有7-溴-9-环丙基-6-氟-3，4-二酮基异噻唑[5，4-b]喹啉-2(3H，4H，9H)-羧酸叔丁酯(8,22mg、0.048mmol)、4-(2，6-二甲基吡啶基)硼酸(5,23mg、0.12mmol)和Pd(PPh3)4(4mg)混合物的DMF(1ml)和1M NaHCO3(0.22ml)溶液装在带搅拌子的微波反应容器内密封，充满氦气后，在100W、130℃微波照射10分钟，反应过程用LC-MS监控。将反应混合物过滤，滤出液蒸发干燥。再用甲醇和乙醚溶液(5∶95)(3×3ml)洗涤，真空干燥，得到纯产物25。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.1-1.3(m，4H，-CH2-)，1.53(s，1H，-CH-)，2.47(s，6H，-CH3)，7.27(s，2H，Ar)，7.93，(d，1H，Ar)，8.2(d，1H，Ar).19F NMR(350 MHz，DMSO-d6)δ 125(s，1F).MS，m/z 382(M+1)。
实施例4制备7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(27)
步骤A制备1-乙酰基-4-三丁基甲锡烷基-1，2，3，6-四氢吡啶 警告有机锡化合物有毒(Buck，B.；Mascioni，A.；Que，L，Jr.，Veglia，G.J.Am.Chem.Soc.2003，125，13316-13317和本文引用的参考文献)。采用前述两步法(Kiely，J.S.；Lesheski，L. E.；Schroeder，M.C.某些7-取代喹诺酮的制备方法，美国专利4,945,160，1990年7月31日)制备1-(4-羟基-4-三丁基甲锡烷基哌啶-1-基)乙酮。由于1-(4-羟基-4-三丁基甲锡烷基哌啶-1-基)乙酮的生成是可逆的，所以一经分离后应立即用该化合物生成1-乙酰基-4-三丁基甲锡烷基-1，2，3，6-四氢吡啶。将粗产物分离后用快速柱色谱纯化(含5％甲醇的二氯甲烷洗脱，Rf 0.30(不吸收紫外光))，得到题述化合物黄色油。1H NMR(CDCl3，50℃)δ0.89(m，15H，Bu)，1.33(m，6H，Bu)，1.50(m，6H，Bu)，2.07(s，3H，NC(O)CH3)，2.31(m，2H，H-2)，3.55(m，2H，H-3)，4.01(m，2H，H-6)，5.76(m，1H，H-5).室温收集的1H NMR光谱数据中，检测到两个构象异构体，与文献中记载的数据吻合。LCMS m/z计算值C19H37NO120Sn([M]+)415；实测值416([M+H]+)。
步骤B制备7-(1-乙酰基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(26) 向7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(7，100.0mg、0.28mmol)、1-乙酰基-4-三丁基甲锡烷基-1，2，3，6-四氢吡啶(190.0mg、0.46mmol)、四(三苯基膦)钯(16.0mg、0.014mmol)和二甲基甲酰胺(6.0ml)的混合物内充入氩气，用微波(5×10分钟，130℃)照射(采用传统加热法，进行C交联实验(已有文献记载)，参见(a)Laborde，E.；Kiely，J.S.；Culbertson，T.P.；Lesheski，L.E.J.Med.Chem.1993，36，1964-1970.(b)Kiely，J.S.；Laborde，E.；Lesheski，L.E.；Bucsh，R.A.J. Heterocyclic Chem.1991，28，1581-1585.(c)Laborde，E.；Kiely，J.S.；Lesheski，L.E.；Schroeder，M.C.J.Heterocyclic Chem.1990，28，191-198)。将所得黄色液体减压(～6mm Hg、60℃)蒸发干燥，再将所得固体溶解在含10％甲醇的二氯甲烷(10ml)混合物中，加入己烷使沉淀析出(100ml)，然后过滤收集，该过程再重复一次。快速柱色谱(用含10％甲醇的二氯甲烷洗脱，Rf0.50)纯化，得到纯的黄色固体26(HPLC测定纯度为98％)。mp 243-244℃。