专利名称：一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法
一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法
技术领域：
本发明涉及有机化工技术领域，具体地说，是一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法。
背景技术：
有机小分子如一些天然产物、天然产物同系物、具有天然产物骨架的类似物或一 些非天然的类似物对组成生物体的大分子具有非常重要的作用。如可以利用有机小分子与 蛋白质之间形成一些可逆的非成键作用来调控蛋白质的活性，从而来研究与蛋白质相关的 基因的功能((a)B. R. Stockwell， Nature, 2004， 432， 846. (b)D. P. Walsh，Y. -T. Chang，Chem. Rev. 2006， 106,2476)。有机合成化学在基因组学和化学生物学的研究上有着重要的作用， 它能够发展高效的合成方法，为基因组学和化学生物学的研究提供各种结构复杂的天然产 物及其衍生物或者非天然的小分子类似物。而有机合成化学可以通过两种方式来提供有 机小分子目标导向的有机合成(Target-Oriented Synthesis, T0S)和多样性导向的有机 合成(Diversity-Oriented Synthesis, DOS) ((a)P. Arya， D. T. H. Chou， M. _G. Baek， Angew. Chem. Int. Ed. 2001， 40， 339. (b) S. L. Schreiber， Science 2000， 287， 1964.)。目标分子导 向的有机合成通常以具有生物活性的天然产物为合成目标，经过提取、分离、然后采用各种 表征手段进行结构分析，尽管最终能够精确的提供结构复杂的天然产物，但是这种方法最 大的局限性在于耗时耗力，很难满足基因组学和化学生物学研究对有机小分子的需求。而 多样性导向合成是近年来为迎合基因组学或化学生物学的需要而发展起来的新的研究领 域。基于此发明人想使用多样性导向的有机合成方法来合成具有某一特定结构目标的有机 小分子类似物库。在所使用的构建小分子的策略之中，通过使用串联反应来设计并合成类 天然骨架类似物的方法被受到广泛的关注，而发展串联反应已成为有机合成化学领域中的 研究热点((a)S. E. De丽rk， A. Thorarensen， Chem. Rev. 1996,96， 137. (b) J. A. Jr. Porco， F.J. Schoenen， T. J. Stout， J. Clardy， S. L. Schreiber， J. Am. Chem. Soc. 1990， 112， 7410. (c)G. A.Molander， C.R.Harris, J. Am. Chem. Soc. 1996， 118， 4059. (d)F. Shi， X丄i， Y. Xia， L. Zhang， Z. -X. Yu， J. Am. Chem. Soc. 2007， 129， 15503.)。 1，2-二氢异喹啉作为优势骨架单元在许多天然产物和药物中都存在，并且显 示明显的生物活性。 一些典型的实例包括罂粟碱(papaverine)，使肌肉松弛的缓释药 (T. Kaneda， Y. Takeuchi， H. Matsui， K. Shimizu， N. Urakawa， S. Nakajyo， J.Pharmacol. Sci. 2005，98，275.) ;saframycin—B， 一禾中抗月中瘤药剂(Y. Mikami， K. Yokoyama， H. Tabeta， K.Nakagaki， T.Arai， J. Pharm. Dyn. 1981，4，282.);茚并异喹啉(indenoisoquinoline)， topo异构酶I抑制齐U (topoisomeraselinhibitor)(C. Marchand， S. Antony, K. W. Kohn， M. Cushman， A. Ioanoviciu, B. L. Staker， A. B. Burgin， L. Stewart, Y. Pommier， Mol. Cancer Ther. 2006，5，287.);水仙灵(narciclasine)，也是一种抗肿瘤的抑制剂(G. R. Pettit， V. Gaddamidi， D. L. Herald, S. B. Singh， G. M. Cragg， J. M. Schmidt, F. E. Boettner， M. Williams, Y. Sagawa， J. Nat. Prod. 1986， 49， 995.)