专利名称：一种(s)或(r)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其盐、酯、酰胺的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其盐、酯、酰胺的制备方法。
背景技术：
(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其酯、酰胺可作为重要手性中间体制备(S)或(R)-硫辛酸、(S)或(R)-硫辛酰胺。Bezbarua等[Bezbarua.M.S，Synthesis，11，1289(1996)]通过生物方法立体选择性还原6-氧代-8-烃氧基辛酸酯中的羰基从而制得其单一光学异构体，但该方法缺点为生物还原时空收率低，且所用原料6-氧代-8-烃氧基辛酸酯的制备[Shojiro Y.，Mitsuo N.，YakugakuZasshi，80，1170(1960)；Bezbarua M.S，Synthesis，11，1289(1996)]较为复杂。
现有技术中，由2-(2-烃氧乙基)环己酮和α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)的包合物制备(S)-或(R)-ε-(2-烃氧乙基)-ε-己内酯的一般思路是，先将包合物中的主体分子TADDOL和客体分子2-(2-烃氧乙基)环己酮分离，再进行氧化反应。但包合物中主客体分子的分离需通过柱层析法，不利于大规模制备。另有文献报道，类似包合物可通过减压蒸馏的方法分离(Kaupp，G..，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，728(1994)；Toda F.J.，Chem.Soc.Chem.Commun.，1238(1993))。但TADDOL的分子量较大，该包合物是以一至两分子TADDOL包合一分子2-(2-烃氧乙基)环己酮，2-(2-烃氧乙基)环己酮在其中的质量百分含量约为13％～20％。减压蒸馏过程中手性2-(2-烃氧乙基)环己酮黏附于TADDOL上，损失较多，且在较高温度下进行减压蒸馏(＞120℃，2mmHg)会使手性(R)-2-(2-烃氧乙基)环己酮ee值有所下降。因此该方法也不是一个理想的方法。
另外，大部分文献的试验方法中未提及使用过后α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)的去向；极少数文献采用柱层析回收套用TADDOL，该法成本较高，且不符合环保的要求。
发明内容
本发明的目的是公开一种如式I所示的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的盐的制备方法，
式I 其中，R1为C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph。
该方法包括如下具体步骤 (1)将式II所示的包合物(S)或(R)-2-(2-烃氧乙基)环己酮·n(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇与氧化剂进行Baeyer-Villiger氧化反应，制得式III所示的化合物(S)-或(R)-ε-(2-烃氧乙基)-ε-己内酯和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)的混合物，
式II
式III
式IV 其中，R1为C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph；n＝1、1.5或2；TADDOL为α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇；Ar为苯环、萘环或甲氧基取代的苯环；R3＝R4，为H、C1-C2的烷基，或R3-R4＝(CH2)4、(CH2)5。
本发明中，所述的包合物(S)或(R)-2-(2-烃氧乙基)环己酮·n(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(式II)的制备方法可参见2006年10月31日提交的专利申请《(S)-或(R)-ε-(2-烷氧乙基)-ε-己内酯及其制备方法和应用》，专利申请号为200610117814.9。
具体方法可为将式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)，与消旋2-(2-烃氧乙基)环己酮反应制得式II所示的包合物。
其中，所述的(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)(式IV)，可由现有技术文献(Seebach V.D.，Hel.Chim.Acta，70，954(1987)；Beck.A.K.，Chimia，45，238(1991))的方法制备。所述的2-(2-烃氧乙基)环己酮可由2-(2-氯乙基)环己酮(CN1272487A)经简单衍生化制得。包合物的制备方法可按现有技术文献(Tsunoda T.，Tetrahedron Lett.，38(44)，7759(1997))操作。本发明所述的包合物(式II)中，TADDOL为主体分子(Host)，2-(2-烃氧乙基)环己酮为客体分子(Guest)。
本发明中，所述的Baeyer-Villiger氧化反应为本领域公知技术(HassallC.H.，Organic Reactions，Volume 9，73；Krow G.R.，Organic Reactions，Volume43，251)。
本发明中，所述的氧化剂较佳的为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧醋酸、过氧三氟醋酸、单过氧顺丁烯二酸、过甲酸、过苯甲酸、单过邻苯二甲酸、过对硝基苯甲酸、单过樟脑酸或过苯甲酸邻磺酸。当氧化剂为过氧化氢时，可加入去水剂醋酸酐和/或顺丁烯二酸酐提高过氧试剂浓度。
本发明中，所述的Baeyer-Villiger氧化反应较佳的在惰性溶剂中进行。所述的惰性溶剂较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或R5COOR6的酯类，其中R5为C1～C4的烷基，R6为C1～C6的烷基。
本发明中，所述的Baeyer-Villiger氧化反应的反应温度较佳的为-20℃～50℃，更佳的为0℃～40℃；反应时间较佳的为5～56小时，更佳的为6～35小时。
(2)将步骤(1)所制得的混合物在碱性溶液中进行水解反应，制得式I所示的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或盐和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)的混合液。
本发明中，所述的碱性溶液中的碱较佳的为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。所述的碱性溶液中的溶剂较佳的为水，或水和有机溶剂组成的混合溶剂。其中，所述的有机溶剂较佳的为水溶性有机溶剂、有机惰性溶剂或上述溶剂组成的混合溶剂。其中，所述的水溶性有机溶剂较佳的为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述的有机惰性溶剂较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯、二甲苯或氯苯。
