具有cxcr3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶的制作方法

专利名称：具有cxcr3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶的制作方法
专利说明具有CXCR3拮抗剂活性的哌嗪-哌啶 发明领域 本发明涉及具有CXCR3拮抗剂活性的新的吡啶基与苯基取代的哌嗪-哌啶、含一种或多种此类拮抗剂的药用组合物与其它具有趋化因子活性的化合物组合的一种或多种此类拮抗剂与已知免疫抑制剂组合的一种或多种此类拮抗剂，其非限制性实例包括氨甲蝶呤、干扰素、环孢菌素、FK-506与FTY720，制备此类拮抗剂的方法及使用此类拮抗剂调节CXCR3活性的方法。本发明也公开使用此类CXCR3拮抗剂治疗(其非限制性实例包括治标性、治愈性与预防性疗法)涉及CXCR3的疾病和病症的方法。涉及CXCR3的疾病和病症包括，但不限于，炎性疾病(牛皮癣与炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与结核样麻风。CXCR3拮抗剂活性也可用于抑制肿瘤生长及移植排斥(例如同种移植与异种移植排斥)的疗法。

背景技术：
趋化因子属于炎症及调节白血球补充时所产生的小型细胞因子家族(Baggiolini，M.et al.，Adv.Immunol.，5597-179(1994)；Springer，T.A.，Annu.Rev.Physio.，57827-872(1995)；与Schall，T.J.与K.B.Bacon，Curr.Opin.Immunol，6865-873(1994))。趋化因子可选择性诱发血液形成元素(红血球除外)的趋化性，包括白细胞如嗜中性白细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、肥大细胞与淋巴细胞如T细胞与B细胞。除了刺激趋化性外，可由趋化因子选择性诱发反应性细胞的其它变化，包括细胞形态的变化、细胞内游离钙离子([Ca2+]i)浓度暂时提高、粒状细胞胞吐作用(granule exocytosis)、整联蛋白向上调节、形成生物活性脂质(例如白三烯)及与白细胞活化作用有关的突发性呼吸。因此，趋化因子先发动炎症反应，造成炎性介质释出、趋化性及外渗至感染或炎症位置。
趋化因子在一级结构上相关，且共有四个保守的半胱氨酸，形成二硫键。依据此保守的半胱氨酸基序，该家族可分成独立旁系，包括C-X-C趋化因子(α-趋化因子)，其中前面两个保守的半胱氨酸利用一插入的残基分隔(例如IL-8、IP-10、Mig、I-TAC、PF4、ENA-78、GCP-2、GROα、GROβ、GROδ、NAP-2、NAP-4)；与C-C趋化因子(β-趋化因子)，其中前面两个保守的半胱氨酸为相邻的残基(例如MIP-1α、MIP-1β、RANTES、MCP-1、MCP-2、MCP-3、I-309)(Baggiolini，M.与Dahinden，C.A.，Immunology Today，15127-133(1994))。大多数CXC-趋化因子吸引嗜中性白细胞。例如CXC-趋化因子白介素8(IL-8)、GROα(GROα)与嗜中性白细胞-活化肽2(NAP-2)为嗜中性白细胞的强力化学引诱剂与活化剂。称为Mig(由γ-干扰素诱发的单核因子)与IP-10(干扰素-γ诱发的10kDa蛋白)的CXC-趋化因子于诱发活化的外周血液淋巴细胞的趋化性时特别有活性。CC-趋化因子的选择性通常较低且可吸引多种白细胞类型，包括单核细胞、嗜酸性细胞、嗜碱性细胞、T淋巴细胞与天然杀伤细胞。已鉴定CC-趋化因子如人类单核细胞趋化性蛋白1-3(MCP-1、MCP-2与MCP-3)、RANTES(调节激活正常T细胞的表达与分泌)与巨噬细胞炎症蛋白1α与1β(MIP-1α与MIP-1β)为单核细胞或淋巴细胞的化学引诱剂与活化剂，但似乎不是嗜中性白细胞的化学引诱剂。
已克隆且鉴定与CXC-趋化因子IP-10及Mig结合的趋化因子受体(Loetscher，M.et al.，J.Exp.Med.，184963-969(1996))。CXCR3为一种具有七个跨膜结构域的G-蛋白偶合受体，其严格限制表达于激活的T细胞，优先为人类Th1细胞中。当与适当配体结合时，趋化因子受体通过结合的G-蛋白转导细胞内信号，造成细胞内钙浓度迅速提高。
该受体应答于IP-10与Mig时介导Ca2+(钙离子)固定化与趋化性。CXCR3表达细胞对CXC-趋化因子IL-8、GROα、NAP-2、GCP-2(粒细胞趋化性蛋白-2)、ENA78(上皮衍生的嗜中性白细胞-活化肽78)、PF4(血小板因子4)，或CC-趋化因子MCP-1、MCP-2、MCP-3、MCP-4、MIP-1α、MIP-1β、RANTES、I309、嗜酸性细胞趋化蛋白(eotaxin)或淋巴细胞趋化蛋白未显示明显反应。此外，还已经发现CXCR3的第三种配体，I-TAC(干扰素-诱导的T细胞α化学引诱剂)与该受体呈高亲和性结合，且介导功能性反应(Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。
人类CXCR3于活化的T淋巴细胞中的限制性表达及CXCR3的配体选择性值得注意。该人类受体高度表达在IL-2活化的T淋巴细胞中，但未在静止的T淋巴细胞、单核细胞或粒细胞中检测到(Qin，S.et al.，J.Clin.Invest.，101746-754(1998))。受体分布的其它研究显示，主要由CD3+细胞表达CXCR3，包括CD95+、CD45RO+与CD45RAlow细胞，为一种与前述活化作用一致的表型，但有一部分CD20+(B)细胞与CD56+(NK)细胞也表达此受体。其于活化的T淋巴细胞中的选择性表达也值得注意，因为有报告指出，可吸引淋巴细胞(例如MCP-1、MCP-2、MCP-3、MIP-1α、MIP-1β、RANTES)的趋化因子之其它受体也由粒细胞表达如嗜中性白细胞、嗜酸性细胞与嗜碱性细胞，及单核细胞。此类结果显示，CXCR3受体涉及效应物T细胞的选择性补充作用。
CXCR3可识别不常见的CXC-趋化因子，称为IP-10、Mig与I-TAC。虽然此类属于CXC-亚家族，但其与嗜中性白细胞的强力化学引诱剂IL-8及其它CXC-趋化因子相反，IP-10、Mig与I-TAC的主要标靶为淋巴细胞，特别是效应器细胞，如活化或受刺激的T淋巴细胞与天然杀伤(NK)细胞(Taub，D.D.et al.，J Exp.Med.，17718090-1814(1993)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol。1553877-3888(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。(NK细胞为大型粒状淋巴细胞，其缺乏供抗原识别的专一性T细胞受体，但具有对抗细胞如肿瘤细胞和感染病毒的细胞的溶胞活性)。同样地，IP-10、Mig与I-TAC缺乏ELR基序，其为那些可有效诱导嗜中性白细胞趋化性的CXC-趋化因子的必要结合性表位(Clark-Lewis，I.et al.，J.Biol.Chem.26623128-23134(1991)；Hebert，C.A.et al.，J.Biol.Chem.，26618989-18994(1991)；与Clark-Lewis，1.et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，903574-3577(1993))。此外，已有报告指出，重组体人Mig和重组体人IP-10均可诱发肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)中钙流动(Liao，F.et al.，J Exp.Med，1821301-1314(1995))。虽然已报道IP-10会于活体外诱导单核细胞的趋化性(Taub，D.D.et al.，J.Exp.Med.，1771809-1814(1993)，其负责的受体尚未鉴定)，但人Mig和I-TAC似乎是高度选择性的，且不出现此类效应(Liao，F.et al.，J.Exp.Med.，1821301-1314(1995)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。IP-10的表达在多种炎症组织中诱发如牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风及肿瘤，及动物模型试验中诱发，例如实验性肾小球肾炎，与实验性过敏性脑脊髓炎。IP-10于活体内具有强力抗肿瘤效应，此作用需依赖T细胞，且据报道为活体内血管生成作用的抑制剂，可于活体外诱发NK细胞的趋化性与脱粒作用，提示其作为NK细胞募集及脱粒的介质的作用(例如破坏肿瘤细胞)(Luster，A.D.与P.Leder，J.Exp.Med.，1781057-1065(1993)；Luster，A.D.et al.，J Exp.Med.182219-231(1995)；Angiolillo，A.L.et al.，J.Exp.Med.，182155-162(1995)；Taub，D.D.et al.，J.Immunol.，1553877-3888(1995))。IP-10、Mig与I-TAC的表达模式不同于其它CXC趋化因子之处在于其表达分别由干扰素-γ(IFNδ)诱发，而IL-8的表达则由IFNδ向下调节(Luster，A.D.et al.，Nature，315672-676(1985)；Farber，J.M.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，875238-5242(1990)；Farber，J.M.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，192(1)223-230(1993)，Liao，F.et al.，J.Exp.Med.，1821301-1314(1995)；Seitz，M.et al.，J.Clin.Invest.，87463-469(1991)；Galy，A.H.M.与H.Spits，J.Immunol.，1473823-3830(1991)；Cole，K.E.et al.，J.Exp.Med.，1872009-2021(1998))。
已知趋化因子为募集淋巴细胞的介质。已发现数种CC-趋化因子可诱发淋巴细胞趋化性(Loetscher，P.et al.，FASEB J.，81055-1060(1994))，然而，其也对粒细胞与单核细胞具有活性(Uguccioni，M.et al.，Eur.J.Immunol.，2564-68(1995)； Baggiolini，M.与C.A.Dahinden，Immunol.Today，15127-133(1994))。其情况不同于IP-10、Mig和I-TAC，其选择性作用于淋巴细胞，包括活化的T淋巴细胞与NK细胞，且与CXCR3结合，为一种不识别许多其它趋化因子且显示出选择性表达模式的受体。
依据此类观察结果，其合理的结论为炎症损伤处特征性浸润的形成，例如迟发型过敏性损伤、病毒感染位置与某些肿瘤为一种受CXCR3所介导且由CXCR3表达所调节的过程。淋巴细胞，特别是因激活而带有CXCR3受体的T淋巴细胞可由IP-10、Mig和/或I-TAC(受到干扰素-γ的局部介导)募集进入炎症损伤处、感染位置和/或肿瘤中。因此，CXCR3在淋巴细胞，特别是效应器细胞，如经活化或刺激的T淋巴细胞的选择性募集中起作用。因此，活化与效应器T细胞已涉及许多疾病，如移植排斥、炎症、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病(如节段性回肠炎与溃疡性结肠炎)与牛皮癣。因此，CXCR3代表可用于开发新的治疗剂的有前景的目标。
可参见PCT公布号No.WO93/10091(申请人Glaxo Group Limited，1993年5月27日公布)，其公开具有下式的哌啶乙酸衍生物，作为依赖血纤维蛋白原的血小板凝集的抑制剂
此系列的示例性化合物为
也参见PCT公布号No.WO9/20606(申请人J.Uriach & CIA.S.A.，1999年4月29日公布)，其公开作为血小板凝集抑制剂的具有下式的哌嗪
也参见美国专利申请No.US 2002/0018776A1(申请人Hancock等，2002年2月12日公布)，其公开治疗移植排斥的方法。
也参见PCT公布号No.WO03/098185 A2(申请人Renovar，Inc.，2003年11月27日公布)，其公开通过检测尿中趋化因子，例如CXCR3与CCL趋化因子来诊断与预测器官移植排斥作用的方法。
也参见PCT公布号No.WO03/082335 A1(申请人SumitomoPharmaceuticals Co.Ltd.，2003年10月9日公布)，其公开筛选CXCR3配体的方法，及通过检测生物样本中CXCR3配体的表达剂量来诊断2型糖尿病的方法。
也参见PCT公布号No.WO 02/085861(申请人MillenniumPharmaceuticals药厂，2002年10月31日公布)，其公开具有下式的咪唑烷化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途
此系列的示例性化合物为
也参见PCT公布号No.WO 03/101970(申请人SmithKline Beecham公司，2003年12月11日公布)，其公开具有下式的咪唑化合物及其作为CXCR3拮抗剂的用途
此系列的示例性实例为
也参见美国专利申请No.US 2003/0055054 A1(申请人Medina等，2003年3月20日公布)，其公开具有下式的化合物
此系列的示例性化合物为
也参见美国专利号6,124,319(申请人MacCoss等，颁于2000年9月6日)，其公开适用为趋化因子受体调节剂的具有下式的化合物
也参见PCT公布号WO 03/070242 A1(申请人CELLTECH R & D有限公司，2003年8月28日公布)，其公开适用为″治疗炎性疾病的趋化因子受体抑制剂″的具有下式的化合物
现在需要一种可调节CXCR3活性的化合物。例如需要治疗与CXCR3有关的疾病和病症之新处理与疗法如炎性疾病(牛皮癣与炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(多发性硬化、类风湿性关节炎)与移植排斥(例如同种移植与异种移植排斥)及传染性疾病、癌症与肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与结核样麻风。
现在需要一种治疗或预防或减轻与CXCR3有关的疾病和病症的一种或多种症状的方法。需要一种采用本文所提供的化合物来调节CXCR3活性的方法。
发明简述 在其许多实施方案中，本发明提供新的式1化合物
