专利名称：一种β－对羟基苯乙醇的制备方法
技术领域：
本发明属于精细化学品的合成技术，特别涉及β-对羟基苯乙醇的制备方法，属于医药化工领域。
背景技术：
β-对羟基苯乙醇是一种重要的医药中间体，现有技术中的合成方法有欧洲专利EP0449603和美国专利US5003115中介绍了采用4-乙酰氧基苯乙烯为原料，采用过氧羧酸氧化、氢气还原反应、皂化反应，最后制备β-对羟基苯乙醇。该方法由于采用4-乙酰氧基苯乙烯为原料，使得该合成反应具有较好的起始条件，但是4-乙酰氧基苯乙烯不是常用常见的有机化合物，如果以该原料来制备β-对羟基苯乙醇，会因原料难求，使这种合成方法难于实现工业大规模生产的需要。
日本专利JP2000327610中公开了采用苯酚和环氧乙烷为原料，以金属化合物或者路易斯酸为催化剂，在低温条件下一步合成β-对羟基苯乙醇。另外日本专利JP2000319213介绍的工艺与上述专利基本相同，只是此专利是以2，6-二叔丁基苯酚为原料，生成的产物是3，5-二叔丁基-4-羟基苯乙醇。该工艺反应步骤简单，产率可达到95％，且苯酚和环氧乙烷都是常用的化工原料。但反应过程中采用的催化剂为丁基锂。丁基钾、三异丁基铝等有机金属化合物，由于这些催化剂遇空气极易自燃，对使用条件要求较为苛刻，和使用危险性等，也限制了该工艺的工艺化生产。
日本专利JP2138142介绍了对叔丁氧基苯乙醇在对甲基苯磺酸催化条件下脱去异丁烯，生成对羟基苯乙醇。该工艺产物分离困难，不适合工业化生产。
中国发明专利申请CN1915949A公开了以苯酚和乙酸酐为原料，经过酯化、卤烷基化、水解三个工艺过程，采用酯化反应先把酚羟基中的氧原子保护起来，得到乙酸苯酯后，再将1，2-二卤乙烷加在乙酸苯酯的苯环上，得到乙酸-(4-β-卤乙基)苯酯，然后用水解脱保护基得到目标产物。该方法在卤烷基化步骤中由于卤烷在苯环上的选择性，导致最终副产物难以分离，给产品的提纯带来一定的困难。
综上所述，合成β-对羟基苯乙醇的方法很多，但是普遍存在原料价格高，反应条件要求高，使用危险性大，工艺复杂，难以工业化生产等缺陷。
发明内容
本发明提供一种操作简单，成本低，适合工业化生产的β-对羟基苯乙醇的合成方法。
一种β-对羟基苯乙醇的合成方法，将对烷氧基苯乙醇、有机溶剂、无机酸和水混合，在30～60℃下进行水解反应2～4小时，水解反应结束后降温至0～8℃析出结晶，经过后处理得到β-对羟基苯乙醇；各物料的摩尔比为对烷氧基苯乙醇∶无机酸∶水∶有机溶剂＝1∶0.28～0.5∶1.7～2.0∶1～2。
本发明反应式如下 所述的对烷氧基苯乙醇的烷氧基-OR为C1～C4的烷氧基，具体可以是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
所述的有机溶剂为C1～C4卤代烷或C1～C4的醇；优选为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷，甲醇、乙醇或异丙醇。
所述的无机酸为盐酸、硫酸或氢溴酸等。在添加无机酸的时候一般先将无机酸配成质量百分比浓度为2～7％的水溶液，之后再根据各的物料的摩尔比补加适量的水，各物料的摩尔比中所述的水包括配制无机酸溶液的水和后补加的水。
作为优选，所述的水解反应在减压下进行，真空度为-0.03～-0.07MPa。
所述的对烷氧基苯乙醇经气相分析含量低于97％的，在反应前需精馏提纯，精馏时将粗品对烷氧基苯乙醇搅拌减压升温，通过精馏柱减压精馏，在真空度-0.085MPa～-0.1MPa时收集150℃～230℃的馏份。
