一种有效的吡咯胺类衍生物的合成方法

专利名称：：一种有效的吡咯胺类衍生物的合成方法
技术领域：
：本发明涉及使用一种亚甲基环丙垸醛与酰肼或者水合肼发生热重排诱导的环丙烷开环后重新关环合成吡咯胺类衍生物的新方法。有机杂环化合物由于杂原子电负性和孤对电子的影响使得其化学、物理性质不同于普通碳环化合物，其中又以N-杂环化合物居多。N-杂环化合物广泛存在于药物化学、材料化学和有机合成化学等领域。具有吡咯胺结构的化合物(见下图)一般都具有良好的生物活性和广泛的药用价值，许多具有简单或复杂取代基的吡咯胺类衍生物被证明了具有一定的解痉、镇痛、增强记忆以及抗癫痫的活性[(a)McLeod,M.;Boudreault，N.;Leblanc,Y.乂Og.C/zew.1996,6厶1180.(b)Overberger,C.G.;Palmer,LouisC.;Marks,BurtonS.;Byrd,NormanR./C^ew.Soc.1955,77,4100.(c)Effland,R.C.;Klein,J.T.U.S.Patent4,546,105,1985.Ozem,1986，川《186307.(d)Kulagowski,J.;Janusz,J.;Leeson,P.D.UKPatent2,265,372,1993.C/ew.1993，"0,134504.(e)Buu-Hoi，P.;Rips，R./Med尸/w附.C/zem.1959,厶23.(f)Buu-Hoi,P.;Rips,R.乂Og.CTze附.1960,25,390.(g)Carpino,L.A.Org.CTze附.1965,卯，736.(h)Effland,R.C.;Davis,L.U.S.Patent5,015,673,1991.(i)Effland,R.C.;Klein,J.T.;Davis,L.U.S.Patent5,017,578,1991.(j)Effland,R.C.;Klein,J.T.;Kapples，K丄U.S.Patent4，752，610，1988]。其中，当吡咯胺类化合物中的胺基未带有保护基团时，这类化合物尤其受到人们的关注，因为它不仅具有优
背景技术：
：其中，R^RS为各种取代基或者氢原子越的生物活性，其未被保护的胺基也为其官能团的转化带来非常多的便利。目前关于合成吡咯胺类化合物的方法在文献中报导得并不多，大部分的合成都是基于Paal-Knorr縮合反应[(a)Paal,C.Itoc/z.C&肌1984，/7，2756.(b)Knorr,L.5erItec//.CTew,1984,77,2863.(c)Christoph,A.Og"wow"a/.CTje附.1985，/S，367.(e)Epton,R.C7iem.Jm/.1965,425.]。但是，Paal-Knorr縮合反应在合成胺基未带有保护基团的吡咯胺类化合物时有比较大的局限性，即当使用水合肼与1,4-二羰基化合物进行反应时，反应收率往往比较低，并伴随着副反应的发生生成了连吡咯或者二氢哒嗪类化合物，这给目标产物的纯化造成了困难。如果用保护的肼进行反应，则还要进行一步脱保护才能得到具有游离胺基的吡咯胺类化合物，这使得大批量的工艺生产比较昂贵。另外，从exocyclicazolium叶立德和其他一些底物出发也能生成吡咯胺类化合物，但是需要较多的步骤，应用于合成工业上的价值并不大[(a)Butler,R.N.;Cloonan，M.O.;Smith,G.M.乂ii07OC，2003,vii,244-254.(b)Batanero,B.;Elinson,M.N.;Barba^F.7Wra&(iro"2004，60，10787]。本发明要解决的问题是提供一种非常简便的方法合成1位2位双取代的吡咯胺类衍生物，其中氮原子上带有的取代基W可以为各种活性基团，并且还可以是氢原子，这使得合成更为广泛的具有生物活性的化合物成为了可能。本发明提供了一种新的吡咯胺类衍生物，其具有如下结构通式式中，Ri可以为芳基，杂芳环基，垸基以及氢，推荐W为各种各样的吸电子基团或给电子基团。所述的芳基优选苯基，或各种取代的苯基(苯基上的取代基可以为单取代或多取代，优选单取代或二取代，苯基上的取代基可以是氢、Crdo烷基、d-do垸氧基、卤素[F、Cl、Br或I]或0(CH2)nO等，优选氢、d-do垸基、Crdo垸氧基或0(CH2)nO等等，其中n二2、3或4)。所述的杂芳环优选呋喃环、吡啶环。所述的烷基优选d-Cu)垸基。所述的吸电子基团优选卤素，硝基，CF3，CH3S02,CH3CH2S02，PhCH20CO,或者AcO;所述的给电子基团优选dC6烷氧基，OH，Me2NCH2CH20,Et2NCH2CH20，NH2,