式1 或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中 Q为N、NO、NOH或C(R4)； Z为N、NO、NOH或C(R29)； G表示5-7元杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其含有至少一个N原子作为所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环的环原子，其中所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环各自任选在环上还含有一个或多个可以相同或不同的部分，每个部分独立选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)，而且其中所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环各自或者为(i)未取代的，或者(ii)任选在一个或多个环碳原子上被一个或多个R9取代基独立地取代，以及在一个或多个环氮原子上被一个或多个R8取代基独立地取代，其中所述一个或多个R9取代基可以相同或不同，并且所述一个或多个R8取代基可以相同或不同，而且其中所述G环通过碳原子、杂原子或碳原子和杂原子两者与式1中标记a的环稠合； R3、R4和R29部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3-、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31； R8部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qC(＝O)OR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31和-(CH2)qSO2NHR31； R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qHSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S； R10部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31； R11部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羧酰胺(carboxamide)、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31； R12部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31； D环为具有0-4个分别独立选自O、S或N的杂原子的5至9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中D环为未取代或可任选被1-5个独立选择的R20部分取代； R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸基(hydroxamate)、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R21部分取代； R21部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3； Y选自-(CR13R13)r、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与D环稠合； R13部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2-、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)； R30部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基； R31部分可相同或不同，各自独立选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基； m为0至4； n为0至4； 各q可相同或不同，各自独立选自1至5；及 r为1至4； 条件是任何环中没有两个相邻的双键且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选彼此结合而形成环。
本发明的另一特征为一种药用组合物，其包含作为活性成分的至少一种式1化合物与至少一种药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明提供制备式1化合物的方法，及其治疗疾病的方法，例如治疗(例如治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)某些疾病和病症，例如炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种移植排斥、异种移植排斥)、眼睛炎症或干眼症、传染性疾病与肿瘤。本发明提供一种为有此需要的患者治疗CXCR3趋化因子介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明提供治疗疾病的方法，例如治疗(例如治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法)某些疾病和病症，例如炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠道疾病)、自体免疫疾病(例如类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(例如同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病及癌症与肿瘤、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症或干眼症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与结核样麻风，该方法包括给予(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(如环孢菌素与氨甲蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、其它趋化因子抑制剂如CCR2与CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
本发明也提供在需要此类疗法的个体中调节(抑制或促进)炎性反应的方法，该方法包括给予有此需要的个体治疗有效量的可抑制或促进哺乳动物CXCR3功能的化合物(例如有机小分子)。也公开一种为需要这样治疗的个体抑制或阻断T-细胞所媒介趋化性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病(如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向疗法(如抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯(mycophenolate)、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托恩昆、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂与CB2-选择性抑制剂。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺吡啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗. 也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂与其它类型的适合治疗类风湿性关节炎的化合物。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗眼睛炎症(包括例如葡萄膜炎、后房段眼内炎症(posterior segment intraocularinflammation)、斯耶格伦氏综合征)或干眼症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
也公开一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症(包括例如葡萄膜炎、后房段眼内炎症与斯耶格伦氏综合征)、结核样麻风与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明也提供一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
发明详述 本文所采用的术语具有其通常的含义，且此类术语每次出现时，其含义均分别独立。除非本文中另有说明，否则下列定义适用于本说明书及权利要求书全文。化学名、通用名与化学结构式可交换用于说明相同的结构。此类定义适用于该术语本身或与其它术语的组合，除非本文中另有说明。因此，″烷基″的定义适用于″烷基″及″羟烷基″、″卤代烷基″、″烷氧基″，等的″烷基″部分。
如上述及本说明书全文所使用的下列术语中，除非本文中另有说明，否则应理解具有如下含义 ″烯基″意指包含至少一个碳-碳双键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含约2至约15个碳原子。优选的烯基的链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中包含约2至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)附接线性烯基链。″低级烯基″指链中包含约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。烯基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、氨基、氨基磺酰基、卤代、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基))、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括NHC(＝S)NH烷基)。合适烯基的非限制性实例包括乙烯基、丙烯基、正丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、正戊烯基、辛烯基与癸烯基。
″烷基″意指链中包含约1至约20个碳原子的直链或支链脂族烃基。优选烷基的链中包含约1至约12个碳原子。更优选的烷基的链中包含约1至约6个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)附接线性烷基链。″低级烷基″指链中包含约1至约6个碳原子的基团，其可为直链或支链。烷基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤代、羟基、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、-NHC(＝O)烷基、脒基、酰肼基、异羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(非限制性实例包括-NH(C＝O)NH2、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)N(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、-NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O)NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基、烷硫基羧基、-S(O)烷基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)与OSi(烷基)3。合适烷基的非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、庚基、壬基、癸基、氟代甲基、三氟甲基与环丙基甲基。
″烷基杂芳基″意指烷基-杂芳基-，其中烷基如上述定义且通过杂芳基连接母体部分。
″烷基氨基″意指-NH2或-NH3+基团，其中氮上一个或多个氢原子被如上述定义之烷基置换。通过氮连接母体部分。
″烷基芳基″意指烷基-芳基-，其中烷基与芳基如本文中说明。优选烷基芳基包含低级烷基。合适烷基芳基的非限制性实例包括邻甲苯基、对甲苯基与二甲苯基。通过芳基连接母体部分。
″烷硫基″意指烷基-S-基团，其中烷基如本文中说明。合适烷硫基的非限制性实例包括甲硫基、乙硫基、异丙硫基与庚硫基。通过硫连接母体部分。
″烷硫基羧基″意指烷基-S-C(＝O)O-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过羧基连接母体部分。
″烷基磺酰基″意指烷基-S(O)2-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过磺酰基连接母体部分。
″烷基亚磺酰基″意指烷基-S(O)-基团。优选的基团为其中烷基为低级烷基的那些。通过亚磺酰基连接母体部分。
″炔基″意指包含至少一个碳-碳三键的脂族烃基，其可为直链或支链，且链中包含约2至约15个碳原子。优选炔基的链中具有约2至约12个碳原子；更优选在链中包含约2至约4个碳原子。支链指一个或多个低级烷基(如甲基、乙基或丙基)附接线性炔基链。″低级炔基″指链中包含约2至约6个碳原子，其可为直链或支链。合适炔基的非限制性实例包括乙炔基、丙炔基、2-丁炔基、3-甲基丁炔基、正戊炔基与癸炔基。炔基可由一个或多个相同或不同的取代基取代，各取代基独立选自烷基、烷氧基、芳基、芳氧基、环烷基、环烯基、氰基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基))、烷基C(＝O)NH-、-NHC(＝O)烷基)、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、-S(O)2烷基和-S(O)2芳基。
″烷氧基″意指烷基-O-基团，其中烷基如上述定义。合适烷氧基的非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、庚氧基与甲基羟基。通过醚氧连接母体部分。
″烷氧基羰基″意指烷基-O-C(＝O)-基团。合适烷氧基羰基的非限制性实例包括甲氧基羰基与乙氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″氨基烷基″意指胺-烷基-，其中烷基如上述定义。优选氨基烷基包含低级烷基。合适氨基烷基的非限制性实例包括氨基甲基与2-二甲基氨基-2-乙基。通过烷基连接母体部分。
″脒基″指-C(＝NR)NHR基团。R基团的定义为H、烷基、烷基芳基、杂芳基、羟基、烷氧基、氨基、酯、CN、-NHSO2烷基、-NHSO2芳基、-NHC(＝O)NH烷基和-NH烷基。通过碳连接母体部分。
″芳烷基″或″芳基烷基″意指芳基-烷基-，其中芳基与烷基如上述定义。优选芳烷基包含一低级烷基附接芳基。合适芳烷基的非限制性实例包括苯基亚甲基、2-苯乙基与萘甲基。通过烷基连接母体部分。
″芳烯基″意指芳基-烯基-，其中芳基与烯基如上述定义。优选芳烯基包含低级烯基。合适芳烯基的非限制性实例包括2-苯乙烯基与2-萘乙烯基。通过烯基连接母体部分。
″芳烷硫基″意指芳烷基-S-基团，其中芳烷基如上述定义。合适芳烷硫基的非限制性实例为苄硫基。通过硫连接母体部分。
″芳烷氧基″意指芳烷基-O-基团，其中芳烷基如上述定义。通过氧基连接母体部分。
″芳烷氧基羰基″意指芳烷基-O-C(＝O)-基团。合适芳烷氧基羰基的非限制性实例为苄基氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″芳酰基″意指芳基-C(＝O)-基团，其中芳基如上述定义。通过羰基连接母体部分。合适基团的非限制性实例包括苯甲酰基与1-与2-萘甲酰基。
″芳基″(有时候缩写为″Ar″)意指芳族单环或多环系，其包含约6至约14个碳原子，优选为约6至约10个碳原子。该芳基可任选被一个或多个本文所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适芳基的非限制性实例包括苯基与萘基。
″芳氧基″意指芳基-O-基团，其中芳基如上述定义。合适芳氧基的非限制性实例包括苯氧基与萘氧基。通过醚氧连接母体部分。
″芳氧基羰基″意指芳基-O-C(＝O)-基团。合适芳氧基羰基的非限制性实例包括苯氧基羰基与萘氧基羰基。通过羰基连接母体部分。