精馏后的对烷氧基苯乙醇经气相色谱分析含量在98％以上，其单一杂质不高于1.0％。
精馏中的前馏分、过渡馏分和残液可套用到下批粗品中。
作为优选，所述的水解反应结束、降温后向体系内添加β-对羟基苯乙醇晶体作晶种，晶种添加量为原料对烷氧基苯乙醇质量的0.01～0.05％。
所述的后处理为将析出的结晶滤出，滤饼水洗、甩干后进行真空干燥得到β-对羟基苯乙醇，β-对羟基苯乙醇为白色或类白色结晶粉末。
本发明β-对羟基苯乙醇的制备方法操作简单，成本低，适合工业化生产。
具体实施例方式
实施例1将粗品对甲氧基苯乙醇搅拌减压升温，通过精馏柱减压精馏，在真空度-0.085MPa时收集150℃-230℃的馏分。精馏后的对甲氧基苯乙醇经气相色谱分析含量在98％以上，其单一杂质不高于1.0％。
按照摩尔比为对甲氧基苯乙醇∶盐酸∶水∶二氯甲烷＝1∶0.30∶1.7∶1.5，将精馏后的对甲氧基苯乙醇、盐酸和二氯甲烷混合，其中盐酸预先配置成3％的水溶液，之后补加余量的水。
在30℃进行水解反应4小时，真空度控制在-0.03～-0.05MPa，水解反应结束并破真空后降温至0℃，向体系内添加适量晶种析出结晶，将析出的结晶滤出，滤饼水洗，甩干后进行真空干燥得到β-对羟基苯乙醇，收率75％。
实施例2
将粗品对乙氧基苯乙醇搅拌，减压升温，通过精馏柱减压精馏，在真空度大于-0.085MPa时收集150℃-230℃的馏分。精馏后的对乙氧基苯乙醇经气相色谱分析含量在98％以上，其单一杂质不高于1.0％。
按照摩尔比为对乙氧基苯乙醇∶硫酸∶水∶二氯乙烷＝1∶0.35∶1.8∶1.8，将精馏后的对乙氧基苯乙醇、硫酸和二氯乙烷混合，其中硫酸预先配置成4％的水溶液，之后补加余量的水。
在60℃进行水解反应2小时，真空度控制在-0.04～-0.06MPa水解反应结束并破真空后降温至5℃，向体系内添加适量晶种析出结晶，将析出的结晶滤出，滤饼水洗，甩干后进行真空干燥得到β-对羟基苯乙醇，收率67％。
实施例3将粗品对异丙氧基苯乙醇搅拌减压升温，通过精馏柱减压精馏，在真空度大于-0.085MPa时收集150℃-230℃的馏分。精馏后的对异丙氧基苯乙醇经气相色谱分析含量在98％以上，其单一杂质不高于1.0％。
按照摩尔比为对异丙氧基苯乙醇∶盐酸∶水∶氯仿＝1∶0.4∶2.0∶1.7，将精馏后的对异丙氧基苯乙醇、盐酸和氯仿混合，其中盐酸预先配置成10％的水溶液，之后补加余量的水。
在50℃进行水解反应5小时，真空度控制在-0.04～-0.06MPa水解反应结束并破真空后降温至2℃，向体系内添加适量晶种析出结晶，将析出的结晶滤出，滤饼水洗，甩干后进行真空干燥得到β-对羟基苯乙醇，收率70％。
实施例4将粗品对异丁氧基苯乙醇搅拌减压升温，通过精馏柱减压精馏，在真空度大于-0.085MPa时收集150℃-230℃的馏分。精馏后的对异丁氧基苯乙醇经气相色谱分析含量在98％以上，其单一杂质不高于1.0％。
按照摩尔比为对异丁氧基苯乙醇∶氢溴酸∶水∶甲醇＝1∶0.28∶1.9∶1.2，将精馏后的对异丁氧基苯乙醇、甲醇和氢溴酸混合，其中氢溴酸预先配置成5％的水溶液，之后补加余量的水。
在45℃进行水解反应4小时，真空度控制在-0.05～-0.06MPa水解反应结束并破真空后降温至1℃，向体系内添加适量晶种析出结晶，将析出的结晶滤出，滤饼水洗，甩干后进行真空干燥得到β-对羟基苯乙醇，收率80％。
实施例5将粗品对甲氧基苯乙醇搅拌减压升温，通过精馏柱减压精馏，在真空度大于-0.085MPa时收集150℃-230℃的馏分。精馏后的对甲氧基苯乙醇经气相色谱分析含量在98％以上，其单一杂质不高于1.0％。