发明内容R1NdQ的烷基。^为H以及酰基和CrCu)的酯基；所述的酰基为苯甲酰基、W取代的苯甲酰基或磺酰基，其中，W为氢、卤素、Crdo的烷基、d-do的烷氧基、0(CH2)nO，、C广do垸基或氢；n=2、3或4。推荐如下吡咯胺类衍生物本发明提供了一种非常简便的方法合成吡咯胺类衍生物尤其是氮原子上带有各种活性基团和未带有任何保护基的2,3-二取代吡咯胺类衍生物。本发明中，无需加入任何催化剂，将反应混合物直接加热，对所考察的底物都以中等到优异的收率得到了相应的2-芳基(或垸基和氢)取代-3-甲基取代的吡咯胺类衍生物。本发明提供的合成2-芳基(或垸基)取代-3-甲基取代的吡咯胺类衍生物的方法，即是在有机溶剂中(所述的有机溶剂推荐用N，N-二甲基甲酰胺、甲苯，亚甲基环丙垸基醛、酰肼或水合肼二者摩尔比为1:1-2，以1:2为最优)，在加热条件下(如110°C)，反应210分钟，得到2-芳基(或烷基和氢)取代-3-甲基取代的吡咯胺类衍生物。反应式例如R^和W如前所述。釆用本发明的方法，首先用1-苯基亚甲基环丙垸基醛(la)、苯甲酰肼为底物(2)，考察了温度、时间和添加剂对这个反应的影响。110°C,10分钟J3R1NH"2<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>a0.2mmol1a和x当量的2在2mL甲苯中加热回流10分钟.*分离收率.从上述表格中可以发现，反应效果最好的溶剂为甲苯，10分钟就以83%的收率得到了相应的吡咯胺类化合物。产物的3a结构是通过^-NMR,13C-NMR，红外，质谱，元素分析确定的。其中，化合物3m的结构由X-ray单晶衍射进一步确认。以下的实施例中就应用直接加热的方法，不需添加任何催化剂以及除水添加剂，对反应的溶剂效应进行了考察。选用1-苯基亚甲基环丙烷基醛(la)、苯甲酰肼(2a)为底物，对一些常见溶剂进行考察，其中的一部分结果如下所示表格一温度、反应时间以及添加剂对反应的影响HPh义N局H2(x当量)tolueneph<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>序号3溶剂温度(°c)1四氢呋喃661821,2-二氯乙烷78313乙腈803641，4-二氧六环，00525二甲基亚砜130326邻二甲苯130687N，N-二甲基甲酰胺14078a0.2mmol1a和2当量的2在2mL溶剂中加热回流10分钟.b分离收率.从上述表格可以发现，在所考察的各种溶剂中，这个反应都能顺利进行，得到吡咯胺类化合物。而最好两个溶剂是N，N-二甲基甲酰胺和甲苯。接下去对含各种取代基的底物1和2进行的普适性考察，结果如下表所示表格2溶剂效应对反应的影响H>0丄竭H2(2equiv)溶剂Ph温度，10分钟hpoN-NHa38表格3对底物适用性的考察RVNH2Toluener1J]H"012(2equiv)0C,10minH"、r23and4序号aRi收率(％)b收率(％)bR23R2411a'C6H52a,PhCO3a,832b,Ts4a,612化,3,4，5-(MeO)3C6H22a，PhCO3b,892b，Ts4b，5331c,p-MeC6H42a,PhCO3c，832b,Ts4c,7541d,m-FC6H42a,PhCO3d,822b'Ts4d,6251e，p-BrC6H42a,PhCO3e,642b,Ts4e,6661f,m-MeC6H42a，PhCO3f'832b,Ts4f,5871g,o-BrC6H42a,PhCO3g，722b，Ts4g，7381h,p-CIC6H42a，PhCO3h，712b,Ts4h,5691i，C7H152a,PhCO3i,792b，Ts4i,-c101j,H2a，PhCO3j,322b,Ts4j，-c111a,C6H52c,MeOCO3k，93121a，C6H52d,C6H5S0231,69131h,p-CIC6H42e,Phthalic3m,43a0.2mmol1a和2当量的2在2mL溶剂中加热回流10分钟.b分离收率.°得到的是一种混合物,难以分离纯化.从表3中可以发现当Ri为苯环时，苯环上的吸电子取代和推电子取代基都可以顺利的进行反应，取得理想的效果；当R1为烷基和氢时，该反应也同样能顺利地得到目标产物。从上述结果同时可以看出，这个反应对考察的绝大部分酰肼都适应，在优化的条件下都可以顺利的得到相应的官能团化的二取代的吡咯胺类衍生物。将各种酰肼以水合肼替代，用上述直接加热的方法可以合成具有游离氨基的2,3位双取代的吡咯胺衍生物，反应式例如下所示。这种氮原子上未带有任何保护基团的吡咯胺类化合物具有更好的潜在药理活性，并且在底物的改造上也有更好的灵活性。9H2NNH2H202c(2.0equiv)Toluene110oC,10min3n,65%本发明是一种非常简单易行的、环境友好的用来制备吡咯胺类衍生物尤其是氮原子上未带有任何取代基的吡咯胺类衍生物的方法。此类产物中可以方便地引入各种活性官能团，这些官能团化的吡咯胺类化合物可能具有潜在的生物活性和药理活性，并且，氮原子上未带有任何取代基的吡咯胺类衍生物，对产物的进一步转化提供了广阔的应用前景。图1，由X-my单晶衍射获得的化合物3m的结构图。具体实施例方式通过以下实施例有助于理解本发明，但并不限制于本发明的内容。实施例…反应的一般操作步骤吡咯胺类衍生物3或者4的合成在干净的反应管中(无需任何无水无氧处理)，加入亚甲基环丙烷基醛(l，0.20mmol)，酰肼或者水合肼(2，0.4mmol)，在甲苯中加热到110。C反应十分钟。快速柱层析(Si02,洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚=1/6)得到相应的产物3或者4。产物3a.白色固体，熔点193-195°CNMR(CDC13,300MHz，TMS)S2.10(s,3H，CH3),6.11((!，/=3.0Hz,1H，CH),6.64((!