″芳基磺酰基″意指芳基-S(O)2-基团。通过磺酰基连接母体部分。
″芳基亚磺酰基″意指芳基-S(O)-基团。通过亚磺酰基连接母体部分。
″芳硫基″意指芳基-S-基团，其中芳基如上述定义。合适芳硫基的非限制性实例包括苯硫基与萘硫基。通过硫连接母体部分。
″羧烷基″意指烷基-C(＝O)O-基团。通过羧基连接母体部分。
″酰氨基″意指一C(＝O)NRR，其中R为H、烷基、氨基、芳基、环烷基、杂环烯基、杂芳基与酰氨基。通过羧基连接母体部分。
氨基甲酸酯与脲取代基指分别在酰胺相邻位置上带有氧与氮的基团；代表性氨基甲酸酯与脲取代基包括下列
″环烷基″指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子的非芳族单环或多环系。优选环烷基环包含约5至约7个环原子。环烷基可任选被一个或多个如上所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适单环环烷基的非限制性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环庚基等。其非限制性实例包括双环环烷基如双环庚烷。合适多环环烷基的非限制性实例包括1-萘烷、降冰片基、金刚烷基等。
″环烯基″指包含约3至约10个碳原子，优选约5至约10个碳原子，且包含至少一个碳-碳双键的非芳族单环或多环系。优选环烯基环包含约5至约7个环原子。环烯基可任选被一个或多个如上所定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。合适单环环烯基的非限制性实例包括环戊烯基、环己烯基、环庚烯基等。合适多环环烯基的非限制性实例为降冰片烯基。术语″环烯基″也指诸如环丁烯二酮、环戊烯酮、环戊烯二酮等的部分。
″卤素″(或卤代)指氟、氯、溴或碘。优选为氟、氯与溴。
″卤代烷基″意指如上定义的烷基中的一个或多个氢原子被如上定义的卤代基团置换。
″杂芳基″意指包含约5至约14个环原子，优选约5至约10个环原子的芳族单环或多环系，其中一个或多个环原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)。优选杂芳基包含约5至约6个环原子。″杂芳基″可任选被一个或多个如本文定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。在杂芳基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂芳基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、嘧啶基、异唑基、异噻唑基、唑基、噻唑基、吡唑基、呋咱基、吡咯基、吡唑基、三唑基、1，2，4-噻二唑基、哒嗪基、喹喔啉基、酞嗪基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[2，1-b]噻唑基、苯并呋咱基、吲哚基、氮杂吲哚基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、喹啉基、咪唑基、噻吩并吡啶基、喹唑啉基、噻吩并嘧啶基、吡咯并吡啶基、咪唑并吡啶基、异喹啉基、苯并氮杂吲哚基、1，2，4-三嗪基、苯并噻唑基等。
″杂环基″(或杂环烷基)指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族饱和单环或多环系，其中一个或多个原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)。环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选杂环基包含约5至约6个环原子。在杂环基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环基可任选被一个或多个如本文定义的可相同或不同的″环系取代基″取代。杂环基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环杂环基的非限制性实例包括哌啶基、吡咯烷基、哌嗪基、吗啉基、唑烷基、咪唑烷基、硫吗啉基、噻唑烷基、1，3-二氧戊环基、1，4-二氧六环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基等。
″杂环烯基″指包含约3至约10个环原子，优选约5至约10个环原子的非芳族单环或多环系，其中一个或多个原子为非碳元素，例如氮、氧或硫原子(其可为单一原子或这些原子的组合)，且包含至少一个碳-碳双键或碳-氮双键。环系中没有相邻的氧和/或硫原子。优选杂环烯基环包含约5至约6个环原子。在杂环烯基词根前面的前缀氮杂、氧杂或硫杂分别指存在作为环原子的至少一个氮、氧或硫原子。杂环烯基可任选被一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如上述定义。杂环烯基的氮或硫原子可任选被氧化成相应N-氧化物、S-氧化物或S，S-二氧化物。合适单环氮杂杂环烯基的非限制性实例包括1，2，3，4-四氢吡啶、1，2-二氢吡啶基、1，4-二氢吡啶基、1，2，3，6-四氢吡啶、1，4，5，6-四氢嘧啶、二氢-2-吡咯啉基、二氢-3-吡咯啉基、二氢-2-咪唑啉基、二氢-2-吡唑啉基、二氢-4，5-三唑基等。合适氧杂杂环烯基的非限制性实例包括3，4-二氢-2H-吡喃、二氢呋喃基、氟二氢呋喃基等。合适多环氧杂杂环烯基的非限制性实例为7-氧杂双环[2.2.1]庚烯基。合适单环硫杂杂环烯基的非限制性实例包括噻吩基、二氢噻吩基、二氢噻喃基等。
″杂芳烷基″指杂芳基-烷基-，其中杂芳基与烷基如上述定义。优选杂芳烷基包含低级烷基。合适芳烷基的非限制性实例包括吡啶基甲基、2-(呋喃-3-基)乙基与喹啉-(3-基)甲基。通过烷基连接母体部分。
″杂芳烯基″意指杂芳基-烯基-，其中杂芳基与烯基如上述定义。优选杂芳烯基包含低级烯基。合适杂芳烯基的非限制性实例包括2-(吡啶-3-基)乙烯基与2-(喹啉-3-基)乙烯基。通过烯基连接母体部分。
″羟烷基″指HO-烷基-，其中烷基如上述定义。优选羟烷基包含低级烷基。合适羟烷基的非限制性实例包括羟基甲基与2-羟基乙基。通过烷基连接母体部分。
″异羟肟酸基″意指烷基-C(＝O)NH-O-基团。通过氧基连接母体部分。
″螺烷基″意指其中烷基的两个碳原子附接于母体分子基团的一个碳原子上的亚烷基，从而形成3至11个原子的碳环或杂环。代表性结构包括实例如 本发明的螺烷基
可任选被一个或多个环系取代基取代，其中″环系取代基″如本文中定义。
″环系取代基″指芳族或非芳族环系上附接一取代基，例如，其置换环系上一个可利用的氢原子。环系取代基可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、炔基、烷氧基、芳基、芳酰基、芳氧基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、烷基杂芳基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、氨基、-NH(烷基)、-N(烷基)2、-NH(环烷基)、-N(环烷基)2、-NH(芳基)、-N(芳基)2、-NH(杂芳基)、-N(杂芳基)2、-NH(杂环基)、N(杂环基)2、卤代、羟基、羧基、羧烷基(非限制性实例包括酯)、氰基、烷氧基羰基、羟烷基、羰基(非限制性实例包括酮)、-C(＝O)杂环基、甲酰基(非限制性实例包括醛)、酰氨基(即酰氨基、-C(＝O)NH2)、-C(＝O)N(烷基)2、-C(＝O)NH(烷基)、-C(＝O)N(环烷基)2、-C(＝O)NH(环烷基)、烷基C(＝O)NH-、-脒基、酰肼基、异羟肟酸基、-NHC(＝O)H、-NHC(＝O)烷基、脲(例如-NH(C＝O)NH2)、-NH(C＝O)NH(烷基)、-NH(C＝O)NH(烷基)2、-NH(C＝O)NH(杂芳基)、-NH(C＝O)NH(杂环基)、胍基、-NHC(＝NCN)NH2、-NHC(＝NCN)N(烷基)2、氨甲酰基(即-CO2NH2)、NHC(＝O)O烷基、-CO2N(烷基)2、-NHC(＝O))NH-S(O)2烷基、-NHC(＝O)N(烷基)2-S(O)2烷基、-NH-S(O)2烷基、-NH-S(O)2杂芳基、-N(烷基)-S(O)2烷基、-NH-S(O)2芳基、-N(烷基)-S(O)2芳基、-NH-S(O)2NH2、-NH-S(O)2NH烷基、-NH-S(O)2N(烷基)2、硫代、烷硫基羧基、-S(O)2烷基、-S(O)2芳基、-OS(O)2烷基、-OS(O)2芳基、磺酰基脲(非限制性实例包括-NHC(＝S)NH烷基)与OSi(烷基)3。
″环系取代基″也指3至7个环原子的环，其可包含1或2个杂原子通过同时取代芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环上两个环氢原子而附接该芳基、杂芳基、杂环基或杂环烯基环。其非限制性实例包括

等。
术语″任选被取代″指任选用指定的基团、自由基或部分取代在可利用的一个或多个位置上。
提及化合物中的部分(非限制性实例包括取代基、基团或环)数量时，除非本文中另有说明，否则词组″一个或多个″与″至少一个″指在化学上允许存在的多个部分，而此类部分的最大数量的确定应在本领域技术人员的专业知识范围内。优选有1至3个取代基，或更优选有1至2个取代基，其中至少一个位于对位。
本文所采用的术语″组合物″包括包含特定量的特定成分的产品，及由该特定量的特定成分的组合直接或间接形成的任何产品。
代表键的直线——通常指可能的异构体的混合物或其中之一，其非限制性实例包括包含(R)-与(S)-立体化学性，例如

表示包括

延伸至环系中的直线，例如
表示所指定的直线(键)可附接在任何可取代的环碳原子上。
如本领域所熟知的，自指定原子画出的键(其中该键末端没有示出部分时)表示甲基通过该键连接于该原子，除非本文中另有说明。例如

表示
也应注意，文中、流程、实施例、结构式及任何列表中任何价数未满的杂原子均视为带有一个或多个氢原子以满足该价数。
本文也包括本发明化合物的前药与溶剂合物。本文中所用的术语″前药″代表为药物前体的化合物，当将其给予个体时，会通过代谢或化学反应，进行化学转化，形成式1化合物或其盐和/或溶剂合物。有关前药的讨论示于T.Higuchi和V.Stella的″作为新的传递系统的前药(Pro-drugs as Novel Delivery Systems)″(1987)A.C.S.研讨会系列第14卷，与″药物设计的生物可逆性载体(Bioreversible Carriers in DrugDesign)″(1987)Edward B.Roche编辑，美国药学会与Pergamon出版社，此二者均通过引用结合到本文中。
本申请包括可依可逆性反应转化成式1化合物的代谢共轭物，例如尿甘酸化合物与硫酸盐。
″有效量″或″治疗有效量″指本发明化合物或组合物可有效拮抗CXCR3，因而在合适患者体内产生所需治疗效果的用量。
″哺乳动物″指人类与其它哺乳动物。
″患者″包括人类与动物。
″溶剂合物″指本发明化合物与一种或多种溶剂分子的物理性缔合。此物理性缔合涉及不同程度的离子键与共价键，包括氢键。在某些例子中，可分离出溶剂合物，例如当晶体的晶格中结合有一个或多个溶剂分子时。″溶剂合物″包括溶液相和可分离的溶剂合物。合适溶剂合物的非限制性实例包括乙醇化物、甲醇化物等。″水合物″为其中溶剂分子为H2O的溶剂合物。
式1化合物所形成的盐也在本发明范围内。应该理解，本文提及式1化合物时应包括其盐，除非本文中另有说明。本文所用的术语″盐″代表与无机酸及/或有机酸形成的酸性盐，及与无机碱及/或有机碱形成的碱性盐。此外，当式1化合物同时包含碱性部分(如，但不限于吡啶或咪唑)和酸性部分(如，但不限于羧酸)时，可能形成两性离子(″内盐″)且均包括在术语″盐″中。优选药学上可接受(非限制性实例包括无毒性，生理上可接受)的盐，但其它盐也适用。式1化合物的盐可通过例如使式1化合物与一定量(如等当量)的酸或碱反应而形成，该反应在介质中如可使盐沉淀于其中的介质中或于水性介质中进行，接着冷冻干燥。通常认为适合与碱性(或酸性)药用化合物形成药学上适用的盐的酸(和碱)于以下文献中讨论，例如S.Berge等的Journal of Pharmaceutical Sciences(1977)66(1)1-19；P.Gould，International J.of Pharmaceutics(1986)33 201-217Anderson等的″医用化学实践(The Practice of Medicinal Chemistry)″(1996)，纽约AcademicPress出版社；″橙皮书(The Orange Book)(食品药物检验局(Food & DrugAdministration，Washington，D.C.)的网站)；与P.Heinrich Stahl，CamilleG.Wermuth(编辑)，药用盐手册性质、选择法与用途(Handbook ofPharmaceutical SaltsProperties，Selection，and Use)，(2002)Int′l.Unionof Pure and Applied Chemistry，pp.330-331。此类公开内容通过引用结合到本文中。
酸加成盐的实例包括乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、果胶酯酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、磺酸盐(例如本文提及的那些)、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐(也称为tosylates)、十一碳烷酸盐等。
碱性盐的实例包括铵盐、碱金属盐如钠、锂与钾盐、碱土金属盐如钙与镁盐、铝盐、锌盐与有机碱(例如有机胺)形成的盐，如苯乍生、二乙基胺、二环己基胺、海巴明(与N，N-双(脱氢松香基(dehydroabietyl))乙二胺形成)、N-甲基-D-葡糖胺、N-甲基-D-葡酰胺、叔丁基胺、哌嗪、苯基环己基胺、胆碱、氨丁三醇，及与氨基酸如精氨酸、赖氨酸等形成的盐。含碱性氮的基团可用例如低级烷基卤化物(非限制性实例包括甲基、乙基、丙基与丁基氯化物、溴化物与碘化物)、二烷基硫酸酯(非限制性实例包括二甲基、二乙基、二丁基与二戊基硫酸酯)、长链卤化物(非限制性实例包括癸基、月桂基、肉豆蔻基与硬脂基氯化物、溴化物与碘化物)、芳烷基卤化物(非限制性实例包括苯甲基与苯乙基溴化物)等试剂进行季胺化反应。
所有此类酸盐与碱盐均为本发明范围内的药学上可接受的盐且所有酸盐与碱盐均视同本发明目的所使用相应化合物的游离形式的等同物。
本化合物的药学上可接受的酯包括下列各组(1)由羟基酯化得到的羧酸酯，其中酯基的羧酸部分中非羰基部分选自直链或支链链烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧基甲基)、芳基(例如苯基，其可任选被例如卤素、C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)；(2)磺酸酯如烷基-或芳烷基磺酰基(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰基或L-异亮氨酰基)；(4)膦酸酯与(5)单-、二-或三磷酸酯。磷酸酯可再经例如C1-20醇或其反应性衍生物酯化，或经2，3-二(C6-24)酰基甘油酯化。
式1化合物及其盐、溶剂合物与前药可以其互变异构形式(例如酰胺或亚氨基醚)存在。所有此类互变异构形式均为本发明的一部分。
本化合物(包括该化合物的盐、溶剂合物与前药及该前药的盐与溶剂合物)的所有立体异构体(例如几何异构体、光学异构体等)如那些因不同取代基上的不对称碳而出现的异构体，包括对映异构形式(其甚至可能在无不对称碳时存在)、旋转异构形式、阻转异构体与非对映异构形式均包括在本发明范围内。本发明化合物的个别立体异构体可能例如实质上不含其它异构体，或可能被混合，例如呈外消旋体或与所有其它或其它选择的立体异构体混合。本发明的手性中心可具有如IUPAC 1974推荐所定义的S或R构型。术语″盐″、″溶剂合物″、前药″，等的用法同样可应用于本发明化合物的对映物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体或前药的盐、溶剂合物与前药。