1H NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1 v/v)，50℃)δ1.32(m，2H，c-Pr CH2)，1.45(m，2H，c-Pr CH2)，2.18(s，3H，NC(O)CH3)，2.65(m，2H，NCH2CH2)，3.45(m，1H，c-Pr CH)，3.73(m，1H，NCH2CH2)，3.87(m，1H，NCH2CH2)，4.23(m，1H，NCH2CH)，4.31(m，1H，NCH2CH)，6.19(m，1H，NCH2CH)，7.88(d，JH-F＝6.0Hz，1H，quinolone H-8)，8.08(d，JH-F＝11.0Hz，1H，喹诺酮H-5).19F{1H}NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1 v/v)，50℃)δ-119.4(s).室温收集的NMR光谱数据表明存在两种构象异构体。LCMS m/z计算值C20H18FN3O3S([M]+)399；实测值400([M+H]+).HRMSm/z计算值C20H18FN3NaO3S([M+Na]+)422.0951；实测值422.0951。
步骤C制备7-(1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(27) 在空气中，将化合物26(11.1mg、0.028mmol)部分溶解在盐酸(6M、3.0ml)中，加热到90℃，溶液呈现琥珀色。持续加热22小时后，减压除去溶剂，再溶解在水(～3ml)中，用稀氢氧化钠滴定到PH7。过滤收集固体沉淀，用水洗涤(2×10ml)。真空干燥后得到黄色固体27(HPLC测定纯度为98％)。mp＞241-242℃dec。1H NMR(DMSO-d6/乙酸-d4(5∶1 v/v))δ1.19(m，2H，c-Pr CH2)，1.29(m，2H，c-Pr CH2)，2.72(m，2H，NCH2CH2)，3.33(m，2H，NCH2CH2)，3.54(m，1H，c-Pr CH)，3.80(m，2H，NCH2CH)，6.21(m，1H，NCH2CH)，7.87(br，1H，芳香族化合物)，7.91(br，1H，芳香族化合物).19F{1H}NMR(DMSO-d6/乙酸-d4(5∶1v/v))δ-121.4(s).LCMS m/z计算值C18H16FN3O2S([M]+)357；实测值358([M+H]+).HRMS m/z计算值C18H16FN3NaO2S([M+Na]+)380.0845；实测值380.0847。
实施例5制备(RAC)-7-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(31)
步骤A制备(RAC)-叔丁基(6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基)氨基甲酸酯(29) (a)按照操作酮的还原胺化反应的一般步骤(已有文献记载)，用6-溴-3，4-二氢-1H-萘-2-酮(28)制备(rac)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺，NaBH3CN做还原剂(Borch，R.F.；Bernstein，M.D.；Durst，H.D.J.Am.Chem.Soc.1971，93，2897-2904)，根据1H NMR光谱分析确定产物纯度＞95％，不用再纯化即可使用。1H NMR(CDCl3)δ1.45(br，2H，NH2)，1.56(m，1H，H-3)，1.98(m，1H，H-3)，2.47(dd，J＝16.0Hz，9.5Hz，1H，H-1)，2.82(m，2H，H-4)，2.93(dd，J＝16.0Hz，4.5Hz，1H，H-1)，3.16(m，1H，H-2)，6.92(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.22(m，2H，H-5和H-7重叠).13C NMR(CDCl3)δ27.8(CH2，C-4)，32.5(CH2，C-3)，38.9(CH2，C-1)，47.0(CH，C-2)，119.3(C-Br，C-6)，128.7(CH，C-7)，130.9(CH，C-8)，131.4(CH，C-5)，134.3(C-8a)，138.2(C-4a).LCMS m/z计算值C10H12BrN([M]+)225；实测值226([M+H]+)。
