专利名称：一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法
背景技术：
3-氨基-4-氟苯酚是一种常用的有机化学中间体，是常用的合成液晶化合物、 医药化合物以及农药化合物的中间体。
制备苯酚的方法有几种，常用的引入羟基的方法有
1) 卣化物水解
2) 芳磺酸盐碱熔
3) 芳伯胺和重氮盐水解
4) 向芳环上直接引入羟基等亲核取代反应来制备醇与酚类化合物的方法。 根据文献Jpn. Kokai Tokkyo Koho， 60064960， 13 Apr 1985， Showa的记
载，3-氨基-4-氟苯酚的制备方法可以由下述反应方程式表示
该方法以3-乙酰氨基-4-氟苯胺为原料，在氨基上重氮化，得到相应的酚， 再脱保护基。由此可见，上述制得方法的原料本身非常难以制得，而且反应难 于控制，选择性低，副产物多，产率很低。因此，本领域中迫切需要一种原料 易得、反应条件温度，总产率高的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法。
发明内容
本发明的目的是提供一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，该方法工艺简单，反应条件温和。
本发明提供一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，该方法包括如下步骤:
(1)将4-氟苯酚的2-位卤化，得到7(I)表示的化合物，其中X为C1、 Br或I;
(2)将2-卤-4-氟苯酚酯化，得到2-卤-4-氟苯酚酯，例如〖 (II)表示 的化合物，其中R为C, Qo垸基，优选Q C7垸基，更优选C, Q烷基。；
(3) 将2-卤-4-氟苯酚酯的5-位硝化得到2 T (III)表示的2-卤-4-氟-5-
硝基苯酚酯；
(4) 将所得的2-卤-4-氟-5-硝基苯酚酯还原、水解和脱卤，得到3-氨基-4-氟苯酚。在本申请中，术语"垸基"表示直链或支链垸基。
本发明方法所使用的原料为便宜易得的商品化原料，具有副反应少、生产 能力大、反应条件温和、成本低、易于工业化生产等优点。
图1为3-氨基-4-氟苯酚的MS谱具体实施例方式
本发明方法所制备的3-氨基-4-氟苯酚为具有下述结构式的化合物；2。 本发明方法以市售商品对氟苯酚为原料， 一次经过卤化、酯化、硝化、还
原反应后得到3-氨基-4-氟苯酚。步骤(1)中，原料对氟苯酚以及反应物卤素
或其衍生物为市售商品，取代反应条件如下反应物卤素或其衍生物优选溴素或溴化氢水溶液，反应物卤素或其衍生物的用量相当于对氟苯酚的0.5 5倍摩 尔量，更优选1.0 2.0倍摩尔量，在上述用量下，可以提高起始化合物对氟苯 酚的反应效率，方便后处理操作。
反应温度过低影响反应速度，当温度低于-3(TC，取代反应较难正常进行， 提高反应温度能增加反应速度，但会影响卤化反应的选择性，引起二次卤化， 并增加高沸点物的生成量，降低产品收率，反应温度优选不超过8(TC，其中更 优选-l(TC 6(TC。在优选温度下，取代反应的产物收率可以达到95%以上。
卤素或其衍生物，优选氯气、二氯亚砜、氯化氢气体、NCS、溴素、氢溴酸。 卤素或其衍生物的用量只要保证原料反应完全，没有特殊要求，优选相当于对 氟苯酚的0.5 5倍摩尔量。
取代反应在溶剂中进行，可以使用对反应无不良影响的任何溶剂，如醇类、 醚类、腈类、芳香化合物、卤代烃、非质子非极性溶剂，其中优选水、乙醇、 石油醚、乙腈、甲苯、硝基苯、二氯乙垸、氯仿或四氯化碳，更优选水、二氯 乙烷。溶剂的作用没有特殊要求，只要不影响反应的稳定进行即可。优选的溶 剂用量为对氟苯酚的0.5 5倍摩尔量。
可采用常规方法(如气相色谱等)对反应的完成程度进行跟踪监测。反应 时间取决于反应温度，溶剂和具体反应物，在上述优选的反应条件下， 一般在 1 6小时左右即可完成反应。
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步骤(2)中，反应物酰氯可用通式c^》R表示的羧酰氯或磺酰氯，其中优 选R为d Cs烷基，反应物酰氯的用量相当于这步原料的1 3倍摩尔量。
反应在碱性条件下进行，碱为无机碱，其中优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢
氧化钙、氢氧化钡或氢氧化锂，最优选氢氧化钠。
反应温度没有特殊要求，只要不影响反应的稳定进行即可。优选-l(TC 15(TC，更优选1(TC 5(TC，在优选温度下，可以得到良好的反应效率。
可采用常规方法(如气相色谱等)对反应的完成程度进行跟踪监测。反应 时间取决于反应温度，溶剂和具体反应物，在上述优选的反应条件下， 一般在 1 6小时左右即可完成反应。
步骤(3)采用常规的混酸硝化反应操作，例如硝化反应中，混酸采用硫酸 或醋酸与硝酸混合，硝化反应优选-2(TC 5(TC左右进行，硝酸的优选用量相当 于这步原料的1.0 3.0倍摩尔量。