本发明中，所述的水解反应的反应温度较佳的为-10℃～100℃，更佳的为10℃～50℃；反应时间较佳的为0.5～24小时，更佳的为5～15小时。(3)将步骤(2)所制得的混合物，用有机溶剂萃取，分离式I所示的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的盐和式IV所示的化合物(S，S)-或(S，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)，即可。
本发明中，所述的有机溶剂较佳的为烃类、醚类或卤代烷类。其中，所述的烃类较佳的为芳香烃或烷烃。所述的芳香烃较佳的为苯、甲苯或二甲苯。所述的烷烃较佳的为己烷、环己烷、戊烷或环戊烷。所述的醚类较佳的为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。所述的卤代烷类较佳的为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
本发明中，所述的步骤(3)之后，可将萃取分离得到的α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)，经酸碱溶液洗涤后，通过重结晶达到所需纯度，回收套用于如式II所示的原料包合物的制备。
本发明的另一目的是公开一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的制备方法。
其具体步骤为将按照上述方法制得的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的盐进行酸化，即可。所得(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸可用丁醇、乙酸乙酯或二氯甲烷等有机试剂提取。
本发明的又一步目的是公开一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的酯的制备方法。
其具体步骤为将按照上述方法制得的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸和醇进行酯化反应，即可。
本发明中，所述的酯化反应方式较佳的为(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸与醇在有机溶剂中回流或共沸带水制得产物；或使用DCC(二环己基碳二亚胺)脱水剂将(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸与醇脱水制得产物；或通过碳酰二咪唑或活性酰胺活化(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸，再与醇反应制得产物。其中，优选采用(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸与醇在有机溶剂中回流或共沸带水的方式。
本发明中，所述的醇较佳的为C1～C12的烷基醇或芳香烷基醇、C5～C7环烷基醇或C6～C10芳香酚。
本发明的再一目的是公开一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的酰胺的制备方法。
其具体步骤为将按照上述方法制得的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸与氨气或者甲酰胺反应，即可。
本发明的进一步目的是公开另一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的酰胺的制备方法。
其具体步骤为将按照上述方法制得的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸酯与氨水反应，即可。
综上所述，本发明方法的总体合成思路为 以(S)或(R)-2-(2-烃氧乙基)环己酮和(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)的包合物为起始原料，通过Baeyer-Villiger氧化反应直接氧化成(S)-或(R)-ε-(2-烃氧乙基)-ε-己内酯与(S，S)-或(R，R)-TADDOL的混合物，再经碱性溶液中水解反应制得(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸盐，再用有机试剂萃取分离TADDOL和(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸盐，再经酸化制得其酸，再经酯化制得其酯，或者将其酸或酯酰胺化得其酰胺，合成路线如式V所示。
式V 其中，R1为C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph；n＝1、1.5或2；TADDOL为α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇；R2为芳香烃或脂肪烃基。
本发明的积极进步效果在于本发明的方法解决了(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其盐、酯或酰胺的制备过程中，分离α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)与产物的技术难题；此外还首次提供了α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)的大规模回收套用方法，所使用的其它有机溶剂也皆可回收套用，使得本发明的方法三废少，符合环保要求。本发明的方法大大简化了(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其酯或其酰胺的制备过程，其操作简便，所涉及中间体可直接投入下步反应而无需特别精制，后处理工序简单，可应用于(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其盐、酯其酰胺的大规模制备。
具体实施例方式 下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。
实施例1制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸钾 将34克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入500ml茄形瓶中，加入220ml甲醇。将5克氢氧化钠溶于110ml水，倒入该茄形瓶，最后加入5克2-(2-甲氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入200ml饱和氯化铵水溶液，用50ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂，得白色固体(S)-2-(2-甲氧乙基)环己酮·2(S，S)-TADDOL包合物38克(其中含很少量游离的TADDOL)。