，/=3.0Hz，1H,CH),7.24-7.37(m,7H，Ar),7.46-7.51(m,1H,Ar),7.60(d，■/=7.5Hz,1H,Ar),8.76(s，1H，NH);13CNMR(CDC13,75MHz，TMS).S12.2,109.4，116.0,121.7,127.1,127.3,128.2,128.7,129.6,130.4,130.9,131.7,132.3，167.3;IR(CH2C12):v3261,3059,2922，2865，1665,1602,1524,1488,1281，1214,909cm";MS(EI)m/z(%):276[M+](32.3)，173(5.7),171(13.5)，115(6.7)，106(7.5),104(7.0)，77(48.2),51(12.6);HRMS(EI)计算值(Calcd.forC18H16N20(M+)requires)276.1263,实测值(Found)276.1265.产物3b.黄色油状物.&NMR(CDC13，300MHz,TMS)S2.11(s，3H,CH3),3.62(s，6H，CH3),3.77(s,3H，CH3)，6.06(s，1H，CH),6.52(s,2H,Ar)，6.57(s,1H，CH),7.29-7.35(m,2H,Ar),7.47(t，/=6.3Hz,1H,Ar),7.63((!，/=8.1Hz，1H,Ar),9.22(s,1H，NH);13CNMR(CDC13，75MHz,TMS).512.3,55.8(2C),60.7，106.6，109.2,115.7,121.6,126.4，127.3,128.6,130.3,131.5,132.4,136.8,152.7，167.5;IR(CH2C12):v3280,2996,2937,2832,1694，1583,1506,1410,1315，1127，1006cm.1;MS(EI)m/z(%):367(17.4),366[W](69.8),351(13.5),263(13.4),261(14.7)，248(45.9),105(100),77(44.2);HRMS(EI)Calcd.forC2iH22N204(M+)requires366.1580,Found:366.1581.产物3c.白色固体，熔点146-148°C.&NMR(CDC13,300MHz,TMS)S2.08(s,3H，CH3)，2.30(s,3H,CH3)，6.07(d,/=3.0Hz，1H,CH)，6.55(d，/=3.0Hz,1H,CH),7.09(d,/=7.8Hz，2H，Ar),7.17(d,J=7.8Hz，2H，Ar)，7.32(d,J=7.8Hz,1H,Ar)，7.48((!(!，/=7.8Hz,J=7.8Hz，1H，Ar)，7.58(d，《/=7.8Hz,2H,Ar),9.04(s，1H,NH);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS)S12.2，21.1，109.2，115.5,121.4，127.4，127.9，128.6,128.9,129.4,130.4,131.7，132.2，136.7，167.4;IR(CH2C12):v3264,3026，2922,2865,1667,1602,1515，1487，1279，1214，1111cm";MS(EI)m/z(%):290[M+](3.3),169(7.3)，128(8.3)，115(13.1)，105(84.7)，77(100),51(29.1),50(8.1);HRMS(EI)Calcd.forC19H18N20(W)requires290.1419,Found:290.1420.产物3d.白色固体，熔点154-156°C.^NMR(CDC13,300MHz,TMS)S2.08(s,3H,CH3)，6.06(d,/=3.0Hz,1H，CH)，6.56(d,J=3.0Hz,1H，CH),6.88-7.03(m，3H，Ar)，7.18-7.25(m,1H，Ar),7.32(d,/=7.8Hz,2H,Ar),7.45-7.50(m,1H,Ar),7.58(d,/=7.8Hz,2H,Ar)，9.28(s，1H，NH);13CNMR(CDC13,75MHz，TMS)S12.2,109.4,113.8(d,々國f=20.8Hz),116.2(d乂c.f:21.9Hz),116.5,122.1,125.2(d，Jc.f=2.0Hz),127.3,128.7,129.2,129.6(d，Jc隱f=8.8Hz),131.4,132.4，133.0(d，Jc.f=8.7Hz),162.4(d，Jc.f=244.2Hz),167.5;IR(CH2C12):v3252,3063，2924,2865,1665,1613,1583，1524，1489，1281，1179，1157cm—1;MS(EI)m/z(%):294[M+](10.5)，189(6.3),133(14.3)，106(7.9)，105(91.9)，77(100),51(31.3),50(9.2);HRMS(EI)Calcd.forC18H15FN20(M+)requires294.1168，Found:294.1166.