(b)室温下，将溶于二氯甲烷(5.0ml)的二碳酸二叔丁酯(575.7mg、2.64mmol)一次性加到含(rac)-6-溴-1，2，3，4-四氢萘-2-基胺(591.6mg、2.62mmol)和三乙胺(1.1ml、7.89mmol)的二氯甲烷(7.0ml)溶液中，暴露在空气中，室温搅拌19小时，得到的琥珀色溶液用二氯甲烷(25ml)稀释，饱和氯化钠溶液洗涤(2×50ml)，先后经硫酸镁干燥、减压蒸发干燥后，得到题述化合物的浅黄色油，经1H NMR光谱分析确定纯度＞95％，不用再纯化即可使用。mp 107-108℃。1H NMR(CDCl3)δ1.45(s，9H，C(CH3)3)，1.70(m，1H，H-3)，2.04(m，1H，H-3)，2.55(dd，J＝16.5Hz，8.5Hz，1H，H-1)，2.84(pseudo t，J＝6.5Hz，2H，H-4)，3.05(dd，J＝16.5Hz，5.0Hz，1H，H-1)，3.94(br，1H，H-2)，4.58(br，1H，NH)，6.91(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.22(m，2H，H-5 and H-7).13CNMR(CDCl3)δ 27.1(CH2，C-4)，28.4(C(CH3)3)，28.7(CH2，C-3)，35.6(CH2，C-1)，46.0(CH，C-2)，79.4(C(CH3)3)，119.6(C-Br，C-6)，128.9(CH，C-7)，131.0(CH，C-8)，131.5(CH，C-5)，133.3(C-8a)，137.8(C-4a)，155.3(NHCO2).LCMSm/z计算值C15H20BrNO2([M]+)325；实测值311([M-C4H7+CH3CN]+，22％)，270([M-C4H7]+，81％)，267([M-C5H7O2+CH3CN]+，43％)，226([M-C5H7O2]+，100％)，209([M-C5H10NO2]+，94％). 步骤B制备(RAC)-叔丁基[6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸酯 根据已知反应步骤(Ishiyama，T.；Murata，M.；Miyaura，N.J.Org.Chem.1995，60，7508-7510.)，让29与bis(pinicolato)diboron发生交联反应，钯碳作催化剂，制备题述化合物30。粗产物用快速柱色谱纯化(含2％(v/v)的二氯甲烷洗脱，Rf 0.41)，得到纯的(rac)-叔丁基[6-(4，4，5，5-四甲基[1，3，2]二杂氧戊硼烷-2-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸酯白色固体结晶。mp 53-54℃。1H NMR(CDCl3)δ1.33(s，12H，OC(CH3)2C(CH3)2O)，1.45(s，9H，C(CH3)3)，1.73(m，1H，H-3)，2.06(m，1H，H-3)，2.64(dd，J＝16.5Hz，8.0Hz，1H，H-1)，2.88(pseudo t，J＝6.5Hz，2H，H-4)，3.12(dd，J＝16.5Hz，5.0Hz，1H，H-1)，3.97(br，1H，H-2)，4.58(br，1H，NH)，7.07(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.54(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，7.56(s，1H，H-5).13C NMR(CDCl3)δ24.8(OC(CH3)2C(CH3)2O)，26.9(br，CH2，C-4)，28.4(C(CH3)3)，29.1(br，CH2，C-3)，36.3(br，CH2，C-1)，46.1(br，CH，C-2)，79.3(br，C(CH3)3)，83.7(OC(CH3)2C(CH3)2O)，126.3(br，C-B，C-6)，129.0(CH，C-8)，132.1(CH，C-7)，134.9(C-4a)，135.4(CH，C-5)，137.8(C-8a)，155.3(NHCO2).LCMS m/z计算值C21H32BNO4([M]+)373；实测值359([M-C4H7+CH3CN]+，21％)，318([M-C4H7]+，37％)，315([M-C5H7O2+CH3CN]+，100％)，274([M-C5H7O2]+，82％)，257([M-C5H10NO2]+，72％)。