将制得的包合物溶于80ml 1，2-二氯乙烷中备用。将6ml醋酐，6ml双氧水(35wt％)和10ml 1，2-二氯乙烷加入250ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，加入顺丁烯二酸酐6g，继续搅拌半小时，升至室温搅拌1小时，将所得氧化剂溶液冰浴冷却。然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度为0℃～10℃，反应18小时后，将反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，浓缩至剩余约50ml。
在浓缩液中加入35ml甲醇，55mlKOH(3mol/L)水溶液，加热至40℃～50℃，搅拌下反应3小时。将所得溶液静置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用15ml氯仿分别萃取2次，合并有机层，所得水层即为(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸钾溶液。
实施例2制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸 将实施例1制得的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸钾溶液酸化至pH为2～3，用50ml乙酸乙酯分别萃取3次，干燥后减压蒸除溶剂，得2.0克(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸，从消旋2-(2-甲氧乙基)环己酮到(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸连乘收率33％，鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6(br s，2H)，3.79(m，1H)，3.65-3.51(m，2H)，3.35(s，3H)，2.35(t，2H)，1.72-1.64(m，4H)，1.51-1.40(m，4H) MS(Tof，ES+)191.14，173.13，155.12，102.14 ee(ASTEK，γ-cyclodextrin；通过将标题化合物衍生化为(S)-6-乙酰氧基-8-甲氧基辛酸甲酯)＞93％ 实施例3回收套用(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇 在实施例1中萃取分离所得的有机层中，加入HCl(15wt％)60ml，搅拌5分钟，分出水层；再加入KOH(1mol/L)60ml，搅拌5分钟，分出水层；再加入水60ml，搅拌5分钟，分出水层。有机层干燥后减压浓缩回收溶剂至干，得32.8g固体。溶于50ml甲苯，加热至全溶，稍冷，加入50ml正己烷，自然冷却过夜，过滤，得纯白色针状晶体(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇28.3g，回收率86.5％。熔点198.7～200.1℃；[α]D2570°(c＝1，CHCl3)。
将回收的(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇用于实施例1中(S)-2-(2-甲氧乙基)环己酮·2(S，S)-TADDOL包合物的制备。
实施例4制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸丁酯 将实施例2中酸化至pH为2～3的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸水溶液，用50ml正丁醇萃取3次，合并正丁醇后，不经干燥直接减压蒸除溶剂至剩少许，加入环己烷100ml，装上分水器，滴4～5滴浓盐酸回流分水，至分水器中水层不再增加，有机层澄清透明，此时反应结束。向反应体系中加入KOH水溶液(1mol/L)至pH为6～7，用50ml水洗1次，干燥后减压蒸除溶剂得2.5克油状物(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸丁酯，收率95％，鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.05(2H，t)，3.75(1H，m)，3.63-3.49(2H，m)，3.32(3H，s)，2.29(2H，t)，2(2H，br)，1.70-1.32(12H，m)，0.92(3H，t) MS(Tof，ES+)247.13(M+1)，229.12，197.08，173.05，122.99 [α]D25-10°(C＝1.5，CH2Cl2) 实施例5～11制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸酯 表1给出了制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸酯的实施例5～11中所用的醇及其产物。实验方法为将2.0克按照实施例2制得的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸投入50ml茄形瓶中，装上分水器，加入10克醇、环己烷70ml及2～3滴盐酸，回流至分水器上层透明，用15ml碳酸氢钠饱和溶液洗涤1次，15ml水洗涤1次，干燥后减压蒸除溶剂，即可。
表1制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸酯实施例5～11中所用醇及其产物 其中，实施例5制得的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸乙酯的鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.10(2H，q)，3.70(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，3.37(3H，s)，2.31(2H，t)，2(1H，br)，1.70-1.32(8H，m)，1.01(3H，t) MS(ESI)219.15(M+1)，200.15 [α]D25-10.2°(C＝1.5，CH2Cl2) 其中，实施例9制得的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸苯乙酯的鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.21-7.12(5H，m)，4.41(2H，t)，3.75(1H，m)，3.37-3.21(2H，m)，3.30(3H，s)，2.32(2H，t)，2.30(2H，t)，2(1H，br)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m) MS(Tof，ES+)294.17，275.17 [α]D25-6.3°(C＝1.5，CH2Cl2) 其中，实施例10制得的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸苄酯的鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.19-7.18(5H，m)，5.34(2H，t)，3.80(1H，m)，3.37-3.24(2H，m)，3.23(3H，s)，2(1H，br)，1.68-1.61(4H，m)，1.44-1.29(4H，m) MS(Tof，ES+)280.17，261.17 [α]D25-7.4°(C＝1.5，CH2Cl2) 实施例12制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸酚酯 将1克按照实施例2制得的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸与0.7克苯酚及20ml二氯甲烷投入50ml茄形瓶中，冰浴下加入2克二环己基碳二亚胺(DCC)，自然升至室温后，反应5小时。