按照摩尔比为对甲氧基苯乙醇∶硫酸∶水∶异丙醇＝1∶0.45∶2.0∶1.6，将精馏后的对甲氧基苯乙醇、硫酸和异丙醇混合，其中硫酸预先配置成3％的水溶液，之后补加余量的水。
在55℃进行水解反应5小时，真空度控制在-0.05～-0.06MPa，水解反应结束并破真空后降温至1℃，向体系内添加适量晶种析出结晶，将析出的结晶滤出，滤饼水洗，甩干后进行真空干燥得到β-对羟基苯乙醇，收率72％。
权利要求
1.一种β-对羟基苯乙醇的合成方法，其特征在于将对烷氧基苯乙醇、有机溶剂、无机酸和水混合，在30～60℃下进行水解反应2～4小时，水解反应结束后降温至0～8℃析出结晶，经过后处理得到β-对羟基苯乙醇；各物料的摩尔比为对烷氧基苯乙醇∶无机酸∶水∶有机溶剂＝1∶0.28～0.5∶1.7～2.0∶1～2。
2.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的对烷氧基苯乙醇的烷氧基为C1～C4的烷氧基，所述的有机溶剂为C1～C4卤代烷或C1～C4的醇。
3.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的烷氧基是甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、仲丁氧基、异丁氧基或叔丁氧基。
4.如权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷，甲醇、乙醇或异丙醇。
5.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的无机酸为盐酸、硫酸或氢溴酸。
6.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的水解反应在减压下进行，真空度为-0.03～-0.07MPa。
7.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的对烷氧基苯乙醇在反应前经过精馏提纯，精馏时将粗品对烷氧基苯乙醇搅拌减压升温，通过精馏柱减压精馏，在真空度-0.085MPa～-0.1MPa时收集150℃～230℃的馏份。
8.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的水解反应结束、降温后向体系内添加β-对羟基苯乙醇晶体作晶种，晶种添加量为原料对烷氧基苯乙醇质量的0.01～0.05％。
9.如权利要求1所述的合成方法，其特征在于所述的后处理为将析出的结晶滤出，滤饼水洗、甩干后进行真空干燥得到β-对羟基苯乙醇。
全文摘要
本发明公开了一种β－对羟基苯乙醇的合成方法，将对烷氧基苯乙醇、有机溶剂、无机酸和水混合，在30～60℃下进行水解反应2～4小时，水解反应结束后降温至0～8℃析出结晶，经过后处理得到β－对羟基苯乙醇；各物料的摩尔比为对烷氧基苯乙醇∶无机酸∶水∶有机溶剂＝1∶0.28～0.5∶1.7～2.0∶1～2。本发明的β－对羟基苯乙醇的制备方法操作简单，成本低，适合工业化生产。
文档编号C07C29/10GK101066911SQ20071006928
公开日2007年11月7日 申请日期2007年6月18日 优先权日2007年6月18日
发明者雷江, 郑毓, 李海青, 李星, 梅文军, 徐宏烈 申请人:浙江普洛医药科技有限公司