也应注意本文附录的说明书与权利要求书全文中，任何结构式、化合物、部分或化学说明的未满足的价数均视为具有氢原子来满足其价数，除非本文中指定为其键。
一个实施方案中，本发明公开具有CXCR3拮抗剂活性的式1化合物，或其药学上可接受的衍生物，其中各种定义如上所述。
在另一个实施方案中，G通过G环的至少一个氮原子与标记为a的所述环稠合。
在另一个实施方案中，G环选自
其中

为单键或双键。
本发明另一个实施方案中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
本发明另一个实施方案中，R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
在另一个实施方案中，R4选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基. 在另一个实施方案中，R4选自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
在另一个实施方案中，R8选自H、烷基、烯基、芳基烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31和-(CH2)qSO2NHR31。
在另一个实施方案中，R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30。
在另一个实施方案中，R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、＝S和＝O。
在另一个实施方案中，R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
本发明另一个实施方案中，R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基。
本发明另一个实施方案中，R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3，m为0-2。
本发明另一个实施方案中，R11选自H、烷基、羟烷基和羰基。
本发明另一个实施方案中，R11为H或-CH3。
本发明另一个实施方案中，R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
本发明另一个实施方案中，R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
本发明另一个实施方案中，D环的环原子独立为C或N，且被0-4个R20部分取代。
本发明另一个实施方案中，D环为5至6元芳基、杂芳基、杂环烯基，或杂环基环，且被0-4个R20部分取代。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2N(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2及-OSO2(R31)。
本发明另一个实施方案中，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与D环稠合，且该稠合环可任选被0至4个R21部分取代。
本发明另一个实施方案中，R20部分可相同或不同，各自独立选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、

和
本发明另一个实施方案中，Y选自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
本发明另一个实施方案中，Y选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
本发明另一个实施方案中，m为0-2。
本发明另一个实施方案中，n为0-2。
本发明另一个实施方案中，q为1或2。
本发明另一个实施方案中，r为1或2。
在另一个实施方案中，G环选自
其中

为单键或双键。
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3； R6选自H、烷基、卤素、羟烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基； R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30； R10选自H、烷基、芳烷基、羟烷基和羰基； R11选自H、烷基、羟烷基和羰基； R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基； D环为5至6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，且被0-4个R20部分取代； R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、

和-OSO2(R31)； Y选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-与-CH(CO2烷基)-； m为0-2； n为0-2； q为1或2；及 r为1或2。
在另一个实施方案中，式1化合物由结构式2，式3，式4或式5代表
式2
式3
式4
式5 其中 R8部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂杂环烯基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31＞-(CH2)qNSO2R31或-(CH2)qSO2NHR31； R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、芳基烷基、烷基芳基、环烷基、杂芳基、杂杂环烯基、杂环基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、＝O、＝S和-SO2N(H)R30； L为C或N；和m、n、q、R10、R11、R12、R20和Y如在权利要求1中所定义。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R9部分为相同或不同的、各自独立选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、＝O、＝S和-OCH3。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R11选自H、烷基和羰基。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R12选自H、-CH3、CN或-CH2CH3. 在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R20部分可以相同或不同、各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝0)N(R30)2、-OSO2(R31)、

和
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH31-C(＝O)NH2、

和
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，L是碳。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，L是氮。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，Y选自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
在另一个实施方案中，在上文所示式2、式3、式4或式5中，R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2，-OR30和-CF3； R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基； R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R20、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30； R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)，

和
Y选自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-； m为0-2； q为1、2或3；和r为1或2。
本发明另一个实施方案中，该化合物选自下表1所示的结构式(或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯)，其中并示出它们的IC50值等级。IC50值分级为″A″表示IC50值低于约25毫微摩尔浓度(nM)，″B″表示IC50值在约25至约100nM范围内及″C″表示IC50值大于约100nM。例如编号1的化合物的IC50为0.3nM。
表1
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
表1续
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
例如根据式1化合物可选自以下的结构式
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。上述各化合物的人IC50值(nM)示于各化合物结构式下方。
另一方面，本发明公开下列化合物

和
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。上述各化合物的人IC50值(nM)示于各化合物结构式下方。
在又一方面，根据式1的化合物呈纯形式。
另一个实施方案中，本发明提供一种药用组合物，其包含至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及与之混合的至少一种药学上可接受的载体。
在又一个实施方案中，本发明提供式1的药用组合物，其还包含至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
当对有这种给药需要的患者给予组合疗法时，在该组合中的治疗剂，或药用组合物或包含该治疗剂的组合物可依任何顺序给予如例如顺序、合并、一起、同时等给药。此类组合疗法中各种活性剂的含量可为不同含量(不同剂量)或相同含量(相同剂量)。因此，在不限制其说明下，固定量(剂量)的式III化合物与另一种治疗剂可以呈单一剂量单位(例如胶囊、片剂等)。包含固定量的两种不同活性化合物的此类单一剂量单位商品实例为VYTORIN(购自Merck Schering-Plough Pharmaceuticals，Kenilworth，New Jersey)。
另一个实施方案中，本发明公开一种制备包含本发明式1的杂环取代的哌嗪化合物作为活性成分的药用组合物的方法。本发明的药用组合物与方法中，活性成分通常与合适的载体物质形成混合物给予，该载体可依所需给药形式(即口服片剂、胶囊(填充固体、填充半固体或填充液体)、供组成的粉剂、口服凝胶、酏剂、可分散颗粒剂、糖浆、悬浮液等)适当选择，并符合常规制药实践。例如以片剂或胶囊的形式口服时，活性药物成分可与任何口服无毒性的、药学上可接受的惰性载体组合，如乳糖、淀粉、蔗糖、纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、硫酸钙、滑石、甘露糖醇、乙醇(液态)等。此外，若需要或必要时，也可将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂掺入混合物中。粉剂与片剂可包含约5至约95％本发明组合物。合适的粘合剂包括淀粉、明胶、天然糖、玉米甜味剂、天然和合成树胶如阿拉伯树胶、藻酸钠、羧甲基纤维素、聚乙二醇和蜡。用于此类剂型中的可以提及的润滑剂有硼酸、苯甲酸、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等。崩解剂包括淀粉、甲基纤维素、瓜尔胶等。若适当时，也可包括甜味剂与调味剂及防腐剂。上述术语中的一些，即崩解剂、稀释剂、润滑剂、粘合剂等更详细说明于下文中。
此外，本发明组合物可调配成持续释放剂型，以便以可控制的速率释放任一种或多种成分或活性成分，以达成最佳治疗效果，即抗炎活性等。适合持续释放的剂型包括包含不同崩解速率的各层的分层片剂或浸透活性成分的控制释放的聚合物基质，及包含此类浸透或包封的多孔聚合物基质的成型片剂或胶囊。
液体剂型制剂包括溶液、悬浮液与乳液。可提及的实例为胃肠外注射用的水或水-丙二醇溶液或添加甜味剂与缓和剂(pacifiers)的口服溶液、悬浮液与乳液。液体剂型也可包括鼻内给药用溶液。
适合吸入的气雾剂可包括溶液与粉末状固体，其可与药学上可接受的载体如惰性压缩气体，例如氮气组合。
制备栓剂时，先熔化低熔点蜡如脂肪酸甘油酯混合物如可可脂，使活性成分经搅拌或类似混合法，匀散在其中。再将熔化的均匀混合物倒入适宜大小的模型中，使之冷却后固化。
也包括这样的固体形式的制剂，其被涉及为在临用前才转化成口服或胃肠外给药的液体形式制剂。此类液体形式包括溶液、悬浮液和乳液。
本发明化合物也可经皮传递。经皮组合物可呈霜剂、洗液、气雾剂和/或乳液等形式，且可包含在常规用于此目的基质或贮库型经皮贴剂中。
优选所述化合物经口给药。
优选药物制剂呈单位剂型。此类剂型中，制剂可细分成包含适量活性成分的合适大小的单位剂量，例如可达到所需目的的有效量。
依据具体的用途，单位剂量制剂中的本发明活性组合物的量通常在约1.0 mg至约1,000mg的范围内变化或调整，优选约1.0至约950mg，更优选约1.0至约500mg，典型约1至约250mg。确实使用之剂量可依患者之年龄、性别、体重与所治疗疾病之严重性决定。此类技术为本领域技术人员所熟知。
通常，包含活性成分的人类口服剂型可一天给药1或2次。给药量与频率将依主治医师的判断调整。通常推荐的口服给药的日剂量方案为每天约1.0mg至约1,000mg的范围内，其可呈单一剂量或几个分剂量。
某些有用的术语说明如下 胶囊-指由甲基纤维素、聚聚乙烯醇或变性明胶或淀粉制成的特殊容器或外壳(enclosure)，供保持或容纳包含活性成分的组合物。硬明胶胶囊通常由相对较高胶凝强度的骨头与猪皮明胶制成。胶囊本身可包含少量染料、不透明剂、增塑剂与防腐剂。
片剂-指包含活性成分与合适稀释剂的压缩或塑模固体剂型。片剂可由湿法制粒、干法制粒或压紧制获得的混合物或颗粒经压片制成。
口服凝胶-指由活性成分匀散或溶解在亲水性半固体母质中。
供重新构成的粉剂-指包含活性成分与合适稀释剂的粉末混合物，其可悬浮于水或果汁中。
稀释剂-指通常占组合物或剂型中主要比例的物质。合适的稀释剂包括糖如乳糖、蔗糖、甘露糖醇与山梨糖醇；衍生自小麦、玉米、稻与马铃薯的淀粉；及纤维素如微晶纤维素。组合物中的稀释剂含量可占组合物总重的约10至约90％重量范围内，优选约25至约75％，更优选约30至约60％重量，甚至更优选约12至约60％。
崩解剂-指加至组合物中以促进分解(崩解)并释放药物的物质。合适的崩解剂包括淀粉；″冷水可溶性″改性淀粉如羧甲基淀粉钠；天然和合成树胶如刺槐豆胶、刺梧桐胶、瓜尔胶、黄耆胶和琼脂；纤维素衍生物如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠；微晶纤维素与交联微晶纤维素如交联羧甲基纤维素钠；藻酸盐如藻酸与藻酸钠；粘土如皂土；和泡腾混合物。组合物中的崩解剂含量占组合物重量的约2至约15％重量，更优选约4至约10％重量。