步骤C制备(RAC)-7-(6-氨基-5，6，7，8-四氢萘-2-基)-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(31) (a)向7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(8)(31.8mg、0.090mmol)、30(68.0mg、0.182mmol)、四(三苯基膦)钯(7.2mg、0.006mmol)、二甲基甲酰胺(1.5ml)和1M碳酸氢钠水溶液(360μL，0.360mmol)的混合物内充入氩气，然后用微波照射(120℃照射5分钟)，将得到的绿色、胶状混合物过滤并减压(～6mmHg，40℃)蒸发干燥。回收干燥后的剩余物(桔色油)，用二乙醚洗涤(10ml)，得到黄色油，再溶解在含25％甲醇的氯仿(2.0ml)混合物中，加入二乙醚(10ml)，有沉淀析出，然后过滤收集。该过程重复一次。所得产物再用水洗涤(2×10ml)，真空干燥后得到(rac)-叔丁基[6-(9-环丙基-6-氟-3，4-二酮基-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸酯黄色油(HPLC测定纯度为93％，其他物质为9-环丙基-6-氟-9H异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮)。1H NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1 v/v)，50℃)δ1.10(m，2H，c-Pr CH2)，1.21(m，2H，c-Pr CH2)，1.48(s，9H，C(CH3)3)，1.76(m，1H，H-3)，2.10(m，1H，H-3)，2.68(m，1H，H-1)，2.86(m，2H，H-4)，3.08(m，1H，c-Pr CH)，3.12(m，1H，H-1)，3.94(m，1H，H-2)，7.11(m，1H，芳香族化合物)，7.20(m，2H，芳香族化合物)，7.71(m，1H，芳香族化合物)，7.92(m，1H，芳香族化合物).19F{1H}NMR(CDCl3/CD3OD(12∶1 v/v)，50℃)δ-123.8(s).室温下采集的NMR光谱中含有较宽未分解信号。LCMS m/z计算值C28H28FN3O4S([M]+)521；实测值522([M+H]+). (b)室温下在空气中将含氢氯酸的乙酸溶液(1M、1.8ml)加到含(rac)-叔丁基[6-(9-环丙基-6-氟-3，4-二酮基-2，3，4，9-四氢-异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)-1，2，3，4-四氢萘-2-基]氨基甲酸酯(11.4mg、0.022mmol)的二氯甲烷(0.6ml)溶液中。加入氢氯酸溶液后几分钟即出现黄色沉淀。混合物在室温下搅拌18小时，之后再加入二氯甲烷(2ml)。过滤收集沉淀物，用二氯甲烷洗涤(4×5ml)，真空干燥后得到纯的黄色粉末31(HPLC分析测定纯度为97％)。mp＞257-258℃dec。1H NMR(DMSO-d6，60℃)δ1.21(m，2H，c-Pr CH2)，1.29(m，2H，c-Pr CH2)，1.80(m，1H，H-3)，2.12(m，1H，H-3)，2.83(dd，J＝17.0Hz，10.0Hz，1H，H-1)，2.90(m，2H，H-4)，3.13(dd，J＝17.0Hz，6.0Hz，1H，H-1)，3.46(m，1H，H-2)，3.57(m，1H，c-Pr CH)，7.25(d，J＝8.0Hz，1H，H-8)，7.37(s，1H，H-5)，7.39(d，J＝8.0Hz，1H，H-7)，7.93(d，JH-F＝10.5Hz，1H，ITQ H-5)，8.01(d，JH-F＝6.5Hz，1H，ITQ H-8).19F{1H}NMR(DMSO-d6，60℃)δ-123.3(s)。室温下采集的NMR光谱中含有较宽未分解信号。LCMSm/z计算值C23H20FN3O2S([M]+)421；实测值422([M+H]+).HRMSm/z计算值C23H20FN3NaO2S([M+Na]+)444.1158；实测值444.1152。
实施例6制备9-环丙基-6-氟-7-(2-(嘧啶-2-基)乙炔基)异噻唑[5，4-B]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮(化合物60)
在室温、氩气保护下向搅拌的含7-溴-9-环丙基-6-氟-9H-异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4-二酮(23mg、0.065mmole)的DMF(1ml)溶液中先后加入Pd(PPh3)4(4.5mg)、2-乙炔基吡啶(2N、0.13mmole)和二异丙胺(0.15ml)。将反应试管密封，在微波(100W、90℃)下搅拌直到反应完成(LC/MS监控)。过滤反应混合物，滤出液经真空浓缩后，再溶解在混合物DMF∶CHCl3∶MeOH(1∶8∶1)中，加入二乙醚(1-2ml)后析出沉淀，该过程重复3-4次。将所得固体9-环丙基-6-氟-7-(2-(嘧啶-2-基)乙炔基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮水洗除盐，然后干燥、分析。可以用HPLC获得很纯的产物。