。由于1， 2-二氢异喹啉结构单元在大量的天然产物或设计的产物中起着非常重要的作用，发展新的方法构建该母体环，来迎 合基因组学和化学生物学的需求，已经成为当前的一个研究趋势，发明人所在的课题组 及Asao等小组在这方面做了较多的工作((a)Q. Ding， J. Wu， Org. Lett. 2007，9，4959. (b) K. Gao， J. Wu， J. Org. Chem. 2007， 72， 8611. (c) Q. Ding， Y. Ye， R. Fan, J. Wu， J. Org. Chem. 2007， 72,5439. (d)W. Sun， Q. Ding， X. Sun， R. Fan, J. Wu， J. Comb. Chem. 2007， 9， 690. (e)S.Obika， H. Kono，Y. Yasui，R. Yanada，Y. Takemoto，J. Org. Chem. 2007，72，4462and references cited therein. (f)N. Asao， S. Yudha S. ， T. Nogami， Y. Yamamoto， Angew. Chem. Int. Ed. 2005,44， 5526. (g) R. Yanada， S. Obika， H. Kono， Y. Takemoto, Angew. Chem. Int. Ed. 2006， 45， 3822.)。
此外，近年来亲电环化反应广泛应用于合成各种含N、 0、 S等杂环类似物，如异 喹啉及其衍生物((a)Huang， Q. ;Hunter， J. A. ;Larock， R. C. Org. Lett. 2001， 3， 2973. (b) Huang， Q. ;Hunter， J. A. ;Larock， R. C. J. Org. Chem. 2002,67,3437);喷哚及其衍生物((a) Barluenga， J. ;Trincado， M. ;Rubio， E. ;Gonzalez， J. M. Angew. Chem. ， Int. Ed. 2003， 42， 2406. (b)Yue， D. ;Larock， R. C. Org丄ett. 2004， 6， 1037. (c)Yao， T. ;Larock， R. C. J. Org. Chem. 2005,70， 1432)，呋喃及其衍生物((a). Sniady， A. ;Wheeler， K. A. ;Dembinski， R. Org. Lett. 2005,7， 1769. (b)Yao， T. ;Zhang， X. ;Larock， R. C. J. Am. Chem. Soc. 2004， 126， 11164);苯并呋喃及其衍生物(Arcadi，A. ;Cacchi， S. ;Fabrizi，G. ;Marinelli， F. ;Moro， L.Synlett 1999,1432);苯并噻吩衍生物((a).Yue， D. ;Larock， R. C. J. Org. Chem. 2002， 67,1905. (b)Flynn， B丄；Verdier-Pinard， P. ;Hamel， E. Org丄ett. 2001， 3，651)，以及对 多环芳香类似物的合成(Nevado， C. ;Echavarren， A. M. Synthesis2005， 167)。
基于此，本发明在亲电环化反应的基础上，再串联[3+2]环化反应和分子内的重 排，提供一种经"一锅法"高效合成异喹啉叶立德类似物的新技术。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种含异喹啉叶立德类似物的制备 方法。 本发明的目的是通过以下技术方案来实现的 —种含异喹啉叶立德类似物的制备方法，具体步骤为， (1)将邻炔基苯甲醛后和碱溶于有机溶剂DCM中，在(TC至室温下滴加亲电试剂的 DCM溶液搅拌8 15分钟，至TLC检测完全反应；其中，邻炔基苯甲醛肟与亲电试剂的摩尔
比为i : i i : i. 2; 所述的亲电试剂选自溴水Br2 ; 所述的碱选自NaOAc， LiOH， K2HP04或者K3P04中的一种； 所述的碱优选为NaOAc ; 所述的有机溶剂为DCM， DCM为二氯甲烷； 所述的TLC是指薄膜色谱法； (2)向反应体系中加入亲双烯体DMAD，在室温下继续反应16 24小时；其中，邻