粘合剂-指可将粉末结合或”胶粘”在一起并使它们聚集成颗粒的物质，因此在制剂中用作″胶粘剂″。粘合剂可加强稀释剂或填充剂已有的胶粘强度。合适的粘合剂包括糖如蔗糖；衍生自小麦、玉米、稻与马铃薯的淀粉；天然树胶如阿拉伯树胶、明胶与黄耆胶；海草衍生物如藻酸、藻酸钠与藻酸铵钙；纤维素原料如甲基纤维素与羧甲基纤维素钠与羟丙基甲基纤维素；聚乙烯吡咯烷酮；与无机物如硅酸镁铝。组合物中的粘合剂含量可占组合物约2至约20％重量的范围内，更优选约3至约10％重量，甚至更优选约3至约6％重量。
润滑剂-指加至剂型中，使片剂、粒剂等在压缩后自模型或冲模释出时，可减少磨擦力或磨损的物质。合适的润滑剂包括金属硬脂酸盐如硬脂酸镁、硬脂酸钙或硬脂酸钾；硬脂酸；高熔点蜡；与水溶性润滑剂如氯化钠、苯甲酸钠、乙酸钠、油酸钠、聚乙二醇与d′l-亮氨酸。通常在压缩前最后一个步骤添加润滑剂，因为其必需出现在颗粒的表面上，介于其与压片机零件之间。组合物中的润滑剂含量范围为组合物的约0.2至约5％重量，优选约0.5至约2％，更优选约0.3至约1.5％重量。
助流剂-防止结块及促进颗粒流动性质的物质，因此使其流动平滑均一。合适的助流剂包括二氧化硅与滑石。组合物中的助流剂含量可占总组合物的约0.1％至约5％重量范围，优选约0.5至约2％重量。
着色剂-可提供组合物或剂型颜色的赋形剂。此类赋形剂可包括食品级染料与吸附在合适吸附剂(如粘土或氧化铝)上的食品级染料。着色剂含量可在组合物的约0.1至约5％重量之间变化，优选约0.1至约1％。
生物利用率-指与标准物或对照组比较，所给予剂型的活性药物成分或治疗性部分被吸收到全身循环中的速率及程度。常用于制备片剂的方法是已知的。此类方法包括干法如直接压缩及压制由紧压后所制得的颗粒，或湿法或其它特殊制法。用于制备其它给药形式，例如胶囊、栓剂等的常规方法也是熟知的。
本领域技术人员应该理解，本公开内容(包括原料与方法)可进行许多修饰、变化与改变。此类修饰、变化与改变均在本发明精神和范围内。
如上述，本发明也包括该化合物的互变异构体、对映物与其它立体异构体。因此，本领域技术人员应该理解，某些咪唑化合物可呈其互变异构形式。此类变化均在本发明范围内。某些本发明化合物可呈多晶型或非晶型。本发明包括所有物理形式。
包含非天然比例的原子同位素的本发明化合物(即″放射性标记的化合物″)不论是否作为治疗性、诊断性或作为研究试剂，均包括在本发明范围内。
本发明另一个实施方案公开如上所述的药用组合物在需要此类治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法中的用途，其包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
另一个实施方案中，该方法涉及给予患者与药学上可接受的载体组合的(a)有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
另一个实施方案中，至少一种式1化合物与CXCR3受体结合。
该方法进一步包括给予(a)治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂(如环孢菌素与氨甲蝶呤)；类固醇(包括皮质类固醇如糖皮质激素)；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α-转化酶(TACE)抑制剂、MMP抑制剂、细胞因子抑制剂、糖皮质激素、其它趋化因子抑制剂如CCR2与CCR5、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。该疾病可为炎性疾病(例如牛皮癣、炎性肠道疾病) 本发明另一个实施方案涉及一种在需要此种治疗的患者中抑制或阻断T-细胞所介导的趋化性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病(如节段性回肠炎、溃疡性结肠炎)的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物柳氮磺胺嘧啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向疗法(如抗-CD3抗体)、免疫抑制剂、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯(mycophenolate)、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托恩昆、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12抑制剂与CB2-选择性抑制剂。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂及其它类型的适用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗眼睛炎症(包括例如葡萄膜炎、后房段眼内炎症、斯耶格伦氏综合征)或干眼症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症(包括例如葡萄膜炎、后房段眼内炎症与斯耶格伦氏综合征)、结核样麻风与癌症，该方法包括给予所述患者有效量的至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
本发明另一个实施方案涉及一种在需要这样治疗的患者中治疗选自下列疾病的方法炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种式1化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自下列的药物改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
本发明另一个实施方案公开制备上述本发明化合物的方法。
除非本文中另有说明，否则为了说明本发明，下列缩写如同制备下文实施例中说明的定义 DBU＝1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯 DBN＝1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯 EDCI＝1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺 HOBT＝1-羟基苯并三唑 HATU＝O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-三甲基脲六氟磷酸盐 DCC＝二环己基碳化二亚胺 Dibal-H＝二异丁基氢化铝 LAH＝氢化锂铝 NaBH(OAc)3＝三乙酰氧基氢硼化钠 NaBH4＝氢硼化钠 NaBH3CN＝氰基氢硼化钠 LDA＝二异丙基氨化锂 p-TsOH＝对甲苯磺酸 m-CPBA＝间-氯过苯甲酸 TMAD＝N，N，N′，N′-四甲基偶氮二羧酰胺 CSA＝樟脑磺酸 NaHMDS＝六甲基二甲硅烷基叠氮化钠 HRMS＝高分辩质谱 HPLC＝高效液相层析法 LRMS＝低分辩质谱 nM＝毫微摩尔 Ki＝底物(substrate)/受体复合物的解离常数 pA2＝-logEC50，依J.Hey，Eur.J.Pharmacol.，(1995)、Vol.294，329-335的定义。
Ci/mmol＝居里/毫摩尔(比活性测定值) Tr＝三苯基甲基 Tris＝三(羟甲基)氨基甲烷 通用合成流程 本发明化合物可依本领域技术人员已知的多种方法制备。优选方法包括(但不限于)本文描述的通用合成方案。本领域技术人员应该理解，最佳的途径将取决于所附接的取代基的选择。此外，本领域技术人员应该理解，有时候必需控制步骤顺序，以避免官能基不相容(incompatibilities)。本领域技术人员应该理解，会聚(convergent)途径(即非线性或预先组合某些分子部分)为更有效的目标化合物组合法。制备通式1化合物的方法(其中变量[R1、R3、R10、R11、R12、R20、T、X、Q、V、Z、Q、L、Y、k、m、n、o、w和p]如上述定义)示于流程1-5中。Pr1、Pr2和Pr3为下列例举的保护基。
可依据标准分析技术分析所制备化合物的组成与纯度及特性，例如元素分析法、NMR、质谱与IR光谱。
流程1.方法A
流程2.方法B
流程3.方法C(其中Z＝CR7R8)
流程4.方法D(其中Z＝CR7CR8)
流程5.方法E(其中X＝X’＝CR4)
制备本文所说明化合物的起始原料与试剂可自供应商如Aldrich化学公司(Wisconsin，USA)与Acros Organics公司(New Jersey，USA)购得或可依本领域技术人员已知的文献方法制备。
与中间体III有关的芳基哌嗪化合物的制备报道于WO-03037862(Nippon Shinyaku)中。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要保护某些官能基(即为适合特定反应条件的化学相容性而进行的衍化化)。适合羧酸(Pr1，当R29和R8结合在一起为＝O时)的保护基为甲基、乙基、异丙基或苄基酯等。适合胺的保护基(Pr2，Pr3)为甲基、苄基、乙氧基乙基、叔丁氧基羰基、邻苯二甲酰基、三氟乙酰基、乙酰基等。所有保护基均可依本领域技术人员已知的文献方法附加或脱除。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要建构酰胺键。该方法包括(但不限于)使用反应性羧基衍生物(例如酰基卤化物，或酯，于加温下反应)或使用酸与偶合剂(例如EDCI、DCC、HATU)，在胺的存在下，于0℃100℃下反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等。该反应可于加压下或于密封容器中进行。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要建构胺键。一种这样的方法为(但不限于)使伯胺或仲胺与反应性羰基(例如醛或酮)于还原性胺化条件下反应。适合亚胺中间体的还原试剂为氢硼化钠、三乙酰氧基氢硼化钠等，于0℃至100℃下反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等。另一种这样的方法为(但不限于)使伯胺或仲胺与反应性烷化剂如烷基卤化物、苄基卤化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯等反应。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等。该反应可于加压下或于密封容器中，于0℃至100℃下进行。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要还原可还原的官能基。合适的还原试剂包括氢硼化钠、氢化锂铝、乙硼烷等，于-20℃至100℃下进行。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、N，N-二甲基甲酰胺等。
本领域技术人员应该理解，式1化合物的合成可能需要氧化官能基。合适的氧化试剂包括氧、过氧化氢、间氯过苯甲酸等，于-20℃至100℃下进行。适合该反应的溶剂为卤化烃类、醚类溶剂、水等。
本领域技术人员将注意到，式1化合物需要构建杂环。有关特殊杂环系统的构建的方法学的大量评论见公开的文献。除了公开的文献，也可利用专题论文和大全如″杂环合成大全″(Pergamon Press)。以下所示的仅仅是用于标题化合物的此类通用方法中的一种。
需要时，反应的起始原料和中间体，可采用常规技术分离与纯化，包括(但不限于)过滤、蒸馏、结晶、层析等。此类原料可采用常规方法鉴定其特性，包括物理常数与光谱数据。
方法的一般说明 步骤A.吡嗪环的胺化 使结构I或结构XVII的合适的保护的2-卤代吡嗪与结构II的哌嗪反应，形成结构III或结构XVIII的化合物。优选反应在溶剂如二氧六环中，在碱如碳酸钾或碳酸铯的存在下进行。任选地，可加入催化剂如乙酸钯并将反应物加热至30℃-150℃的温度。
或者，其它的离去基团可代替氯(O-甲磺酰基、Br等)或者可使用能在反应条件下激活的基团(H，OH等)。
步骤B.胺保护基团的去保护 任选地，如果步骤A的产物为结构III或结构XVIII的保护的哌嗪，则去保护是必需的。当Pr2为苄基或取代的苄基，去保护可通过在氢气压下，在催化剂如钯的存在下的反应而进行。当Pr2为乙氧羰基时，去保护可通过与三甲基金刚烷基碘反应而进行。当Pr2为叔丁氧基羰基时，去保护可用强酸如三氟乙酸进行。
步骤C.还原性胺化 使结构IV或XIX的哌嗪与结构V或IX化合物在有或无四异丙醇钛的还原剂的存在下反应，形成结构VI、X或XX化合物，其中R12为氢。
一种获得结构V或IX化合物(其中R12＝CN)的变通方法是在有或无四异丙醇钛的还原剂的存在下以及在氰化物源如氰化二甲基铵的存在下反应。还原性胺化反应的通用条件如上所述。
步骤D.酰肼的形成 使结构VI或X化合物(当R29和R8结合在一起为＝O时)与过量的肼反应，形成结构VII或XI的化合物，其中R12为氢。优选反应在回流的溶剂如EtOH或MeOH进行1-8小时。
步骤E.Curtis反应 使结构VII或XI化合物与试剂如亚硝酸异戊酯在酸的存在下反应，形成反应性中间体异氰酸酯，随后使其通过分子内环化，形成结构VIII或XII化合物，其中R12为氢。
步骤F.增加环D 使结构XII或XVI化合物与反应性羧基衍生物(酰卤或酯)或相应的酸在酰胺偶合条件下反应，形成通式结构VIII或XIII化合物(Y＝C＝O)。或者，可使通式结构XII化合物烷基化，形成其它的通式结构VIII的化合物。或者，使结构XII化合物与反应性羰基衍生物(醛或酮)在还原性胺化条件下反应。其它的方法包括使用烷化剂如烷基卤、苄基卤、甲磺酰酯、甲苯磺酸酯等。通用条件如上所述。
步骤F’. 任选地，可进行对结构VIII化合物的官能团的处理，得到另外有关的结构VIII化合物。
步骤G.酯的酰胺化 使结构VI或X的合适保护的酯，其中R29和R8结合在一起为＝O和Pr1为烷基，与伯胺或仲胺反应，得到结构XII或XV的化合物。典型的条件包括酯和胺在极性溶剂如甲醇中，在25℃-100℃的密封管中反应。
步骤I.酯的还原 使结构VI的合适保护的酯，其中R29和R8结合在一起为＝O和Pr1为烷基，与还原剂如氢化二异丙基铝反应，得到结构XIV的伯羟基化合物，其中R29和R8为H。用于还原的通用条件如上所述。
步骤I’.叠氮化物的形成 使结构VI的伯羟基化合物，其中R1＝R2＝H，与叠氮化物形成剂如二苯基磷酰基叠氮化物反应，得到结构XIV化合物。典型的条件包括使该醇与碱和叠氮化物形成剂在溶剂如二氯甲烷和甲苯中，于25℃反应。
步骤J.叠氮化物的形成 通过在Pd/C催化剂的存在下氢化，将结构XIV的叠氮化物，其中R29＝R8＝H，还原为胺XII，其中R1＝R2＝H。该反应在溶剂如MeOH、EtOH等，于25℃在大气压下进行。
步骤K.硝基的还原 使结构XX化合物与还原剂如硼氢化钠反应，得到结构XXI化合物。用于还原的通用条件如上所述。
步骤H.二胺的环化 使结构XII、XV或XXI化合物，其中R29＝R8＝H，与活化的羰基或活化的亚胺试剂反应，得到稠合的结构XIII、XVI或XXII的双环化合物。典型的条件包括使二胺和活化的羰基试剂如羰基二咪唑在卤化溶剂如二氯甲烷中，于25℃-100℃下反应。
步骤H1 任选地，可进行对结构XII或XXI化合物的官能团的处理，得到与结构XIII或XXII有关的另外的化合物 通过流程1、2、3、4和5中概述的通用方法，可制备式1化合物。特别的示例性化合物的合成可如下文中详细描述进行。提供下列实施例以进一步说明本发明。它们仅供说明的目的，不应视为以任何方式限制本发明的范围。
实施例 下列制备实施例仅供说明，并不限制本发明范围。
制备实施例 制备实施例1.