实施例7制备9-环丙基-7-取代-6-氟-9H-异噁唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮
将溶于甲醇(5ml)的1-环丙基-7-取代-6-氟-2-甲烷磺酰基-4-酮基-1，4-二氢-喹啉-3-羧酸乙酯(X)(10mg、0.023mmol)、羟基尿素(3mg、0.039mmol)和1，8-二氮杂二环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)(6μl、0.04mmol)室温下搅拌过夜，然后真空蒸发干燥，再用2％乙酸溶液洗涤，收集所得固体9-环丙基-7-取代-6-氟-9H-异噁唑[5，4-B]喹啉-3，4-二酮(Y)，然后真空干燥。
实施例8异噻唑喹诺酮的N-和O-烷基化反应步骤
室温下，将碳酸铯(0.25mmol)和卤代烷基(0.10-0.50mmol)依次加到含异噻唑喹诺酮(A)(0.10mmol)的二甲基甲酰胺(20ml)溶液中，搅拌18小时，之后用水(100ml)停止反应，用乙酸乙酯萃取(3×150ml)。合并有机相萃取液，用水洗涤(100ml)，硫酸镁干燥，最后减压蒸发得到所需的O-(B，大部分)和N-烷基化的(C，少量)异噻唑喹诺酮混合物，再经柱色谱将O-和N-烷基化产物分离。
实施例9式I和式II的其他化合物 表I所示化合物可根据实施例1-8所述的方法制备。本领域普通技术人员会理解，可以改动这些方法步骤和起始材料以获得本文所述化合物。
表I




















实施例10本发明化合物的抗微生物活性 本发明化合物的抗微生物活性可根据包括以下最低抑菌浓度(MIC)试验在内的许多方法来评估。该试验可确定化合物抑制细菌生长所需的最低浓度。
最低抑菌浓度(MIC)试验 用NCCLS(参见National Committee for Clinical LaboratoryStandards.2001.Performance standards for antimicrobial susceptibilitytesting11th informational supplement.Vol.21，no.1，M100-S11.National Committee for Clinical Laboratory Standards，Wayne，PA)推荐的条件通过肉汤微量液体稀释法来测定全细胞的抗菌活性。将待测化合物用DMSO溶解，用Mueller-Hinton II肉汤(Becton-Dickinson)按150稀释，得到256μg/ml母液。在96孔微量滴定板内，化合物溶液用Mueller-Hinton II肉汤连续2倍稀释。稀释后，微量滴定板的各孔内分别加入50μl试验用生物体(～1×106cfu/ml)。试验终浓度为0.125-128μg/ml。将接种板在周围环境下37℃培养18-24小时。试验用生物体包括实验室菌株S.aureus ATCC 29213和E.coli ATCC 25922(购自弗吉尼亚马萨诸塞美国微生物保藏中心)。将测定的最低抑菌浓度(MIC)作为化合物抑制试验用生物体可见生长的最低浓度。
表I所示某些化合物在本试验中所测定的抑制S.aureaus和E.coli中至少一种细菌的MIC等于或小于1μg/ml。表I中公开的某些化合物在本试验中所测定的抑制S.aureaus和E.coli中至少一种细菌的MIC等于或小于100ng/ml。
实施例11经Alamar Blue染料染色后的细胞活力 检测混合物对几种类型的人细胞活力的影响，以确定观察到的化合物抑制S.aureus和E.coli的杀菌效果是否具有细菌细胞特异性， 为确定最理想的细胞密度，在500-15,000细胞/孔之间，按6种密度将细胞接种到装有含10％FBS的100μl培养基的96板标准无菌细菌培养板内，将只含培养基、不含细胞的孔作为对照。将细胞置于37℃、5％培养箱内培养24小时，然后按培养物体积10％的量(10μl)加入AlamarBlue染料(Biosource，DAL1100，100ml)。继续在37℃、5％培养箱内培养，分别在加入染料后3、4和24小时时用Victor V平板读取仪(544nm激发、590nm发射)读取数据。按细胞数量与荧光变化量的比值绘图，确定信号与细胞数量之间的线性关系。500-15,000细胞/孔之间的最佳密度随具体细胞类型而变。选择最大细胞数作为最佳密度，该密度值仍在线性响应范围内。