产物3e.白色固体，熔点196-198°C.&NMR(CDC13,300MHz，TMS)S2.08(s，3H,CH3),6.11(d,/=3.0Hz,1H,CH)，6.64((!，/=3.0Hz，1H，CH)，7.14(d,J=7.8Hz,2H,Ar),7.34-7.44(m，4H,Ar),7.50-7.54(m，1H,Ar)，7.62(d,/=9.0Hz,1H,Ar),8.86(s，1H,NH);13CNMR(CDC13,75MHz，TMS).S12.2,109.6,116.5，121.2,122.1,127.3,128.8，129.4,129.8,131.1,131.4,131.5,132.5，167.3;IR(CH2C12):v3254,3059，2924，2863,1665,1601,1581,1521，1489，1280，1213，1073cm—1;MS(EI)m/z(%):354[W](2.1)，251(19.7),249(21.5),141(8.0)，115(8.4),105(100)，77(39.3)，57(8,8);HRMS(EI)Calcd.forC18H15BrN20(M+)requires354.0368,Found:354.0368.产物3f.白色固体，熔点166-168°C.&NMR(CDC13，300MHz,TMS)S2.10(s，3H,CH3),2.26(s，3H,CH3),6.08(d,/=3.0Hz，1H,CH),6.61(d，/=3.0Hz,1H，CH)，7.04-7.10(m，3H，Ar)，7.16-7.22(m,1H，Ar),7.31-7.36(m,2H,Ar),7.46-7.51(m，1H,Ar)，7.60(d，/=9.0Hz，2H,Ar),8.83(s，1H,NH);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS).S12.2,21.3，109.2，115.8,121.6,126.6，127.3,127.8,128.0,128.6,130.2,130.4,130.7,131.8，132.2，137.7,167.5;IR(CH2C12):v3253,3041,2920,2864,1665,1606,1581,1525,1488,1281，1214，1185cm—1;MS(EI)m/z(%):2卯[M+](35.8),291(8.0),187(9.3),185(18.2)，106(9.1)，105(100),91(10.7)，77(36.8);HRMS(EI)Calcd.forC19H18N20(W)requires290.1419，Found:290.1416.产物3g.白色固体，熔点85-87°C.&NMR(CDC13,300MHz,TMS)S2.00(s,3H,CH3)，6.14(d,/=3.0Hz,1H，CH),6.73(d,J=3.0Hz,1H,CH)，7.12-7.17(m，1H，Ar)，7.23-7.28(m，1H,Ar),7.31-7.36(m,3H，Ar),7.44-7.49(m,1H,Ar)，7.54-7.61(m,3H,Ar),8.84(s,1H,NH);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS).S11.9，108.7，116.8,121.3,125.2,127.1,127.4,128.6,129.4,129.7,131.6，132.1,132.2,123.3,133.7,166.8;IR(CH2C12):v3269，3059,2920，2863，1673,1601,1581，1521，1485,1275,1215，1111cm-1;MS(EI)m/z(%):354[M+](13.6),356(14.3)，122(9.8),105(100)，104(11.0)，91(9.4),77(35.4),51(10.0);HRMS(EI)Calcd.forC18H15BrN20(M+)requires354.0368,Found:354.0377.产物3h.白色固体，熔点m.p.190-192°C.}HNMR(CDC13，300MHz，TMS)S2.08(s，3H,CH3)，6.10(s,1H，CH)，6.62(s，1H,CH)，7.18(d,/=9.0Hz，2H,Ar),7.26((!，/=9.0Hz，2H,Ar),7.33-7.38(m,2H,Ar),7.48-7.54(m,1H,Ar)，7.60((!，/=8.1Hz,2H,Ar),8.97(s,1H,NH);13C雇R(CDC13,75MHz,TMS).S12.2，109.5，116.4,122.0,127.3,128.4,128.8,129.3,129.4,130.8，131.4，132.5,133.0,167.4;IR(CH2C12):v3245,3005,2922,2864，1664,1602,1581，1521，1491,1280,1213，1091cm";MS(EI)m/z(%):310[M+](34.8)，311(72.3),232(22.9),105(64.1)，91(100),77(28.8)，57(26.5)，55(22.1);HRMS(EI)Calcd.forC18H15C1N20(M+)requires310.0873，Found:310.0871.