在圆底烧瓶中装入6-氨基2，3-二氯吡嗪5-羧酸甲基酯(Aldrich，25g，112.6mmol)、2-S-乙基哌嗪(根据Williams等在J.Med.Chem 1996，39中所述制备，1345，83％活性，15.7g，112.7mmol)、碳酸铯(100g，300mmol)和1，4二氧六环(400mL)。该烧瓶装配有回流冷凝器，加热至80℃。12小时后，冷却反应物，用CH2Cl2(～200mL)稀释，通过硅藻土过滤。用水洗涤滤液1次，然后浓缩成油状物。粗产物经硅胶柱层析纯化(3％-10％MeOH在CH2Cl2中)，得到化合物A3(30.8g.91％)。MSM+H＝300。
制备实施例2.
在烧瓶中装入结构A3化合物(6.0g，20.0mmol)、N-Boc哌啶-4-酮C2(10.0g，50.2mmol)和1，2-二氯乙烷(100ml)。搅拌下，缓慢加入还原剂NaB(OAc)3H(1.5当量)。于25℃将得到的悬浮液搅拌7天，然后用1.0M钠溶液处理，使之至pH＝13，用CH2Cl2提取，经硫酸钠干燥。然后减压除去溶剂，残留物经SiO2柱层析(1.5％，然后5.0％MeOH在CH2Cl2中)纯化，得到C3，为胶状物(9.8g，～100％)。MSM+H＝483。
制备实施例3.
将C3(5g，10.3mmol)的乙醇(100mL)溶液用肼(无水的，4ml，127mmol)于25℃处理，将该反应混合物回流下搅拌22小时。将该反应混合物冷却并真空浓缩，得到粗品D1。使用SiO2快速柱层析(5％MeOH在CH2Cl2中)进一步纯化，得到所需产物D1(3.06g，61％收率)。MSM+H＝483。
制备实施例4.
将D1(1.2g，2.5mmol)的2-甲氧基乙醇(32mL)溶液用6 N HCl在异丙醇(1.6mL)和亚硝酸异戊酯(0.35ml，2.6mmol)中于25℃下处理。于室温下，将该反应混合物搅拌0.5小时，然后加热至最高100℃ 16小时。将该反应混合物冷却并真空浓缩，得到(1.1g，91％)粗产物E1，为HCl盐形式，其无须进一步纯化而用于下一步反应。MSM+H＝366(对于游离碱)。
制备实施例5.表1化合物编号12的制备，
于0℃，将E1(盐酸盐，30mg，0.074mmol)的DMF(1mL)溶液用2-氨基-6-氯代烟酸锂(15mg，0.082mmol，制备见下文)、1-[3-(二甲基氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI，28mg，0.15mmol)和1-羟基苯并三唑(30mg，0.22mmol)处理。使该反应混合物升温至最高25℃，于室温下搅拌16小时。将该反应混合物在EtOAc中稀释，用水洗涤。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经SiO2柱层析纯化，得到所需产物F1(14.7mg，38％)。MSM+H＝520。
制备实施例6.表1化合物编号13的制备
将E1(盐酸盐形式，100mg，0.25mmol)和碘化钠(4mg，0.025mmol)在DMF(1mL)中的混合物用三乙胺(0.1ml，0.75mmol)和2-氰基-4-氯代苄基溴(0.11ml，0.5mmol)于25℃处理。于室温下，将该反应混合物搅拌3小时，然后在CH2Cl2中稀释。有机溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩.残留物经制备性TLC纯化(10％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需产物F2(45mg，35％)。MSM+H＝517。
制备实施例7.表1化合物编号33的制备
将E1(盐酸盐形式，172mg，0.43mmol)和氰化钾(56mg，0.86mmol)的水溶液(1ml)用2-3滴1 N HCl于25℃处理。于0℃，将该溶液缓慢加入4-氯代苯甲醛的CH2Cl2(1ml)溶液中。反应混合物用甲醇(2ml)稀释，于25℃搅拌4天。将该反应混合物倾入水中，有机层用EtOAc提取。合并的有机溶液用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残留物经制备性TLC纯化(10％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需产物F3(117mg，53％)，为非对映异构体的1∶1混合物。MSM+H＝515。
制备实施例8.表1化合物编号2的制备
将D2(82mg，0.16mmol)的2-甲氧基乙醇(2mL)溶液用6 N HCl在异丙醇(0.1mL)和亚硝酸异戊酯(23μl，0.17mmol)中于25℃下处理。于该温度下将该反应混合物搅拌0.5小时，然后加热至最高100℃16小时。将该反应混合物冷却并真空浓缩，得到所需产物E2(82mg，98％)，为HCl盐形式，其有足够的纯度而无须进一步纯化。MSM+H＝490(对于游离碱)。
制备实施例9.
使结构C4的酯(20mg，0.04mmol)溶于2 N乙胺的MeOH(5ml)溶液中。将该反应混合物在压力容器中加热至65℃18小时。将该反应混合物冷却并真空浓缩。残留物经SiO2柱层析纯化(3％-10％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需产物G1(18mg，88％)。MSM+H＝520。
制备实施例10.表1化合物编号20的制备
使结构G1的化合物(12mg，0.023mmol)溶于原甲酸乙酯(1ml)和乙酐(1ml)中。将该反应混合物于100℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却并真空浓缩。使残留物溶于CH2Cl2中，有机溶液用饱和NaHCO3水溶液、盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。经制备性TLC纯化(10％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需产物H1(6mg，50％)。MSM+H＝530。
制备实施例11.
将C3化合物(0.75g，1.55mmol)的MeOH(10ml)溶液乙二胺(1.57ml，233mmol)于25℃处理。在密封管中，将该反应混合物于70℃搅拌16小时。将该反应混合物冷却并真空浓缩。残留物经SiO2柱层析(2％MeOH的CH2Cl2溶液至CH2Cl2/MeOH/NH4OH(94/5/1)混合物)纯化，得到所需产物G2(510mg，64％)。MSM+H＝511. 制备实施例12.
将G2化合物(175mg，0.34mmól)的CHCl3(2mL)溶液用羰基二咪唑(61mg，0.37mmol)于25℃处理。于该温度下，将该反应混合物搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，使残留物溶于CH2Cl2(5mL)。该溶液用三氟乙酸(0.5mL)于0℃处理，于25℃将该反应混合物搅拌3小时。真空浓缩反应混合物，残留物经SiO2柱层析纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝93/5/2-88/10/2)，得到所需产物H2(33mg，22％)。MSM+H＝437。
制备实施例13.表1化合物编号34的制备
将H2(30mg，0.068mmol)的DMF(2mL)溶液用2-氨基-6氯代烟酸锂(18mg，0.102mmol，制备见下文)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(HATU，38mg，0.10mmol)，and三乙胺(95μl，0.68mmol)于25℃处理。于该温度下，将该反应混合物搅拌16小时。反应混合物在EtOAc中稀释，用水洗涤。有机溶液用盐水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。浓缩后，残留物经制备性TLC纯化(CH2Cl2/MeOH/NH4OH＝93/5/2)，得到所需产物F4(3.5mg，8.8％)。MSM+H＝591。
制备实施例14.
使化合物C5(1.74g，3.30mmol)溶于无水THF(30mL)并干冰丙酮浴冷却至-78℃。通过注射器滴加入DIBAL(1M，11.6ml，11.6mmol)。于-78℃搅拌反应混合物1小时后，加入饱和酒石酸钠钾水溶液。使反应混合物升温至最高25℃并搅拌0.3小时。含水层用EtOAc提取。有机溶液经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。粗产物经硅胶柱层析纯化(5％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需化合物I1(1.40g.85％)。MSM+H＝497。
制备实施例15.
使化合物I1(210mg，0.422mmol)溶于无水CH2Cl2和无水甲苯(1∶1，7mL)的混合物中。加入二苯基磷酰基叠氮化物(0.096ml，0.443mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU，0.070ml，0.464mmol)。于25℃搅拌反应混合物12小时后，将其浓缩至干。粗产物经硅胶柱层析纯化(2.5％MeOH在CH2Cl2中)，得到化合物I2(170mg，77％)。MSM+H＝522。
制备实施例16.
使化合物I2(170mg，0.325mmol)和三苯膦(110mg，0.422mmol)溶于THF(2ml)。加入水(5滴)。于25℃搅拌反应混合物16小时后。真空浓缩反应混合物。粗产物经硅胶柱层析纯化(5％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需化合物J1(156mg，97％)。MSM+H＝496 制备实施例17.表1化合物编号4的制备
使化合物J1(48.0mg，0.097mmol)和N，N′-羰基二咪唑(16mg，0.097mmol)溶于CHCl3(1ml)。于25℃搅拌反应混合物10分钟后，将其加热至回流2小时。冷却后，将溶剂浓缩至干，粗产物经硅胶柱层析纯化(2.5％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需化合物H3(40mg，79％)。MSM+H＝522。
制备实施例18.
使化合物J1(82.5mg，0.177mmol)和3，4-二乙氧基-3-环丁烯-1，2-二酮(30.7mg，0.177mmol)溶于EtOH(2mL)。将该反应混合物于25℃搅拌12小时。将溶剂蒸发至干，粗产物经硅胶柱层析纯化(2.5％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需化合物J2(80.8mg，75％)。MSM+H＝620 制备实施例19.表1化合物编号1的制备
将化合物J2(16mg，0.025mmol)、N，N-二异丙基乙胺(2drop)和EtOH加入到加压管中。将该管密封并加热至130℃ 2天。冷却后，将溶剂浓缩至干。粗产物经制备性TLC纯化(5％MeOH在CH2Cl2中)，得到所需化合物H4(3.8mg，26％)。MSM+H＝574。
制备实施例20.
将市售获得的N-(4，5-二氯-2-硝基-苯基)-乙酰胺A4(1.4g，5.6mmol)与(S)-乙基哌嗪HCI盐A2(1g，4.7mmol)、K2CO3(5g，37mmol)、催化量的KI在N，N-二甲基甲酰胺中混合。将该混合物于90℃加热16小时，除去溶剂。经水后理后，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到所需产物A5(1.03g，79％)。MSM+H＝327。
制备实施例21.
使结构A5化合物(500mg，1.53mmol)和1-(4-氯代-2-氟代-苄基)-哌啶-4-酮C6溶于3％HOAc/DMF，加入三乙酰氧基硼氢化钠(650mg，3mmol)。将该反应混合物于25℃搅拌16小时。经水后理后，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到所需化合物C7(750mg，96％)。MSM+H＝510。
制备实施例22.