将所得溶液过滤后，用10ml水洗涤1次，干燥后减压蒸除溶剂，即得(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸酚酯。鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.42-7.29(5H，m)，3.85(1H，m)，3.37-3.21(2H，m)，3.30(3H，s)，3(1H，br)，2.30(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m) MS(Tof，ES+)267.15，248.15 [α]D25-7.0°(C＝1.5，CH2Cl2) 实施例13制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸(3-苯基)-1-己酯 将1.5克按照实施例2制得的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸溶于52ml二氯甲烷的溶液，冰浴下加入2.5克碳酰二咪唑(DCI)与1.5克3-苯基-1-己醇，冰浴冷却下反应1小时，之后升至室温搅拌5小时，再将溶液倒入20mlHCl(10wt％)水溶液中，分出有机层，将有机层用15ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤1次，干燥有机层，减压蒸除低沸点溶剂，得(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸(3-苯基)-1-己酯。
实施例14制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸(4-丁基)酚酯 将1.5克按照实施例2制得的(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸溶于52ml二氯甲烷的溶液，冰浴下加入2.5克碳酰二咪唑与1.5克4-丁基苯酚，冰浴冷却下反应1小时，之后升至室温再搅拌5小时，再将溶液倒入20mlHCl(10wt％)水溶液中，分出有机层，将有机层用15ml碳酸氢钠饱和水溶液洗涤1次，干燥有机层，减压蒸除低沸点溶剂，即得(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸(4-丁基)酚酯。鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.09-7.02(4H，m)，4.0(1H，m)，3.37-3.30(2H，m)，3.28(3H，s)，2.56(2H，t)，2.30(2H，t)，1.62-1.56(6H，m)，1.44-1.29(6H，m)，0.96(3H，t) MS(Tof，ES+)322.2，304.2 [α]D25-3.3°(C＝1.5，CH2Cl2) 实施例15制备(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸钠 将1.5克2-(2-甲氧乙基)环己酮与10克(2R，3R)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((R，R)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，加入70ml甲醇。将1.6克氢氧化钠溶于70ml去离子水中，倒入该茄形瓶，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂，即得包合物(R)-2-(2-甲氧乙基)环己酮·(R，R)-TADDOL 11.4克。
将制得的包合化合物溶于20ml 1，2-二氯乙烷中备用。将1.8克醋酐，2.0ml双氧水(35wt％)，3ml 1，2-二氯乙烷投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，加入顺丁烯二酸酐1.5g升至室温搅拌1小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度为0℃～10℃之间，反应35小时后将反应液用适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约20ml。
在浓缩液中加入15ml甲苯，23ml NaOH(3mol/L)水溶液，40℃～50℃下搅拌0.5小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用10ml二氯甲烷分别萃取2次，合并有机层，所得水层即为(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸钠溶液。
实施例16制备(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸 将实施例15制得的(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸钠溶液酸化至pH为2～3，用15ml二氯甲烷分别萃取5次，合并二氯甲烷，干燥后减压蒸除溶剂，得0.58克(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸，从消旋2-(2-甲氧乙基)环己酮到(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸连乘收率32％。鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6(2H，br)，3.80(1H，s)，3.65-3.51(2H，m)，3.36(3H，s)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.51-1.40(4H，m) MS(Tof，ES+)191.14，173.13 ee(ASTEK，γ-cyclodextrin；衍生化为(R)-6-乙酰氧基-8-甲氧基辛酸甲酯后测定)＞93％ 实施例17～19制备(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸酯 表2给出了制备(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸酯的实施例17～19中所用的醇及其产物。实验方法为将2.0克按实施例16制得的(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸投入50ml茄形瓶中，装上分水器，加入醇8ml、环己烷70ml及2～3滴盐酸，回流至分水器上层透明，用15ml碳酸氢钠饱和溶液洗涤1次，15ml水洗涤1次，干燥后减压蒸除溶剂，即可。