产物3i.白色固体，熔点148-150°C.NMR(CDC13，400MHz,TMS)S0.80-0.88(m,4H),1.18-1.26(m，10H),1.40-1.44(m，2H)，2.02(s,3H,CH3),2.40(t，■/=8.0Hz，2H，CH2)，5.97((!，/=3.2Hz，1H，CH),6.48(d,/=3.2Hz，1H,CH),7.40-7.44(m，2H，Ar),7.52-7.55(m,1H，Ar)，7.76(d，/=7.6Hz,2H,Ar)，8.91(s，1H,NH);13CNMR(CDC13,75MHz，TMS)S11.7，14.0，22,6，22.7,23.5,28.9,29.3,29.5,29.6,31.7,108.4，113.4,119.3,127.4，128.7,129.9,131.7,132.3,166.9;IR(CH2C12):v3257,3060，2926，2855,1667，1602,1581,1526，1488，1281,1214，1174cm.1;MS(EI)m/z(%):298[IVT](18.1),213(42.8),178(61.2),120(23.0)，107(15.6),105(100),94(33.0),77(46.7);HRMS(EI)Calcd.forC19H26N20(M+)requires298.2045,Found:298.2047.产物3j.白色固体，熔点166-168°C.&NMR(CDC13,300MHz,TMS)S2.10(s,3H,CH3),6.04(s,1H,CH),6.49(s,1H,CH),6.63(t，《/=2.1Hz,1H,CH),7.46-7.50(m，2H,Ar)，7.55-7.59(m，1H，Ar),7.83((!，■/=8.4Hz,2H,Ar),8.71(s,1H,NH);13CNMR(CDC13，75MHz,TMS)S12.1,109.4,118.4，119.4，121.6,127.4,128.9,131.6,132.6，167.1;IR(CH2C12):v3246,3038,2924,2854，1665,1602,1581,1525,1489，1286，1233，1063cm-1;MS(EI)m/z(%):200[M+](15.6)，106(8.2),105(100)，77(68.1),51(26.8),50(9.8),43(9.0),41(10.7);HRMS(EI)Calcd.forC12H12N20(NT)requires200.0950,Found:290.0952.产物3k.白色固体，熔点88-90。CHNMR(CDC13，300MHz,TMS)52.08(s,3H,CH3),3.66(s,3H,CH3),6.07((!，/=2.1Hz,1H,CH),6.65(d，/=2.1Hz,1H,CH),7.25-7.37(m,5H，Ar);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS)S12.1,53.1，109.0,115.9,121.8,127.2，128.2,13129.7，130.6，130.7，156.2;IR(CH2C12):v3298,2955,2865，1736，1604,1508,1500,1251,1214，1071，1029cm";MS(EI)m/z(%):230[M+](100)，171(42.5)，156(34.0),154(22.9),128(23.3),115(23.4),112(22.2)，77(20.1);HRMS(EI)Calcd.forC13H14N202(M+)requires230.1055，Found:230.1058.产物31.黄色液体.！HNMR(CDC13,300MHz，TMS)S1.95(s,3H,CH3),6.01((!，/=2.7Hz，1H,CH),6.76(d,/=2.7Hz,1H，CH),6.82-6.85(m,2H,Ar),7.15-7.23(m,5H,Ar)，7.38((!，/=7.8Hz，2H,Ar)，7.44-7.49(m,1H，Ar),7.83(s，1H，NH);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS).S12.0,109.1，116.5,121.9,126.5，127.9，128.1,128.8,129.3,129.9，130.1,133.4，136.4;IR(CH2C12):v3243，3062，2924,2866,1704，1605，1500，1448，1353，1166,1091，1035cm";MS(EI)m/z(%):312[M+](21.8),172(16.1)，171(100),169(16.6),156(29.0),144(16.1)，115(21.9),77(37.2);HRMS(EI)Calcd.forCi7H16N2。2S(W)requires312.0932，Found:312.0934.产物3m.白色固体，熔点196-198°C.