使结构C7化合物(330mg，0.65mmol)溶于无水EtOH。缓慢加入硼氢化钠(123mg，3.25mmol)和氯化钴(85mg，0.65mmol)，将该混合物于85℃加热45分钟。然后用水猝灭反应。经水后理后，粗产物经硅胶柱层析纯化，得到所需产物K1(260mg，83％)。MSM+H＝480。
制备实施例23.表1化合物编号10的制备
将结构K1化合物(10mg，0.02mmol)和1ml三氟乙酸加入密封容器中，将该反应混合物于90℃加热16小时。除去溶剂，粗产物经制备性HPLC纯化，得到所需化合物H5(8mg，73％)。MSM+1＝558。
制备实施例24.表1化合物编号21的制备
使结构K1化合物(8.4mg，0.018mmol)溶于THF(1mL)。加入1，1′-羰基二咪唑(20mg，0.12mmol)和三乙胺(0.1mL)，将该反应混合物于25℃加热16小时。除去溶剂，粗产物粗产物经制备性HPLC纯化，得到所需化合物H6(6mg，88％)。MSM+H＝506， 制备实施例25.表1化合物编号5的制备 表1化合物编号5通过与制备实施例14-17所示的相同方法制备。MSM+H＝547。
制备实施例26.表1化合物编号16的制备 表1化合物编号16通过与制备实施例14-17所示的相同方法制备。MSM+H＝523。
制备实施例27.表1化合物编号3的制备 表1化合物编号3通过与制备实施例3-6所示的相同方法制备。MSM+H＝521。
制备实施例28.表1化合物编号6的制备 表1化合物编号6通过与制备实施例8所示的相同方法制备。MS.M+H＝509. 制备实施例29.表1化合物编号11的制备 表1化合物编号11通过与制备实施例3-6所示的相同方法制备。MSM+H＝521。
制备实施例30.表1化合物编号14的制备 表1化合物编号14通过与制备实施例3-6所示的相同方法制备。MSM+H＝549。
制备实施例31.表1化合物编号17的制备 表1化合物编号17通过与制备实施例3-6所示的相同方法制备。MSM+H＝523。
制备实施例32.表1化合物编号7的制备 表1化合物编号7通过与制备实施例9-10所示的相同方法制备。MSM+H＝533。
制备实施例33.表1化合物编号15的制备 表1化合物编号15通过与制备实施例9-10所示的相同方法制备。MSM+H＝577。
制备实施例34.表1化合物编号9的制备 表1化合物编号9通过与制备实施例20-23所示的相同方法制备。MSM+H＝559。
2-氨基-5-氯代烟酸锂
将2，5-二氯烟酸(20.2g，0.105mol)的甲醇(500mL)溶液冷却至0℃，用约30分钟加入纯亚硫酰氯(38mL，63g，0.525mol)。将该反应混合物于0℃搅拌1小时。移去冷浴，使反应温度升温至室温，于室温下将该反应物再搅拌2天。减压除去溶剂，得到灰白色残留物。使残留物溶于Et2O(约500mL)，得到的溶液用饱和NaHCO3水溶液(约300mL)、水(约300mL)和盐水(约300mL)顺序洗涤。分离有机层，经无水MgSO4干燥并过滤。减压除去溶剂，得到2，5-二氯烟酸甲酯(21.0g，97％)，为白色固体。
在两个压力容器中，以相同的比例按一式两份进行以下操作使2，5-二氯烟酸甲酯(4.5g，22mmol)溶于氨水溶液(250mL，0.5M在1，4-二氧六环中；0.125mol)。密封压力容器并于(85±5)℃加热9天。是该两个反应混合物冷却至室温，然后合并，减压浓缩得到白色固体。使该固体溶于1∶1丙酮-MeOH(约500mL)，随后吸附在硅胶(25g)上，然后经快速柱层析(25∶10∶1己烷-CH2Cl2-Et2O)纯化，得到6.08g(75％)2-氨基-5-氯代烟酸甲酯。
将LiOH-H2O(1.38g，33mmol)的水溶液(33mL)一次性加入到2-氨基-5-氯代烟酸甲酯(6.08g，27mmol)在MeOH(110mL)中的悬浮液中。将该反应混合物于70℃搅拌24小时，然后逐渐变得均匀。减压除去溶剂，得到的白色固体经真空(＜1mmHg)干燥至恒重后，得到5.51g(95％)2-氨基-5-氯代烟酸锂。
生物实施例 很容易依据已知方法评估本发明化合物，以测定其对CXCR3受体的活性，例如人类CXCR3(N-δ4)结合分析法的发展。
人类CXCR3(N-δ4)的克隆与表达 采用PCR，使用人类基因组DNA(Promega，Madison，WI)作为模板，克隆编码人类CXCR3的DNA。PCR引子的设计依据已公开的人类孤受体GPR9(1)的序列，其结合有限制酶切位点、Kozak共同序列、CD8前导序列与Flag标签。PCR产物被亚克隆至哺乳动物表达载体pME18Sneo中，后者为SR-α表达载体的衍生物(称为pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4))。
采用电穿孔法，于0.4ml Dulbecco′s PBS(含4×106个细胞)中，使用20微克pME18Sneo-hCXCR3(N-δ4)质体DNA转感染依赖IL-3的小鼠pro-B细胞Ba/F3。细胞经400伏特，100 OHMs，960μFd脉冲处理。于1mg/ml G418(Life Technologies，Gaithersburg，MD)下选择转感染的细胞。通过[125I]IP-10(NEN Life Science Products，Boston，MA)的特异性结合，筛选G418-抗性Ba/F3克隆的CXCR3表达。
Ba/F3-hCXCR3(N-δ4)膜的制备 取表达人类CXCR3(N-δ4)的Ba/F3细胞离心沉淀及再悬浮于溶胞缓冲液(含10mM HEPES，pH7.5与Complete蛋白酶抑制剂(每100ml使用一片)(Boehringer Mannheim，Indianapolis，IN))中，细胞密度为每ml20×106个细胞。于冰上培养5分钟后，细胞移至4639细胞破裂弹形瓶中(Parr Instrument，Moline，IL)，于冰上添加1,500psi氮气30分钟。于1,000×g下离心除去大的细胞碎片。上清液中的细胞膜则于100,000xg下沉淀。膜再悬浮于补充10％蔗糖的溶胞缓冲液中，在-80℃下保存。以BCA方法(Pierce，Rockford，IL)测定膜的总蛋白浓度。
人类CXCR3(N-δ4)闪烁亲近分析法(SPA) 在各分析点，由2μg膜与300μg麦胚凝集素(WGA)包被的SPA珠(Amersham，Arlington Heights，IL)一起于结合缓冲液(50mM HEPES，1mM CaCl2，5mM MgCl2，125mM NaCl，0.002％NaN3，1.0％BSA)中，于室温下预培养1小时。离心分离小珠，洗涤一次，再悬浮于结合缓冲液中，移至96孔Isoplate板中(Wallac，Gaithersburg，MD)。添加25pM[125I]IP-10和一系列滴定浓度的试验化合物，开始进行反应。于室温下反应3小时后，以Wallac 1450 Microbeta计数器测定与SPA珠结合的[125I]IP-10的量。
本发明各种不同化合物的Ki等级示于上表1中。本领域技术人员由此类等级与数值范围即可了解，本发明化合物具有作为CXCR3受体拮抗剂的优异用途。
虽然本发明已结合上述具体实施方案说明，但本领域技术人员应该理解，可进行许多改变、修饰与变化。所有此类改变、修饰与变化均在本发明精神和范围内。
权利要求
1.一种具有式1所示的通用结构的化合物
式1
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，其中
Q为N、NO、NOH或C(R4)；
Z为N、NO、NOH或C(R29)；
G表示5-7元杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其含有至少一个N原子作为所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环的环原子，其中所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环各自任选还含有一个或多个可以相同或不同的部分，每个部分独立选自N、N(→O)、O、S、S(O)和S(O2)，而且其中所述杂芳基、杂环烯基或杂环基环各自或者为(i)未取代的，或者(ii)任选在一个或多个环碳原子上被一个或多个R9取代基独立地取代，以及在一个或多个环氮原子上被一个或多个R8取代基独立地取代，其中所述一个或多个R9取代基可以相同或不同，并且所述一个或多个R8取代基可以相同或不同，而且其中所述G环通过碳原子、杂原子或碳原子和杂原子两者与式1中标记a的环稠合；
R3、R4和R29可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、芳烷基、-CN、CF3-、卤代烷基、环烷基、卤素、羟烷基、-N＝CH-(R31)、-C(＝O)N(R30)2、-N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2和-N(R30)C(＝O)R31；
R8部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qC(＝O)OR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31和-(CH2)qSO2NHR31；
R9部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、烷氧基、脒基、芳基、环烷基、氰基、杂芳基、杂环基、羟基、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝S)N(R30)2、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-N(R30)2、-N(R30)S(O2)R31、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-SO2(R31)、-SO2N(R30)2、＝O和＝S；
R10部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、烷基芳基、芳基烷基、-CO2H、羟烷基、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R11部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、烷基芳基、芳基烷基、羧酰胺、CO2H、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-OR30、卤素、＝O和-C(＝O)R31；
R12部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、-CN、-C(＝O)N(R30)2、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31和-S(O2)R31；
D环为具有0-4个独立选自O、S或N的杂原子的5至9元环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环，其中D环为未取代的或任选被1-5个独立选择的R20部分取代；
R20部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；或者，两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环基、杂环烯基或杂芳基环与D环稠合，且该稠合环任选被0-4个R21部分取代；
R21部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷硫基羧基、烷基杂芳基、烷硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烯基、芳烷氧基、芳烷氧基羰基、芳烷硫基、芳基、芳酰基、芳氧基、酰氨基、氰基、环烷基、环烯基、甲酰基、胍基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、杂环烯基、羟烷基、异羟肟酸基、硝基、三氟甲氧基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝NR30)NHR30、-C(＝NOH)N(R30)2、-C(＝NOR31)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)SO2(R31)、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)S(O)2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3；
Y选自-(CR13R13)r、-CHR13C(＝O)-、-(CHR13)rO-、-(CHR13)rN(R30)-、-C(＝O)-、-C(＝NR30)-、-C(＝N-OR30)-、-CH(C(＝O)NHR30)-、CH-杂芳基-、-C(R13R13)rC(R13)＝C(R13)-、-(CHR13)rC(＝O)-和-(CHR13)rN(H)C(＝O)-；或者，Y为环烷基、杂环烯基或杂环基，其中环烷基、杂环烯基或杂环基与D环稠合；
R13部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、环烷基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、螺烷基、-CN、-CO2H、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-(CHR30)qOH、-(CHR30)qOR31、-(CHR30)qNH2-、-(CHR30)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-NH2、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-OH、OR30、-SO2N(R30)2和-SO2(R31)；
R30部分可相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-CN、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基；
R31部分可相同或不同，各自独立选自烷基、烷基芳基、芳基、芳烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qO烷基、-(CH2)qO烷基芳基、-(CH2)qO芳基、-(CH2)qO芳烷基、-(CH2)qO环烷基、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNH烷基、-(CH2)qN(烷基)2、-(CH2)qNH烷基芳基、-(CH2)qNH芳基、-(CH2)qNH芳烷基、-(CH2)qNH环烷基、-(CH2)qC(＝O)NH烷基、-(CH2)qC(＝O)N(烷基)2、-(CH2)qC(＝O)NH烷基芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳基、-(CH2)qC(＝O)NH芳烷基、-(CH2)qC(＝O)NH环烷基、-(CH2)qSO2烷基、-(CH2)qSO2烷基芳基、-(CH2)qSO2芳基、-(CH2)qSO2芳烷基、-(CH2)qSO2环烷基、-(CH2)qNSO2烷基、-(CH2)qNSO2烷基芳基、-(CH2)qNSO2芳基、-(CH2)qNSO2芳烷基、-(CH2)qNSO2环烷基、-(CH2)qSO2NH烷基、-(CH2)qSO2NH烷基芳基、-(CH2)qSO2NH芳基、-(CH2)qSO2NH芳烷基、-(CH2)qSO2NH环烷基、环烯基、杂环基和杂芳基；
m为0至4；
n为0至4；
各q可相同或不同，各自独立选自1至5；及
r为1至4；
条件是任何环中没有两个相邻的双键且当氮被两个烷基取代时，所述两个烷基可任选彼此结合而形成环。
2.根据权利要求1的化合物，其中所述G通过G环的至少一个所述N原子与标记a的所述环稠合。
3.根据权利要求1的化合物，其中G环选自
其中
为单键或双键。
4.根据权利要求1的化合物，其中R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
5.根据权利要求4的化合物，其中R3选自H、-CH3、-CH2CH3、环丙基、-F、-Cl、OCH3、OCF3和CF3。
6.根据权利要求1的化合物，其中R4选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基。
7.根据权利要求6的化合物，其中R4选自H、-NH2、-CH3、-CN和-F。
8.根据权利要求1的化合物，其中R8选自H、烷基、烯基、芳基烷基、环烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31和-(CH2)qSO2NHR31。
9.根据权利要求1的化合物，其中R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30。
10.根据权利要求1的化合物，其中R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、-OCH3、＝S和＝O。
11.根据权利要求10的化合物，其中R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、-CF3、-CH3、-CH2CH2OH、-CH2CH2NH2、-NH2、-NHCH3、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3和-N(H)CH2CH2OH。
12.根据权利要求1的化合物，其中R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基。