炔基苯甲醛肟、亲电试剂以及亲双烯体的三者摩尔比为i : i : i.8 i : 1.2 : 2; (3)用饱和Na2S203溶液洗涤反应液，用DCM萃取，干燥，浓縮并柱层析分离得到含 异喹啉叶立德类似物i ;化学反应方程式如下，
4
,OH 902Me Br2(1.0equiv) ' NaOAc(1.2equiv)
Me02C、一
C02Me
.C02Me
CH2CI2, rt
、r2 C02Me DMAD (4)再经过Pd催化的Suzuki-Miyaura偶联反应合成异喹啉叶立德类似物II ;化
学反应方程式如下，
MeO,C Me02C ^ ,,
2、 ，C02Me …， 、， _,n,、 > 'C0'Me
、N"
一^
H20/DMF(1:5), rt， 12h ""
PdCI2(PPh3)2 (10mol%) ,、
R3B(OH)2- RiJ[、
K2C03 (2.0equiv) V》
i ii 其中，R1 = H或CH3、0CH3、4，5-0CH20等各种供电子基团或5-F、5-C1等各种吸电子 基团；R2 = Ph或4-Me-C6H4、4-Me0-C6H4等含有各种供电子基团的芳香取代基，或4_F_C6H4、 4-Cl-CeH4等吸电子基团的芳香取代基，也可以是各种脂肪链基团如n-Bu和环丙烷基等； R3 = Ph， 4-Me-C6H4， 4-MeO_C6H4， 4_C1-C6H4， 4-F_C6H4， 3_N02-C6H4， 4-F3C_C6H4等，可以是含有 各种供、吸电子基团的芳香取代基等。
与现有技术相比，本发明的积极效果是 (1)本发明操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适用于 较大规模的制备； (2)与常见的亲电环化反应需要几倍量的亲电试剂相比，本发明具有很好的优越
性，减少了因亲电试剂大大过量而引起的各种问题； (3)反应操作简便，产物收率高，具有非常好的应用前景。
图1本发明的含异喹啉叶立德类似物结构式。
具体实施方式
以下提供本发明一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法的具体实施方式
。 实施例1 将2-(2-苯乙炔基)苯甲醛月亏(0. 20mmol) ， NaOAc (0. 24mmol， 1. 2eq)，溶解于1ml DCM中，搅拌下滴加Br2(0. 20mmol， 1. Oeq)的DCM溶液lml，于室温下搅拌反应10分钟，TLC 跟踪检测至完全反应，然后向反应体系中加入亲双烯体DMAD(2. Oeq)，继续于室温下搅拌反
5应24小时，TLC跟踪检测至完全反应。加入饱和硫代硫酸钠溶液10ml洗涤，除去体系中稍 微过量的Br2， DCM萃取(20mLX 2)，无水Na2S04干燥，浓縮并柱层析分离得异喹啉叶立德类 似物Ia，金黄色固体，78. Omg，收率达88%。 力画R(400MHz， CDC13) S 3. 46 (s， 3H) ， 3. 73 (s， 3H) ， 7. 34 (d， J = 7.3Hz，lH)， 7. 44-7. 48(m， 1H) ，7. 49-7. 53(m，3H) ，7. 97(t， J = 8. 3Hz， 1H) ， 8. 22 (t， J = 8. OHz，lH)， 8.28(d， J = 7. 8Hz， 1H) ，8. 46(d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 9. 33 (s， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 50. 4， 51. 8， 124. 3， 127. 3， 127. 5， 127. 6， 128. 3， 128. 4， 128. 9， 130. 4， 130. 6， 131. 0， 132. 6， 137. 9， 138. 0， 150. 0， 154. 4， 167. 9， 171. 6 ;HRMS calcdfor C21H17BrN05+[M+H] + : 442. 029 ;Found :442. 0301。