确定化合物细胞毒性 按最佳细胞密度将细胞接种到标准无菌细菌培养96孔板中，37℃、5％培养箱内培养。12-48小时后，除去培养基，用1×PBS洗涤细胞1或2次，再加入含待测化合物、1％DMSO的新鲜培养基，然后24-72小时后除去培养基，用1×PBS洗涤细胞1-2次。再加入新鲜培养基，培养基中含有1/10体积的Alamar Blue染料。培养基在37℃、5％培养箱内培养4小时后，用Victor V平板读取仪(544nm激发、590nm发射)读取数据。
将培养基(含1％DMSO)中化合物稀释到20μmol，分两份检测，获取一种浓度的细胞毒性数据。在0.78μmol-100μmol之间取8个浓度值，各分两份，确定细胞毒性CC50值。将存在于1％DMSO和培养基中的细胞用作阴性对照，将某一种细胞CC50已知的化合物用作阳性对照。
根据荧光变化量和待测化合物浓度比值绘图，确定化合物的细胞毒性。
表II中列出了用于两种所测细胞的样品培养基条件、最佳接种密度和阳性对照化合物。
实施例1-6和实施例9中描述的某些化合物在本试验中所测的抗各细胞系CC50值大于10μM，还可以使用其他种类细胞，它们包括但不限于Balb/3TC、CEM-SS、HeLa、HepG2、HT-29、MRC-5、SK-N-SH、U-87 MG、293T和Huh-7。
表II 实施例12药物制剂 实施例12A-12G均为含有式I化合物的药物组合物的实施例。用缩写“A.M.”表示本发明抗微生物化合物。
实施例12A口服滴剂 将5g A.M.溶解在大约60-80℃的5ml 2-羟基丙酸和15ml聚乙二醇中，冷却到大约30-40℃之后，加入350ml聚乙二醇，充分搅拌。再加入含17.5g糖精钠的25ml纯净水溶液。最后加入芳香剂和聚乙二醇至终体积500ml，边加边搅拌，即得含10mg/ml A.M.的口服滴剂溶液。
实施例12B胶囊剂 将20g A.M.、6g十二醇硫酸钠、56g淀粉、56g乳糖、0.8g二氧化硅胶体和1.2g硬质酸镁混在一起，剧烈搅拌。然后将混合物填充到1000个适合的硬明胶胶囊内，每个胶囊内含有20mg活性成分。
实施例12C包衣片剂 制备片心将10g A.M.、57g乳糖和20g淀粉充分混合，然后加入含0.5g十二烷基硫酸钠和1.0g聚乙烯吡咯烷酮(KOLLIDON-K 90)的水溶液约20ml使混合物润湿。将湿的混合物粉末过筛、干燥、再过筛。然后加入100g微晶纤维素(AVICEL)和15g氢化植物油(STEROTEX)，将整个混合物混匀，压缩成片，得到片剂1000片，每片含10mg活性成分。
包衣将15ml含乙基纤维素(0.5g、ETHOCEL 22 CPS)的二氯甲烷加到含1.0g甲基纤维素(Methocel 60 HG.RTM.)的7.5ml变性乙醇中。然后再加入7.5ml二氯甲烷和0.25ml 1，2，3-丙三醇。将聚乙二醇(1.0g)熔化，溶解到7.5ml二氯甲烷中，然后加到上述含纤维素的溶液中。再加入硬脂酸镁(0.25g)、0.5g聚乙烯吡咯烷酮和3.0ml浓缩颜料悬浮液(OPASPRAY K-1-2109)，将整个混合物混合均匀。最后在包衣装置内用该混合物给片心包衣。
实施例12D注射溶液剂 (i)将1.8g 4-羟基苯息香酸甲酯和0.2g 4-羟基苯息香酸丙酯溶解在约0.5L沸水中，冷却到约50℃后，加入4g乳酸、0.05丙二醇和4gA.M.，边加边搅拌，待冷却到室温后，加水至注射剂终体积，得到含4mg/mlA.M.的溶液，经过滤除菌后，装到无菌容器内。
(ii)将100.0g本发明A.M.的酸式盐溶于沸水中，冷却到约50℃后，加入37.5g乳酸(90重量％)，边加边搅拌，待冷却到室温后，加水到1L，然后经过滤除菌后，装到无菌容器内。
(iii)将5.00g本发明A.M.的酸式盐溶于沸水中，冷却到约50℃后，加入2.20g乳酸(90重量％)，边加边搅拌，待冷却到室温后，加水到100ml。
实施例12E凝胶剂 本发明的化合物或盐可制成局部使用的凝胶剂。
室温下将A.M(0.2g-5.0g)混悬到苯甲醇中。再将羟丙基纤维素2.5g和除盐水(q.s.100g)混合物加到该悬浮液中，边加边搅拌。
实施例12F乳膏剂 I相中含失水山梨醇单硬脂酸酯(2.0g)、聚氧乙烯(20)失水山梨醇单硬脂酸酯(1.5g)、人造鲸蜡(3.0g)、鲸蜡硬脂醇(10.0g)和辛基十二烷醇(13.5g)，将I相混合物加热到75℃，搅拌混合。
II相中含A.M.(1.0g)。将II相加到I相中，搅拌，混悬。
III相中含苯甲醇(1.0g)和除盐水(q.s.100g)，将III相加热到75℃后加到II相中。将乳膏剧烈混合，缓慢冷却到室温，同时继续搅拌。冷却到室温后，乳膏均匀分布。
