专利名称：制备2,4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮的方法
专利说明制备2，4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮的方法 本发明涉及一种通过于氟化氢(HF)中进行弗瑞德-克来福特(Friedel-Crafts)酰化反应而制备式(I)的2，4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮的方法。
通式(I)的2，4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮是制备异黄酮例如7-羟基-4′-甲氧异黄酮或5，7，4′-三羟基异黄酮、7，4′-二羟基异黄酮和考迈斯托醇(通式(IV))的重要合成单元。
例如，2，4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮已通过耗时的Hoeben-Hoesch反应由苯乙腈、间苯二酚和氯化氢以极为一般的产率获得(W.Baker等人，J.Chem.Soc 1929，2902)。
间苯二酚与苯基乙酸酐或游离酸在醚合三氟化硼存在下发生的产率为67％的反应已被描述(S.Mohaty等人，Current Science，May 20，1988，vol.57，N.10和US 5,981,775)。
另外，在40摩尔当量BF3/Et2O配合物的存在下，由间苯二酚和4-甲氧基苯乙酸合成脱氧安息香的反应也已被描述(T.A.Hase，J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1991，3005)。
此外，由苯酚和苯乙酸利用二环己基碳二亚胺(DCC)和4-二甲氨基吡啶(DMAP)合成2-苯基苯乙酮衍生物的反应也已被描述(WO2005/054169)。
还已知安息香可在AlCl3的存在下通过弗瑞德-克来福特酰化反应获得(Indian J.Chem.Vol.6，1968，p.482)。
此外，还已知多羟基安息香可在双(三氟甲基)磺酰胺或BF3/OEt2的存在下通过离子液体的微波合成获得(Tetrahedron Letters，47，2006，8375)。
所有这些方法都具有许多缺点。这些缺点如产率低、反应时间长或使用诸如DCC和DMAP的昂贵试剂。使用诸如BF3和AlCl3的催化剂会产生大量废水，而这些废水不得不通过复杂的方式加以处理。
从产业规模合成的实践方面来看，BF3/Et2O复合物是十分不适用的，因为其具有极低的闪点。
现已发现式(I)的2，4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮可通过将式(II)的苯乙酸衍生物与式(III)的酚在液态氟化氢(HF)中反应而高产率且高纯度地合成，
其中 R1和R2各自为氢、氯、氟、溴、碘、CF3、甲基、甲氧基、任选取代的烷氧基、-OCF3、-C(CH3)3、-CH2(CH3)2、-CH(CH3)2， R3 为氢、Cl、F、Br、或任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、-C(CH3)3，并且 X 为羟基、F、Cl、或任选取代的烷氧基，或者Br。
所述方法的另一个优点在于，沸点为20℃的HF可通过蒸馏容易地从产物中除去，并因而可被完全循环。HF还是一种非常价廉的原料，并且可在工业中以上千吨的规模制备和使用。
R1和R2优选为氢、甲基、甲氧基、C1-C6烷氧基、-OCF3、-C(CH3)3，-CH2(CH3)2，-CH(CH3)2，或氯、氟、溴、碘、CF3。
R1和R2更优选为氢、甲基、甲氧基、C1-C4烷氧基、-C(CH3)3，-CH2(CH3)2，-CH(CH3)2，或氯、氟、溴、碘、-CF3。
R1 最优选为甲氧基。
R2 最优选为氢。
R3 优选为氢、C1-C6烷基、氯、氟、溴、C1-C6烷氧基、-C(CH3)3。
R3 更优选为氢、C1-C4烷基、Cl、F、Br、C1-C4烷氧基、-C(CH3)3。
R3 最优选为氢。
X 优选为羟基、氟、氯、C1-C6烷氧基，并且更优选为羟基、氟、氯、C1-C4烷氧基。
X 还优选为溴。
烷基和烷氧基的可能取代基为氟、氯、溴、碘、NO2、CN、SCN、NCO。
所述反应可任选通过加入其它催化剂加以促进。例如，可使用路易斯酸如BF3、SbF5、PF5、BiF3、AsF3、AlCl3、SbCl5、TiCl4、NbCl5、SnCl4、SiCl4和InCl3等催化剂。优选的催化剂为BF3、SbCl5、AlCl3、SiCl4、PF5。特别优选的催化剂为BF3、AlCl3、SbCl5。
当实施本发明方法时，反应温度可在相对宽的范围内变化。通常，所述温度在-10℃至120℃之间。所述温度优选在0℃至50℃之间。特别优选的反应温度在20℃至40℃之间。