实施例2 将2-(4_甲氧基苯乙炔基)苯甲醛月亏(0. 2mmo1) ，NaOAc(O. 24mmol， 1. 2eq)，溶解于 lml DCM中，搅拌下滴加Br2 (0. 20mmol， 1. Oeq)的DCM溶液lml，于室温下搅拌反应10分钟， TLC跟踪检测至完全反应，然后向反应体系中加入亲双烯体DMAD (2. Oeq)，继续于室温下搅 拌反应16小时，TLC跟踪检测至完全反应。加入饱和硫代硫酸钠溶液10ml洗涤，除去体系 中稍微过量的Br2， DCM萃取(20mLX 2)，无水Na2S04干燥，浓縮并柱层析分离得异喹啉叶立 德类似物Ib，黄色固体，92. Omg，收率达98%。 力画R(400MHz， CDC13) S 3. 46(s，3H) ，3. 76(s，3H) ，3. 87(s，3H) ，6. 97(dd， J = 2. 0，8. 3Hz，lH)，7. Ol(dd， J = 2. 0， 8. 8Hz， 1H) ， 7. 27 (d， J = 8. 3Hz， 1H) ， 7. 45 (dd， J = 2. 0，8. OHz， 1H) ，7. 95(t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 8. 20 (t， J = 7. 3Hz， 1H) ， 8. 26 (d， J = 8. 3Hz， 1H)，8. 44(d，J = 8. 8Hz， 1H) ，9. 33(s， 1H) ;13C NMR(lOOMHz， CDC13) S 50. 4， 51. 8， 55. 1， 113. 3， 113. 4， 124. 7， 124. 8， 127. 1， 127. 6， 130. 0， 130. 5， 130. 7， 130. 8， 137. 8， 137. 9， 149. 9， 154. 3， 160. 8， 168. 0， 171. 6 ;HRMS calcdfor C22H19BrN06+[M+H] + :472. 0395 ;Found : 472.0407。
实施例3 将2-(环丙基乙炔基)苯甲醛月亏(0. 2mmol)，NaOAc(0. 24mmol，l. 2eq)，溶解于lml DCM中，搅拌下滴加Br2(0. 20mmol， 1. Oeq)的DCM溶液lml，于室温下搅拌反应10分钟，TLC 跟踪检测至完全反应，然后向反应体系中加入亲双烯体DMAD(2. Oeq)，继续于室温下搅拌反 应20小时，TLC跟踪检测至完全反应。加入饱和硫代硫酸钠溶液10ml洗涤，除去稍过量的<formula>formula see original document page 6</formula><formula>formula see original document page 6</formula>BivDCM萃取(20mLX2)，无水化2504干燥，浓縮并柱层析分离得异喹啉叶立德类似物Ic，黄 色固体，60. 7mg，收率为75%。 力NMR(400MHz， DMSO) S 0. 82—0. 88 (m， 2H) ， 1. 38—1. 42 (m， 2H) ， 2. 14—2. 22 (m， 1H) ，3. 69(s，3H) ，3. 93(s，3H) ，7. 87(t， J = 8. 3Hz， 1H) ， 8. 11-8. 15 (m， 2H) ， 8. 44 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ，9. 23(s， 1H) ;13C画R(100MHz， CDC13) S 10. 5， 11. 3， 15. 0，29. 0，33. 5，50. 9， 52. 0， 108. 1， 126. 1， 126. 4， 126. 9， 130. 1， 130. 3， 137. 3， 137. 9， 149. 9， 153. 9， 164. 3， 168. 3， 171. 3 ;HRMS calcd for C18H17BrN05+[M+H]+ :406. 029 ;Found :406. 0298。
实施例4 将上述实施例2中所得到的产物(0. 15,1) ， PhB (OH) 2 (0. 30,1 ， 2. Oeq)， K2C03(0. 30mmol，2. Oequiv) ， PdCl2(PPh3)2(0. 015mmol，0. lequiv)溶解于3ml的H20/DMF 1 : 5(体积比)溶剂中，在室温条件下搅拌反应12小时，TLC跟踪检测至反应完全。将反 应液用30ml乙酸乙酯稀释，然后用10ml 1. 0M盐酸洗三次，用无水Na2S04干燥。将溶剂旋 干用硅胶柱层析分离得异喹啉叶立德类似物1Ia，浅黄色固体，61.9mg，产率88X。