&NMR(CDC13,300MHz,TMS)52.12(s，3H，CH3),6.28(d,/=3.0Hz,1H，CH),6.71(d,J=3.0Hz,1H,CH),7.19-7.26(m,4H，Ar)，7.76-7.8(m,2H，Ar),7.84-7.88(m，2H,Ar);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS)S12.0，111.2，117.4，121.6,124.2,128.7,128.8，129.1，130.2,130.5，133.5，135.0，164.7;IR(CH2C12):v3135,3051，2923,2865,1795，1745,1607,1496，1468,1273，1212,1111,1091cm";MS(EI)m/z(%):336[M+](100),338(37.0),337(30.4)，155(23.4)，154(41.4)，115(16.1),104(43.8)，76(28.4);HRMS(EI)Calcd.forC19H13C1N202(M+)requires336.0666,Found:336.0667.产物3n.黄色油状物.丄HNMR(CDC13,300MHz,TMS)S2.08(s,3H，CH3)，4.58(s，2H，NH2)，5.95(d，/=2.7Hz,1H,CH),6.75(d,/=2.7Hz,1H,CH)，7.32-7.34(m,3H，Ar)，7.41-7.44(m,2H,Ar);13C雇R(CDC13,75MHz,TMS)512.2,106.5,115.5,121.8，127.0，128.4，130.2，130.3，131.6;IR(CH2C12):v3348,3055,2921,2864,1629，1602,1549,1496,1463，1372,1303,1199,1060cm.1;MS(EI)m/z(%):172[M+](100)，171(23.5)，154(13.8),130(22.7),128(15.4),77(18.8),69(47.1),43(24.2);HRMS(EI)Calcd.forCUH12N2(M+)requires172.1000,Found:172.1002.14产物4a.白色固体，熔点170-172。C.&NMR(CDC13,300MHz,TMS)S1.95(s，3H，CH3)，2.37(s,3H,CH3),6.01(d,J=3.0Hz,1H,CH),6.77(d,J=3.0Hz,1H,CH),6.82-6.84(m，2H，Ar),6.99(d,7=8.4Hz,2H,Ar),7.16-7.18(m,3H,Ar),7.25(d,7=8.4Hz,2H,Ar),7.64(s,1H，NH);13CNMR(CDC13，75MHz,TMS).S12.0，21.6，109.1，116.6,122.0，126.5,127.9,128.0，129.3,129.4，129.8,130.2,133.3，144.4;IR(CH2C12):v3244，3060，2924，2866,1705，1598，1500，1474，1346,1164，1091cm-1;MS(EI)m/z(%):326[W](38.0)，171(100)，156(30.8)，144(19.5)，115(22.7),91(36.9),77(15.2),65(16.7);HRMS(EI)Calcd.forC18H18N202S(W)requires326.1089,Found:326.1092.产物4b.黄色油状物.&NMR(CDC13,300MHz,TMS)S1.94(s,3H,CH3)，2.33(s，3H，CH3),2.37(s,3H,CH3)，5.99(d,/=2.7Hz,1H,CH)，6.70(d，/=2.7Hz,1H，CH),6.74(d,/=8.1Hz,2H,Ar)，6.97-7.00(m,4H,Ar),7.27(d，《/=8.1Hz，2H，Ar)，7.76(s,1H,NH);13C丽R(CDC13，75MHz,TMS).S12.0，21.2,21.6，108.9,116.1,121.6,127.2,128.0,128.6，129.3,129.4,129.8,133.6，136.1，144.3;IR(CH2C12):v3243，3028，2923,2865，1705，1597，1515,1351,1306,1185，1164，1091cm-1;MS(EI)m/z(%):340[M+](3.3)，185(10.5),170(5.9)，149(6.5)，91(7.7),88(10.4),86(62.1),84(100);HRMS(EI)Calcd.forC19H20N2O2S(M+)requires340.1245，Found:340.1243.产物4c.白色固体，熔点164-166。C.