氟化氢与式(III)的酚的摩尔比可在宽的范围内变化。通常，本发明方法在氟化氢与式(III)的酚的摩尔比在1∶1至100∶1之间的条件下进行。优选摩尔比在50∶1至10∶1之间。
本发明的方法可任选在其它稀释剂的存在下进行。合适的此类稀释剂为，例如，醚、氟氯烷、二氯甲烷、二氯乙烷、甲苯和氯苯。
优选地，所述方法不使用其它稀释剂而进行。
所述反应可在自生压力氛围中或保护气体压力氛围中于环境压力下进行。
通式(I)化合物可根据以下方案转化为通式(IV)的化合物。
适用于所述反应的化合物除CH(OEt)3以外还有使用除CH结构单元以外的亲核离去基团的常规化合物(Pivovarenko等人，Klim.Pirod.Soed.(Ukraine)5(1989)，639-643)。
制备实施例 1-(2，4-二羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)-乙酮的制备 实施例1 首先在-10℃下将4-甲氧基苯乙酸(83.9g)、间苯二酚(55g)和氟化氢(450g)加入高压釜中，并将混合物于20℃下搅拌12h。随后，于40℃下蒸除氟化氢，沉淀用水洗涤并干燥。
得到123g(理论值的91％)产物，纯度为96％，熔点(m.p.)为160-162℃。
实施例2 首先在-10℃下将4-甲氧基苯乙酰氯(93g)、间苯二酚(55g)和氟化氢(450g)加入高压釜中，并将混合物于20℃下搅拌12h。随后，于40℃下蒸除氟化氢，沉淀用水洗涤并干燥。
得到125g(理论值的92％)产物，纯度为96％。
实施例3 首先在-10℃下将4-甲氧基苯乙酸(83.9g)、间苯二酚(55g)和氟化氢(300g)加入高压釜中，并将混合物于20℃下搅拌12h。随后，于40℃下蒸除氟化氢，沉淀用水洗涤并干燥。
得到120g(理论值的89％)产物，纯度为93％。
权利要求
1.制备式(I)的2，4-二羟基苯基-4-甲氧基苄基酮的方法，通过使式(II)的苯乙酸衍生物与式(III)的酚于氟化氢中反应而实施，
其中
R1和R2各自为氢、氯、氟、溴、碘、CF3、甲基、任选取代的烷氧基、-OCF3、-C(CH3)3、-CH2(CH3)2、-CH(CH3)2，
R3为氢、Cl、F、Br、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、-C(CH3)3，并且
X为羟基、F、Cl、Br、任选取代的烷氧基。
2.权利要求1的方法，其中
R1和R2各自为氢、氯、氟、溴、碘、CF3、甲基、C1-C6烷氧基、-OCF3、-C(CH3)3、-CH2(CH3)2、-CH(CH3)2，
R3为氢、Cl、F、Br、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、-C(CH3)3，并且
X为羟基、F、Cl、Br、C1-C6烷氧基。
3.权利要求1的方法，其中
R1和R2各自为氢、氯、氟、溴、碘、CF3、甲基、C1-C4烷氧基、-C(CH3)3、-CH2(CH3)2、-CH(CH3)2，
R3为氢、Cl、F、Br、C1-C6烷基、C1-C4烷氧基、-C(CH3)3，并且
X为羟基、F、Cl、C1-C4烷氧基。
4.制备1-(2，4-二羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮的方法，其特征在于，使4-甲氧基苯乙酸或4-甲氧基苯乙酰氯与间苯二酚和氟化氢反应。
5.权利要求1的方法，其特征在于，氟化氢和式(III)的酚的摩尔比在50∶1至10∶1的范围内。
6.权利要求1的方法，其特征在于，所述反应温度在10℃至50℃之间。
7.权利要求1的方法，其特征在于，所述反应在一种路易斯酸的存在下进行。
8.制备1-(2，4-二羟基苯基)-2-(4-甲氧基苯基)乙酮的方法，其特征在于，在氟化氢和间苯二酚的摩尔比在50∶1至10∶1范围内且温度在0℃至40℃范围内的条件下，使4-甲氧基苯乙酸或4-甲氧基苯乙酰氯与间苯二酚和氟化氢反应。
9.制备通式(IV)的化合物的方法，通过将通式(II)和(II)的化合物根据权利要求1转化为通式(I)的化合物随后将其环化为式(IV)的黄酮而实施。
全文摘要
本发明涉及一种通过于氟化氢(HF)中进行弗瑞德-克来福特酰化反应而制备式(I)的2，4-二羟基苯基4-甲氧基苄基酮的方法。通过于液态氟化氢(HF)中转化式(II)的苯乙酸衍生物与式(III)的酚而高产率且高纯度地制备式(I)的2，4-二羟基苯基4-甲氧基苄基酮，其中R1和R2为氢、氯、氟、溴、碘、CF3、甲基、任选取代的烷氧基、OCF3、-C(CH3)3、-CH2(CH3)2、-CH(CH3)2，R3为氢、Cl、F、Br、任选取代的烷基、任选取代的烷氧基、-C(CH3)3，并且X为羟基、F、Cl、Br、任选取代的烷氧基。
文档编号C07C45/46GK101610989SQ200880004683
公开日2009年12月23日 申请日期2008年2月16日 优先权日2007年2月26日
发明者S·帕森诺克, N·吕 申请人:拜尔农作物科学股份公司