力画R(400MHz， CDC13) S 3. 44(s，3H) ，3. 73(s，3H) ，3. 78(s，3H) ，6. 59(dd， J = 2. 4，8. 8Hz， 1H) ，6. 80(dd， J = 2. 4， 8. 8Hz， 1H) ， 6. 85 (br， 1H) ， 6. 97 (d， J = 7.3Hz，lH)， 7. 23-7. 42 (m， 5H) ， 7. 70 (d， J = 8. 8Hz， 1H) ， 7. 86 (t， J = 7. 8Hz， 1H) ， 7. 95 (t， J = 7. 3Hz， lH)，8.25(t，J = 8. 3Hz， 1H) ，9. 34(s， 1H) ;13C画R (lOOMHz， CDC13) S 50. 4， 51. 8， 55. 0， 112. 6， 112. 9， 123. 6， 126. 4， 127. 3， 128. 0， 128. 3， 128. 6， 129. 8， 129. 9， 130. 1， 130. 2， 131. 0， 131. 3， 133. 9， 136. 2， 138. 4， 138. 5， 148. 8， 153. 9， 159. 9， 168. 3， 171. 8 ;HRMS calcd for C28H24N06+[M+H]+ :470. 1604 ;Found :470. 1617。 以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人 员，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为 本发明的保护范围内。
权利要求
一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法，其特征在于，具体步骤为，(1)将邻炔基苯甲醛肟和碱溶于有机溶剂DCM中，在0℃至室温下滴加亲电试剂的DCM溶液搅拌8～15分钟，至TLC检测完全反应；其中，邻炔基苯甲醛肟与亲电试剂的摩尔比为1∶1～1∶1.2；所述的亲电试剂选自溴水Br2；所述的碱选自NaOAc，LiOH，K2HPO4或者K3PO4中的一种；所述的有机溶剂DCM为二氯甲烷；所述的TLC是指薄膜色谱法；(2)向反应体系中加入亲双烯体DMAD，在室温下继续反应16～24小时；其中，邻炔基苯甲醛肟、亲电试剂以及亲双烯体的三者摩尔比为1∶1∶1.8～1∶1.2∶2；(3)用饱和Na2S2O3溶液洗涤反应液，用DCM萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到含异喹啉叶立德类似物I；化学反应方程式为，(4)再经过Pd催化的Suzuki-Miyaura偶联反应合成异喹啉叶立德类似物II；化学反应方程式为，其中，R1选自供电子基团或者吸电子基团中的一种；R2选自选自供电子基团的芳香取代基，吸电子基团的芳香取代基或者脂肪链基团中的一种；R3选自供电子基团的芳香取代基或者吸电子基团的芳香取代基中的一种。F2008102046790C0000011.tif,F2008102046790C0000012.tif
2. 根据权利要求1所述的一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法，其特征在于，在所 述的步骤(1)中，所述的碱优选为NaOAc。
3. 根据权利要求1所述的一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法，其特征在于，在所 述的步骤(4)中，W选自H、CH3、0CH3、4，5-0CH20、5-F或5-C1中的一种。
4. 根据权利要求1所述的一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法，其特征在于，在所 述的步骤(4)中，R2选自Ph 4-Me-C6H4、4-Me0-C6H4、4-F-C6H4、4-Cl-C6H4或者环丙烷基中的 一种。
5. 根据权利要求1所述的一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法，其特征在于，在所 述的步骤(4)中，R3选自Ph、4-Me-C6H4、4-Me0-C6H4、4-Cl-C6H4、4-F-C6H4、3-N02-C6H4或者 4-F3C-C6H4中的一种。
全文摘要
本发明公开了一种含异喹啉叶立德类似物的制备方法，将邻炔基苯甲醛肟和碱溶于有机溶剂DCM中，在0℃至室温下滴加亲电试剂的DCM溶液搅拌8～15分钟，至TLC检测完全反应；向反应体系中加入亲双烯体DMAD，在室温下继续反应16～24小时；用饱和Na2S2O3溶液洗涤反应液，用DCM萃取，干燥，浓缩并柱层析分离得到含异喹啉叶立德类似物I；再经过[Pd]催化的Suzuki-Miyaura偶联反应合成异喹啉叶立德类似物II。本发明的优点操作简便，成本较低，副反应少，产品纯度高，便于分离提纯，可适用于较大规模的制备。
文档编号C07D217/22GK101747270SQ200810204679
公开日2010年6月23日 申请日期2008年12月16日 优先权日2008年12月16日
发明者丁秋平, 吴劼 申请人:复旦大学