实施例12G喷雾剂 根据实施例12D制备的含活性化合物的溶液剂或混悬剂也可以制成喷雾剂。例如，本例中将60-90％活性化合物溶液剂与20-40％常用推进剂如N2、N2O、CO2、丙烷、丁烷、卤代烃等混合。
权利要求
1.一种化合物或其药用盐，其中该化合物是
9-环丙基-8-甲氧基-7-(4-(哌啶-1-基甲基)苯基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(2-甲基吡啶-4-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-8-甲氧基-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(6-甲基吡啶-3-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-((R)-1-甲基异吲哚啉-5-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(异吲哚啉-5-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(2-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-6-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
7-(3-氨基-4-氟苯基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-8-甲氧基-7-(2-甲基吡啶-4-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-31，4(2H，9H)-二酮、
(E)-4-(9-环丙基-6-氟-3，4-二酮基-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)吡啶-2-甲醛O-甲基肟、
9-环丙基-6-氟-7-(2-(羟基甲基)吡啶-4-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(6-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(2-氟吡啶-3-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(2-氟吡啶-4-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-7-(4-(羟基甲基)苯基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-7-(3-羟基苯基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
7-(4-氨基苯基)-9-环丙基-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
7-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
7-(4-氨基-3，5-二甲基苯基)-9-环丙基-6-氟异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(4-(羟基甲基)苯基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-7-(2-氟吡啶-4-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(2-甲基吡啶-4-基)异噻唑[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-7-(2，6-二甲基吡啶-4-基)-6-氟异噻唑[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-8-甲氧基-7-(吡啶-3-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-7-(异喹啉-6-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
5-(9-环丙基-6-氟-3，4-二酮基-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)尼古丁腈、
5-(9-环丙基-8-甲氧基-3，4-二酮基-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)尼古丁腈、