表2制备(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸酯实施例17～19中所用醇及其产物 其中，实施例18所制得的(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸乙酯的鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ4.0(2H，t)，3.80(1H，m)，3.63-3.52(2H，m)，3.37(3H，s)，2.31(2H，t)，2.13-2.08(2H，m)，2.7(1H，br)，1.70-1.32(6H，m)，1.01(3H，t) MS(ESI)219.15(M+1)，200.15 [α]D2510.2°(C＝1.5，CH2Cl2) 实施例20制备(R)-6-羟基-8-乙氧基辛酸钙 将10.3克(2R，3R)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((R，R)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入70ml甲醇及70ml含1.6克氢氧化钠的去离子水，加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(R)-2-(2-乙氧乙基)环己酮·2(R，R)-TADDOL包合物11.8克。
将制得的包合化合物溶于20ml1，2-二氯乙烷中备用。将2克醋酐，2ml双氧水(35wt％)，10ml二氯甲烷投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，加入顺丁烯二酸酐1.2g升至室温搅拌1小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度为-20℃～0℃之间，反应56小时后，将反应液用适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入15ml 1，2-二氯乙烷，5克Ca(OH)2及16ml水，-10℃～0℃下搅拌24小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml二氯乙烷萃取2次，合并有机层，所得水层即为(R)-6-羟基-8-甲氧基辛酸钙溶液。
实施例21制备(R)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将实施例20制得的(R)-6-羟基-8-乙氧基辛酸钙溶液酸化至pH为2～3，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得0.41克(R)-6-羟基-8-乙氧基辛酸，从消旋2-(2-乙氧乙基)环己酮到(R)-6-羟基-8-乙氧基辛酸连乘收率20％，鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.80(1H，m)，3.68-3.56(2H，m)，3.51(2H，q)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.54-1.41(4H，m)，1.20(3H，t) MS(Tof，ES+)204.13，186.14 ee(ASTEK，γ-cyclodextrin；衍生化为(R)-6-乙酰氧基-8-乙氧基辛酸甲酯后测定)＞93％ 实施例22制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-乙氧乙基)环己酮·2(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将2ml双氧水(35wt％)，2克醋酐，10ml三氯甲烷投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，加入顺丁烯二酸酐2g升至室温搅拌0.5小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度为20℃～40℃，反应6小时后将反应液用适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入6克Ca(HCO3)2及20ml水，13ml三氯甲烷，室温搅拌5小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml乙醚萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得0.39克(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸，从2-(2-乙氧乙基)环己酮到(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸连乘收率19％。鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ3.81(1H，s)，3.68-3.56(2H，m)，3.51(2H，q)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.53-1.41(4H，m)，1.21(3H，t) MS(Tof，ES+)204.13，186.14 ee(ASTEK，γ-cyclodextrin；衍生化为(S)-6-乙酰氧基-8-乙氧基辛酸甲酯后测定)＞93％ 实施例23制备(S)-6-羟基-8-丁氧基辛酸 将12.4克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四(1-萘基)甲基-1，4-二氧螺-[4.4]壬烷-2，3-二甲醇投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-丁氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-丁氧乙基)环己酮·(2S，3S)-α，α，α′，α′-四(1-萘基)甲基-1，4-二氧螺-[4.4]壬烷-2，3-二甲醇包合物13克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将2克间氯过氧苯甲酸，10ml乙酸乙酯投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下滴加前述的溶液，保持反应体系温度为40℃～50℃，反应5小时后，将反应液用适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入16ml饱和K2CO3水溶液，13ml二氯甲烷，90℃～100℃下搅拌1小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml异丙醚分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-丁氧基辛酸，鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7(2H，br)，3.75(1H，s)，3.65-3.51(2H，m)，3.50(2H，t)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(8H，m)，0.96(3H，t) MS(Tof，ES+)232.16，214.16 实施例24制备(S)-6-羟基-8-苄氧基辛酸 