13.根据权利要求12的化合物，其中R10选自-CH3、-CH2CH3和-CH2CH2CH3、和m为0-2。
14.根据权利要求1的化合物，其中R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基。
15.根据权利要求14的化合物，其中R11为H或-CH3。
16.根据权利要求1的化合物，其中R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基。
17.根据权利要求16的化合物，其中R12选自H、-CH3、CN和-CH2CH3。
18.根据权利要求1的化合物，其中D环的环原子独立为C或N且被0-4个R20部分取代。
19.根据权利要求1的化合物，其中环D为5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环且被0-4个R20部分取代。
20.根据权利要求1的化合物，其中R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、烷基芳基、炔基、烷氧基、烷基氨基、烷基杂芳基、烷基亚硫酰基、烷氧基羰基、氨基烷基、脒基、芳烷基、芳烷氧基、芳基、芳基氧基、氰基、环烷基、环烯基、卤素、卤代烷基、杂烷基、杂芳基、杂环基、羟基烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)N(R30)2、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-N(R30)SO2(R31)、-N(R30)SO2N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-SR30、-SO2N(R30)2、-SO2(R31)、-OSO2(R31)和-OSi(R30)3。
21.根据权利要求1的化合物，其中R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)。
22.根据权利要求1的化合物，其中两个R20部分连接在一起形成5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基或杂芳基环，其中所述5或6元芳基、环烷基、杂环烯基、杂环基和杂芳基环与D环稠合，且该稠合环可任选被0至4个R21部分取代。
23.根据权利要求1的化合物，其中R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH3、-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2、
和
24.根据权利要求1的化合物，其中Y选自-(CHR13)r-、-(CR13R13)r-、-C(＝O)-和-CHR13C(＝O)-。
25.根据权利要求1的化合物，其中Y选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-。
26.根据权利要求1的化合物，其中m为0-2。
27.根据权利要求1的化合物，其中n为0-2。
28.根据权利要求1的化合物，其中q为1或2。
29.根据权利要求1的化合物，其中r为1或2。
30.根据权利要求1的化合物，其中G环选自
为单键或双键；
R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自H、烷基、卤素、羟基烷基、-CN、-N(R30)2、-OR30、-N＝CH-烷基和-NR30C(＝O)烷基；
R9部分可以相同或不同、各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R11选自H、烷基、羟基烷基和羰基；
R12选自H、CN、-C(＝O)N(R30)2和烷基；
环D为5-6元芳基、杂芳基、杂环烯基或杂环基环且被0-4个R20部分取代；
R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)CSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、
和-OSO2(R31)；
Y选自-CH2-、-CH(CH3)-、-CH(CH2OH)-、-C(＝O)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
n为0-2；
q为1或2；和
r为1或2。
31.根据权利要求1的化合物，其中式1由结构式2、式3、式4或式5表示
式2
式3
式4
式5
其中
R8部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、烯基、烷基芳基、芳基烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-(CH2)qOH、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNH2、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31或-(CH2)qSO2NHR31；
R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、芳基烷基、烷基芳基、环烷基、杂芳基、杂环烯基、杂环基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)、＝O、＝S和-SO2N(H)R30；
L为C或N；和
m、n、q、R10、R11、R12、R20和Y如在权利要求1中所定义。
32.根据权利要求31的化合物，其中R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3。
33.根据权利要求31的化合物，其中R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基。
34.根据权利要求31的化合物，其中R9部分为相同或不同的、各自独立选自H、环丙基、-CF3、-CH3、-CH2CH3、-CH2OH、-CH2CH2OH、-C(CH3)2OH、-CH2CH2OCH3、-C(＝O)OCH2CH3、-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2NHSO2CH3、-CH2CH2SO2CH3、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(H)CH2CH2OH、-CH2N(H)C(＝O)CF3、-C(＝O)N(H)-环丙基、-C(＝O)N(H)CH2CF3、-NH2、-NHCH3、-N(CH3)2、-N(H)CH2CH3、-N(H)CH(CH3)2、-N(H)CH2CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)OCH3、-N(H)CH2CH2OH、-N(H)CH2CH2NH2、-N(H)CH2CH2NHSO2CH3、-N(H)CH2CH2SO2CH3、-N(H)C(＝O)N(H)CH2CH3、-N(H)CH2C(＝O)NH2、＝O、＝S和-OCH3。
35.根据权利要求31的化合物，其中R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基。
36.根据权利要求31的化合物，其中R11选自H、烷基和羰基。
37.根据权利要求31的化合物，其中R12选自H、-CH3、CN或-CH2CH3。
38.根据权利要求31的化合物，其中R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2、-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31、-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2、-OR30、-OC(＝O)N(R30)2、-OSO2(R31)、
和
39.根据权利要求38的化合物，其中R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、-CN、-CH3、-CF3、-CH2OH、-CO2H、-CO2CH3、-NH2、-NHCH31-OCF3、-OH、F、Cl、Br、-C(＝NOH)NH2、-OCH2CH2S(O2)CH3、-C(＝O)NH2，
和
40.根据权利要求31的化合物，其中L是碳。
41.根据权利要求31的化合物，其中L是氮。
42.根据权利要求31的化合物，其中Y选自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-。
43.根据权利要求31的化合物，其中R3选自H、烷基、卤代烷基、羟基烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-CF3；
R6选自H、烷基、卤素、-N(R30)2、-OR30和-NR1C(＝O)烷基；
R9部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、环烷基、-C(＝O)N(H)R30、-C(＝O)烷基、-N(H)R30、-N(H)S(O2)R31、-N(H)C(＝O)NH(R30)、-OR30、-SO2(R31)和-SO2N(H)R30；
R10选自H、烷基、芳烷基、羟基烷基和羰基；
R20部分可以相同或不同，各自独立选自H、烷基、氨基、卤素、CN、CH3、CF3、OCF3、-(CH2)qOR31、-(CH2)qNHR31、-(CH2)qC(＝O)NHR31、-(CH2)qSO2R31、-(CH2)qNSO2R31、-(CH2)qSO2NHR31、-炔基C(R31)2OR31、-C(＝O)R30、-C(＝O)OR30、-N(R30)2)-N(R30)C(＝O)R31、-NHC(＝O)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)OR31，-N(R30)C(＝NCN)N(R30)2、-N(R30)C(＝O)N(R30)2，-OR30，-OC(＝O)N(R30)2和-OSO2(R31)、
和
Y选自-CH2-、-C(＝O)-、-CH(CH2OH)-和-CH(CO2烷基)-；
m为0-2；
q为1、2或3；和
r为1或2。
44.根据权利要求1的化合物，所述化合物选自
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
45.根据权利要求44的化合物，所述化合物选自
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
46.根据权利要求45的化合物，所述化合物选自
和
或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
47.权利要求1的化合物，所述化合物为纯的形式。
48.一种药用组合物，它包含至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，以及与之混合的至少一种药学上可接受的载体。
49.权利要求48的药用组合物，它还包含至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂。
50.一种在需要这样治疗的患者中治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
51.权利要求50的方法，该方法包括给予所述患者(a)有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种用于治疗CXCR3趋化因子受体介导的疾病的另外的药剂、药物、医药、抗体和/或抑制剂，以及与它们组合的药学上可接受的载体。
52.权利要求50的方法，其中所述化合物与CXCR3受体结合。
53.权利要求50的方法，该方法包括给予(a)治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、TNF-α转化酶抑制剂、细胞因子抑制剂、MMP抑制剂、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、p38抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
54.权利要求50的方法，其中所述疾病为炎性疾病。
55.一种在需要此种治疗的患者中抑制或阻断T-细胞介导的趋化性的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
56.一种在需要这样治疗的患者中治疗炎性肠道疾病的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
57.权利要求56的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物柳氮磺胺吡啶、5-氨基水杨酸、磺胺吡啶、抗-TNF化合物、抗-IL-12化合物、皮质类固醇、糖皮质激素、T-细胞受体定向疗法、免疫抑制剂、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤和6-巯基嘌呤。
58.一种在需要这样治疗的患者中治疗或预防移植排斥的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
59.权利要求58的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物环孢菌素A、FK-506、FTY720、β-干扰素、雷帕霉素、麦考酚酸酯、泼尼松龙、硫唑嘌呤、环磷酰胺和抗淋巴细胞球蛋白。
60.一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物β-干扰素、乙酸格拉默、皮质类固醇、糖皮质激素、氨甲蝶呤、硫唑嘌呤、米托恩昆、VLA-4抑制剂、FTY720、抗-IL-12化合物和CB2-选择性抑制剂。
61.一种在需要这样治疗的患者中治疗多发性硬化的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物氨甲蝶呤、环孢菌素、来氟米特、柳氮磺胺嘧啶、皮质类固醇、β-methasone、β-干扰素、乙酸格拉默、泼尼松、etonercept和英夫利昔单抗。
62.一种在需要这样治疗的患者中治疗类风湿性关节炎的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物非甾体抗炎药、COX-2抑制剂、COX-1抑制剂、免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、半胱天冬酶(ICE)抑制剂和其它类型的适用于治疗类风湿性关节炎的化合物。
63.一种在需要这样治疗的患者中治疗牛皮癣的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、类固醇、皮质类固醇、抗-TNF-α化合物、抗-IL化合物、抗-IL-23化合物、维生素A与D化合物和富马酸盐。
64.一种在需要这样治疗的患者中治疗眼睛炎症或干眼症的方法，该方法包括给予所述患者治疗有效量的a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的化合物免疫抑制剂、环孢菌素、氨甲蝶呤、FK506、类固醇、皮质类固醇和抗-TNF-α化合物。
65.一种在需要这样治疗的患者中治疗选自以下疾病的方法炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛炎症、结核样麻风与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯。
66.一种在需要这样治疗的患者中治疗选自以下疾病的方法炎性疾病、类风湿性关节炎、多发性硬化、炎性肠道疾病、移植排斥、牛皮癣、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应与结核样麻风、眼睛炎症、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与癌症，此类方法包括给予所述患者有效量的(a)至少一种权利要求1的化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，同时或顺序给予(b)至少一种选自以下的药物改善疾病的抗风湿药物；非甾体抗炎药；COX-2选择性抑制剂；COX-1抑制剂；免疫抑制剂；类固醇；PDE IV抑制剂、抗-TNF-α化合物、MMP抑制剂、皮质类固醇、糖皮质激素、趋化因子抑制剂、CB2-选择性抑制剂、生物反应修饰剂；抗炎药和治疗剂。
全文摘要
本申请公开一种具有通式(1)的化合物，或该化合物的对映物、立体异构体、几何异构体、互变异构体、外消旋体或前药，或该化合物或该前药的药学上可接受的盐、溶剂合物或酯，及其药学上可接受的盐、溶剂合物和酯。也公开一种使用式1化合物治疗趋化因子介导的疾病的方法，例如某些疾病和病症，例如炎性疾病(非限制性实例包括牛皮癣)、自体免疫疾病(非限制性实例包括类风湿性关节炎、多发性硬化)、移植排斥(非限制性实例包括同种移植排斥、异种移植排斥)、传染性疾病(例如结核样麻风)、固定性药疹、皮肤迟发型过敏反应、眼睛发炎、I型糖尿病、病毒性脑膜炎与肿瘤的治标性疗法、治愈性疗法、预防性疗法。
文档编号C07D487/04GK101189238SQ200680012630
公开日2008年5月28日 申请日期2006年2月14日 优先权日2005年2月16日
发明者于文胜, 金松宏, G·N·亚倪尔库马, S·B·罗森布朗, B·B·仙卡, B·F·麦克格恩尼斯, D·W·哈布斯, 邵月飞 申请人:先灵公司, 法马科皮亚公司