&NMR(CDC13，300MHz,TMS)51.99(s，3H,CH3),2.39(s，3H,CH3)，3.76(s,6H,CH3),3.87(s,3H，CH3)，5.99(d,/=3.0Hz,1H,CH),6.19(s，2H,Ar)，6.65(d,J=3.0Hz，1H,CH),7.08(d,/=7.8Hz,2H,Ar),7.38(d,/=7.8Hz,2H，Ar)，8.01(s,1H,NH);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS).S12.1,21.5，55.9(2C)，60.8，106.8，109.1，116.3,121.9,125.7,128.1,129.3,130.0,134.0,136.7,144.4,152.6;IR(CH2C12):v3213,2938,2835,1712,1586,1508,1464,1410,1357,1238,1163,1126cm.1;MS(EI)m/z(%):416[M+](35.2)，261(15.3),231(20.8),230(100),229(31.6),215(14.4),91(25.3),65(9.2);HRMS(EI)Calcd.forC21H24N205S(M+)requires416.1406，Found:416.1404.产物4d.白色固体，熔点133-135°C.NMR(CDC13,300MHz,TMS)51.95(s,3H,CH3),2.41(s,3H，CH3)，6.01(d，J=2.7Hz,1H,CH)，6.73(d,/=2.7Hz,IH,CH)，6.76(d,J=8.1Hz,2H,Ar),7.03(d,/=8.1Hz，2H，Ar)，7.26-7.31(m，4H，Ar),7.79(s，IH,NH);13CNMR(CDC13，75MHz,TMS)S12.1,21.6,109.4，116.8,120.6,122.6,128.0,128.8,129.2，129.4，130.9，131.0，133.4,144.7;IR(CH2C12):v3238,3046,2924,2866,1705,1597,1494,1471,1353,1220,1163,1091cm-1;MS(EI)m/z(%):404[M+](11.5),251(24.9)，249(27.1)，171(14.6)，170(100),169(42.6),155(14.4)，91(17.0);HRMS(EI)Calcd.forC18H17BrN202S(M+)requires404.0194,Found:404.0197.产物4e.白色固体，熔点118-120°C.&NMR(CDC13,300MHz,TMS)S1.95(s,3H,CH3),2.40(s,3H,CH3)，6.03(d,/=2.7Hz,IH,CH),6.36(d，■/=9.9Hz,IH,Ar),6.72(d,/=6.0Hz,IH,Ar)，6.81(d,J=2.7Hz,IH,CH)，6.84-6.89(m，1H，Ar)，7.03(d，/=7.5Hz,2H，Ar),7.14-7.21(m，1H，Ar)，7.26(d,J=7.5Hz,2H,Ar),7.69(s,IH,NH);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS)S12.0,21.5，109.3，113.3(d,Jc.F=20.8Hz)，116.1(d，Jc.f=21.7Hz)，117.3，122.7,124.8(d，Jc.F=2.3Hz)，128.1,128.5,129.3(d,/C-F=8.0Hz),129.4，132.2(d，Jc.F=8.7Hz)，133.1,144.9，162.4(d，Jcf=243.5Hz);IR(CH2C12):v3327，2925,2868，1713,1614，1586,1494，1448，1357,1161,1091cm-1;MS(EI)m/z(%):344[M+](33.1),189(100),174(27.9),162(20.4)，133(39.0)，115(14.4),91(51.6)，65(37.0);HRMS(EI)Calcd.forC18H17FN202S(W)requires344.0995,Found:344.1001.产物4f.黄色油状物.!HNMR(CDC13,300MHz，TMS)51.95(s,3H,CH3),2.45(s,3H,CH3),2,39(s,3H，CH3),6.01(d,3.0Hz，IH,CH),6.56(s,IH,Ar),6.64(d,/=6.0Hz,IH,Ar)，6.81(d,/=3.0Hz,IH,CH),6.97-7.02(m，3H，Ar)，7.06-7.11(m,IH,Ar),7.24(d,J=7.8Hz,2H,Ar),7.74(s,IH,NH);13C画R(CDC13，75MHz，TMS).S12.0，21.4,21.6，108.9,116.5,121.8,126.3,127.3,127.9,128.0，129.3，129.7，129.8,130.0,133.4,137.5,144.2;IR(CH2C12):v3246，3096,2923,2865，1705，1597,1493，1346，1306,1186,1165,1091cm-1;MS(EI)m/z(%):340[M+](25.8)，186(15.9)，185(100),170(43.7),169(17.1),115(14.0),91(24.6),65(11.5);HRMS(EI)Calcd.forC19H20N2O2S(M+)requires340.1245,Found:340.1248.产物4h.