5-(9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-3，4-二酮基-2，3，4，9-四氢异噻唑[5，4-b]喹啉-7-基)尼古丁腈、
9-环丙基-7-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(6-氟-2-甲基吡啶-3-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-7-(2，6-二甲基吡啶-3-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(吡啶-4-基)异噻唑[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(6-甲基吡啶-3-基)异噻唑[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(吡啶-3-基)异噻唑[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮、
7-(4-(氨基甲基)苯基)-9-环丙基-6-氟异噻唑[5，4-b][1，8]萘啶-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-7-(2，6-二氟吡啶-3-基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
9-环丙基-6-氟-7-(3-羟基苯基)-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮、
7-(4-氨基苯基)-9-环丙基-6-氟-8-甲氧基异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮，或者
9-环丙基-6-氟-8-甲氧基-7-(吡啶-3-基)异噻唑[5，4-b]喹啉-3，4(2H，9H)-二酮。
2.一种抗菌组合物，该组合物包括权利要求1所述的化合物或盐，以及载体、稀释剂或赋形剂。
3.一种药物组合物，该组合物包括权利要求1所述的化合物或盐，以及药用载体、稀释剂或赋形剂。
4.根据权利要求3所述的药物组合物，其中，该组合物被制成注射溶液剂、气雾剂、乳膏剂、凝胶剂、丸剂、胶囊剂、片剂、糖浆剂、透皮贴剂，或者溶液型滴眼剂。
5.一种组合物，该组合物包括权利要求1所述的化合物或盐，以及另外一种或多种其他抗菌剂、抗原虫剂、抗真菌剂、抗病毒剂、干扰素、外排泵抑制剂或β-内酰胺酶抑制剂。
6.一种包装体，该包装体包含装在容器内的权利要求3所述的药物组合物和指示如何用该组合物治疗微生物感染患者的说明书。
7.根据权利要求6所述的包装体，其中，所述说明书是指示如何用所述组合物治疗细菌感染患者的说明书。
8.权利要求1所述的化合物或盐在制备用于治疗或预防动物受细菌或原虫感染的药物中的应用。
9.权利要求1所述的化合物或盐在制备用于治疗或预防动物受细菌或原虫感染的药物中的应用，其中，所述细菌或原虫感染是尿道感染、肾盂肾炎、下呼吸道感染、皮肤感染、皮肤结构感染、尿道淋菌性感染、宫颈淋菌性感染、尿道衣原体感染、宫颈衣原体感染、骨感染、关节感染、革兰氏阴性菌感染、感染性腹泻、伤寒、前列腺炎、急性窦炎、慢性支气管炎急性发作、肺炎、腹内感染、妇科感染或骨盆感染。
10.根据权利要求8或9所述的应用，其中，所述动物是鱼、两栖动物、爬行动物、鸟或哺乳动物。
11.根据权利要求8或9所述的应用，其中，所述动物是哺乳动物。
12.根据权利要求11所述的应用，其中，所述哺乳动物是人。
全文摘要
本发明提供式I和式II所示的某些具有抗微生物活性的化合物和其盐，本发明还提供制备式I和式II所示化合物所用的新的合成中间体。本文中对可变基团A1、R2、R3、R5、R6、R7、A8和R9作了定义。本文中某些式I和式II所示化合物是抑制DNA合成和细菌复制的强效和选择性抑制剂。本发明还提供抗微生物组合物，其包括药物组合物，该药物组合物中含有一种或多种式I或式II所示化合物和一种或多种载体、稀释剂或赋形剂。这些组合物可以只含式I或式II所示化合物作活性剂，也可以含式I或式II所示化合物与一种或多种其他活性剂的组合。本发明还提供治疗动物微生物感染的方法。
文档编号C07D513/04GK101180300SQ200680012645
公开日2008年5月14日 申请日期2006年2月15日 优先权日2005年2月16日
发明者B·J·布拉德伯里, G·派斯, 王秋萍, M·德士潘德, M·J·普斯, 宋永胜, E·卢西恩, J·威尔斯, 桥本明广 申请人:艾其林医药公司