可采用常规方法(如薄层层析等)对反应的完成程度进行跟踪监测。反应 时间取决于反应温度，溶剂和具体反应物，在上述优选的反应条件下， 一般在 1 6小时左右即可完成反应。
步骤(4)中
还原的方式可以是金属加酸/碱或是氢化催化法。可选用的金属还原剂包括 但不限於铁粉、锌粉、氢化铝锂、雷尼镍，其中优选铁粉、锌粉。酸可以釆用 盐酸、硫酸或醋酸等，碱可以采用氢氧化钠，氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化钡 等，加氢还原条件下，可以使用镍、铂、钯等常用加氢催化剂。如钯/碳、铂/ 碳或雷尼镍等。为了促使还原反应在较短时间内完成，提高反应效率，还原剂 的优选用量相当于这步原料的1.0 20倍摩尔量。
反应在溶剂中进行，可以使用对反应无不良影响的任何溶剂，如醇类、醚 类、腈类、芳香化合物、酯类、非质子极性溶剂，其中优选水、乙醇水溶液、
乙醇、石油醚、乙腈、甲苯、苯、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮， 更优选乙醇水溶液或水。
溶剂的用量是没有特殊要求的，只要不影响反应的稳定进行即可，优选的 溶剂用量为此步原料10 20倍摩尔量。目标产物3-氨基-4-氟苯酚可以采用液相质谱、核磁共振等方法来检测证明。 各步反应完成后，可以直接进行下一步反应，但采用萃取、抽滤、洗涤、
干燥、脱溶等后处理方式分离纯化各步应得到的中间体产物有利于提高下一步
反应的效率。
本发明方法所使用的原料为便宜易得的商品化原料，具有副反应少、生产 能力大、反应条件温和、成本低、易于工业化生产等优点。用本发明制备方法
得到的3-氨基-4-氟苯酚经纯化后纯度可以达到99%以上，总收率可达到55%左右。
实施例
下面结合实施例对本发明方法作进一步阐述，但应理解实施例并不用以限 制本发明。
下述实施例中，各产物的纯度分析采用气相色谱法或液相色谱法，气相色 谱法采用GC-14C型气相色谱仪(岛津公司)测定，色谱柱为SPB-5柱；氢焰 检测器，柱温采用程序升温第一阶段初始温度rC): 100，初温保持时间(min): 2，升温速率(。C/min): 20，终止温度(°C): 280，终温保持时间(min): 6.5; 载气为氮气，载气流量为0.01MPa，分流进样器，分流比P二6MPa的1/10，进 样量为O.lul。采用面积归一法计算测定，液相色谱采用Agilent1200型液相色 谱仪测定，色谱柱为vp-ods柱，4.6*150mm， 5um，流动相60% 0.05M KH2PO4:40%ACN，流速lml/min，检测器254nm，温度25。C，采用面积归 一法计算测定。
实施例1 3-氨基-4-氟苯酚的制备(1) 2-溴-4-氟苯酚的制备
2L的反应瓶内加入200g G.785mo1)对氟苯酚，300ml二氯乙烷，混合后 在5。C 1(TC下滴加300g (1.875mol)溴素与150ml 二氯乙烷混合液，滴完后 保温反应半小时。再加入33g (0.26mol)亚硫酸钠与200ml水混合溶液，搅拌 30min，静置分层，取有机层，用混合碱液(10%NaOH/20%NaHCO3)调至中性， 经无水硫酸镁干燥，旋转蒸发仪蒸除溶剂，得到黄色液体2-溴-4-氟苯酚343g (L688mo1)。摩尔收率95%，经气相色谱法测定纯度为94%。沸点 145。C/20誦Hg。
(2) 2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯的制备 2L的反应瓶内加入74.3g氢氧化钠G.857mo1)， 675ml水，搅拌溶解，室
温下加入343g (1.688mol) 2-溴-4-氟苯酚，混合后再滴加201.5g U.857mo1) 氯甲酸甲酯，保温反应l小时，静置分层，取有机层过滤，得黄色液体2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯451.5g U.63mo1)。摩尔收率96%，经气相色谱法测定纯度为 95%。沸点144°C/20mmHg。
(3) 2-溴-4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯的制备
2L反应瓶内加入1235.5g(12.35mol)浓硫酸，室温下滴加451.5g(1.63mol) 2-溴-4-氟苯氧甲酸乙酯，5。C 1(TC下滴加119g (1.79mol)浓硫酸与119g
U.19mo1)浓硫酸配成的混酸。1.5小时后反应完全。将反应液倒入冰水中， 使产品析出，过滤得到黄色固体，用无水乙醇重结晶，干燥后的淡黄色固体2-溴—4-氟-5-硝基苯氧甲酸乙酯374g (1.21mol)。摩尔收率74.5%，经气相色谱法 测定纯度为99.6%。沸点158°C/25ramHg。