白色固体，熔点126-128°C.'HNMR(CDC13,300MHz,TMS)51.95(s,3H，CH3),2.41(s，3H,CH3)，6.02(d,/=2.7Hz,1H，CH)，6.72(d，J=2.7Hz,1H,CH),6.84(d,J=8.7Hz，2H,Ar),7.04(d,/=7.5Hz，2H,Ar)，7.14(d,/=7.5Hz，2H，Ar)，7.30(d，/=8.7Hz,2H，Ar),7.69(s,1H,NH);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS)S12.1，21.6，109.4，116.8,122.5,127.9，128.0，128.7,128.8,129.4,130.7，132.4,133.4,144.7;IR(CH2C12):v3251,3099，2964,2923，2866，1704，1598,1497，1471,1355，1092，1000cm.1;MS(EI)m/z(%):360[W](20.6),207(14.3),205(43.5),171(14.0),170(100),169(28.0)，115(13.8),91(14.9);HRMS(EI)Calcd.forC18H17C1N202S(M,requires360.0699,Found:360.0705.产物4i.白色固体，熔点159-161°C.^NMR(CDC13，300MHz,TMS)S1.85(s，3H,CH3),2.40(s，3H，CH3),6.01(d,/=3.3Hz，1H,CH)，6.65-6.68(m,2H),7.02-7.16(m,4H,Ar)，7.36(d，《/=8.4Hz,2H,Ar)，7.52(d,■/=7.8Hz,1H,Ar),7.58(s,1H，NH);13CNMR(CDC13,75MHz,TMS).S11.7，21.6，108.6，117.1，122.0，125.0,126.8，127.9,129.1,129.6,129.7，131.5，132.2，133.4，133.9，144.3;IR(CH2C12):v3245，3064，2922,2864,1705,1597,1515，1354,1306,1186,1164，1091cm";MS(EI)m/z(%):404[M+](17.3)，406(17.6)，251(80.3),249(84.0),170(100),169(79.8),115(42.1),91(28.6);HRMS(EI)Calcd.forC18H17BrN202S(M+)requires404.0194,Found:404.0192.1权利要求1、一种吡咯胺类衍生物，其具有如下的结构通式式中，R1为芳基、杂芳环基、卤素、硝基、CF3、CH3SO2、CH3CH2SO2、PhCH2OCO、AcO、C1～C6的烷氧基、OH、Me2N、CH2CH2O、Et2NCH2CH2O、NH2、C1-C10的烷基或氢；所述的芳基为苯基、单取代或二取代的苯基或杂芳环；所述的苯基上的取代基为氢、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、卤素或O(CH2)nO，其中n＝2、3或4；所述的杂芳环为呋喃环或吡啶环；R2为H以及酰基和C1-C10的酯基；所述的酰基为苯甲酰基、R3取代的苯甲酰基或磺酰基，其中，R3为氢、卤素、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基、O(CH2)nO、C1-C10烷基或氢；n＝2、3或4。2.如权利要求1所述的吡咯胺类衍生物，其特征是具有如下的结构通式式中W和W如权利要求1所述。3、一种吡咯胺类衍生物的合成方法，其特征是在有机溶剂中，无需添加任何催化剂和添加剂，将亚甲基环丙烷基醛和酰肼或水合肼在加热条件下，反应210分钟，得到吡咯胺类衍生物，所述的亚甲基环丙垸基醛、酰肼、水合肼以及吡咯胺类衍生物的结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>式中R1和W如权利要求1所述。4、如权利要求3所述的合成吡咯胺类衍生物的方法，其特征是所述的有机溶剂是N,N-二甲基甲酰胺和甲苯，所述的亚甲基环丙烷基醛和酰肼或水合肼二者的摩尔比为l:(l-2)。全文摘要本发明涉及的是一种酰肼或者水合肼与亚甲基环丙烷基醛的热重排诱导的环丙烷开环后再并环反应来合成2，3-二取代的吡咯胺类衍生物的方法。在这个反应中对于各种官能团取代，即亚甲基环丙烷基醛底物中取代基不管是含有各种带吸电子或推电子基团的芳环，各种烷基以及氢，这个反应都可以顺利的进行，以中等到优异的收率得到相应的吡咯胺衍生物。在该反应过程中，生成了带有吡咯胺骨架的底物，而这类底物在以往的研究中被证明具有多种良好的生物活性和药理活性。同时，这类化合物有优良的修饰特性，尤其是不带任何保护基的吡咯胺类化合物的合成，其游离的氨基可以非常方便地进行各种官能团转化，有潜在的应用价值。由于反应过程中无需添加任何催化剂和添加剂，环境友好，产物易于纯化，因此，本反应能很好地满足医药化学中制备高纯度化合物的要求。文档编号C07D207/00GK101462998SQ20081020486公开日2009年6月24日申请日期2008年12月30日优先权日2008年12月30日发明者唐翔鹰,敏施申请人:中国科学院上海有机化学研究所