(4) 2-溴-4-氟-5-氨基苯甲酸乙酯的制备 2L反应瓶内加入750g无水乙醇，200g水，224g (4mo1)铁粉及14.7g30%盐酸，在79"C下搅拌1小时，分批加入374g (Ulmol) 2-溴-4-氟-5-硝基苯氧 甲酸乙酯，2小时后反应完全，冷却后抽滤，滤液用旋转蒸发仪蒸除溶剂后得 土黄色固体303g U.09mo1) 2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯。摩尔收率90%， 经气相色谱法测定纯度为95%。沸点166°C/25mmHg。 (5) 3-氨基-4-氟苯酚的制备
5L反应瓶内加入450ml水，708.5g (10.9mol)锌粉，303g (1.09mol) 2-溴-4-氟-5-氨基苯氧甲酸乙酯，搅拌混合，45。C下滴加218g (5.45mol)氢氧化 钠与1500ml水配成的溶液，保温搅拌1小时后升温至6(TC再保温4小时后反 应完全，冷却抽滤，取滤液滴加406g (3.33mol) 30%盐酸使产物析出，过滤得 到棕色固体，用乙醇重结晶，干燥后得黄色固体118.5g (0.93md) 3-氨基-4-氟 苯酚。摩尔收率85%,经气相色谱法测定纯度为99.5%。沸点136°C/20mmHg。
实施例2 3-氨基-4-氟苯酚的制备 (1) 2-溴-4-氟苯酚的制备
2L反应瓶内加入200g (1.785mol)对氟苯酚、361g (2.142mol) 48%氢溴 酸混合后在10 20。C下滴加269.5g (2.142mol) 27%H202，滴完后保温反应半 小时，再加入45g (0.357mol)亚硫酸钠，搅拌30min，静置分层，取有机层用 混合碱液(10%NaOH/20%NaHCO3)调至中性，经无水硫酸镁干燥，得黄色液 体。沸点145。C/20醒Hg。
权利要求
1. 一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于所述方法包括如下步骤(1)将4-氟苯酚的2-位卤化；(2)将2-卤-4-氟苯酚酯化，得到2-卤-4-氟苯酚酯；(3)将2-卤-4-氟苯酚酯的5-位硝化得到2-卤-4-氟-5-硝基苯酚酯；和(4)将所得的2-卤-4-氟-5-硝基苯酚酯还原、水解和脱卤，得到3-氨基-4-氟苯酚。
2. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于步骤(1) 中的卤化使用选自Cl2、 Br2、 12、 HCl和HBr的卤化剂，分别得到2-氯-4-氟苯酚、2-溴-4-氟苯酚或2-碘-4-氟苯酚。
3. 根据权利要求1或2所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于 步骤(1)的反应温度为-3(TC 8(TC。
4. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述的酯化用羧酸酯化剂或磺酸酯化剂进行。
5. 根据权利要求4所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于步骤(2) 所述的酯化用CrCs羧酸酯化剂进行。
6. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于步骤(3) 中的硝化用浓硫酸和浓硝酸的混合物进行。
7. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于步骤(4) 中的还原先在酸性介质中将2-卤-4-氟-5-硝基苯酚酯还原成2-卤-4-氟-5-氨 基苯酚酯，然后在碱性介质中还原、水解和脱卤成4-氟-3-氨基苯酚。
8. 根据权利要求7所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于所述还原剂为氢气、铁粉、锌粉、氢化铝锂、雷尼镍、钯/碳或钯催化剂。
9. 根据权利要求1所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于步骤(3)的反应温度为-l(TC 15(TC。
10. 根据权利要求9所述的3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，其特征在于所述 反应温度为30。C 90。C。
全文摘要
本发明涉及一种3-氨基-4-氟苯酚的制备方法，该方法包括(1)将4-氟苯酚的2-位卤化；(2)将2-卤-4-氟苯酚酯化，得到2-卤-4-氟苯酚酯；(3)将2-卤-4-氟苯酚酯的5-位硝化得到2-卤-4-氟-5-硝基苯酚酯；和(4)将所得的2-卤-4-氟-5-硝基苯酚酯还原、水解和脱卤，得到3-氨基-4-氟苯酚。本发明方法具有合成路线短、条件温和、易于实现工业化等优点，所得到的目标产品纯度高、单一杂质小、质量稳定，完全符合作为中间体的使用要求。
文档编号C07C215/00GK101519357SQ20081020503
公开日2009年9月2日 申请日期2008年12月30日 优先权日2008年12月30日
发明者唐伟蒙, 徐向荣, 李功勇 申请人:滨海康杰化学有限公司;上海康鹏化学有限公司