将9.5克(4S，5S)-2，2-二甲基-α，α，α′，α′-四对甲氧基苯基-1，3-二氧戊烷-4，5-二甲醇投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.8克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.8克2-(2-苄氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-苄氧乙基)环己酮与(4S，5S)-2，2-二甲基-α，α，α′，α′-四对甲氧基苯基-1，3-二氧戊烷-4，5-二甲醇包合物10.5克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将8ml过氧醋酸(18wt％)，6ml戊酸丙酯投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下滴加前述的溶液，保持反应体系温度-20℃～0℃之间，反应时间为35小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入20ml饱和NaHCO3水溶液，5ml二噁烷，室温搅拌15小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml甲基叔丁基醚分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-苄氧基辛酸。鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.22-7.02(5H，m)，6(1H，br)，4.25(2H，s)，3.81(1H，m)，3.60-3.50(2H，m)，2.29(2H，t)，1.71-1.36(8H，m) MS(Tof，ES+)266.15，248.15 实施例25制备(S)-6-羟基-8-苯乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-苯乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-苯乙氧乙基)环己酮与(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于20ml乙酸乙酯中备用。将2克过氧三氟醋酸，6ml乙酸庚酯投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下滴加前述的溶液，保持反应体系温度0℃～20℃之间，反应时间为15小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，减压蒸除溶剂。
向上步产物中加入20ml饱和Na2CO3，5ml乙腈，室温搅拌4小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液上层分出，下层用8ml苯分别萃取4次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml二氯甲烷分别萃取5次，合并二氯甲烷，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-苯乙氧基辛酸。鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.25-7.01(5H，m)，5(2H，br)，4.20(2H，t)，3.70(1H，m)，3.65-3.51(2H，m)，3.37(2H，t)，2.35(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m) MS(Tof，ES+)280.17，262.16 实施例26制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-乙氧乙基)环己酮与(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将2g单过氧顺丁烯二酸和6ml乙酸丁酯投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，升至室温搅拌0.5小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度20℃～40℃之间，反应时间为6小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入20ml饱和K2CO3，3mlN，N-二甲基甲酰胺，室温搅拌20小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml二甲苯分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸。鉴定结果同实施例22。
实施例27制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-乙氧乙基)环己酮与(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将2克过甲酸和6ml三氯甲烷投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，升至室温搅拌0.5小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度20℃～40℃之间，反应时间为12小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入20ml饱和K2CO3，3ml二甲基亚砜，室温搅拌24小时。将其中的低沸点溶剂蒸干后，用8ml甲苯分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸。鉴定结果同实施例22。
实施例28制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-乙氧乙基)环己酮与(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于18ml乙酸丁酯中备用。将2克过苯甲酸和6ml乙酸丁酯投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，升至室温搅拌0.5小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度20℃～40℃之间，反应时间为12小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入20ml饱和K2CO3，6ml四氢呋喃，室温搅拌15小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液上层分出，下层用8ml己烷分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸。鉴定结果同实施例22。
实施例29制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇(S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-乙氧乙基)环己酮与(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将2克单过氧邻苯二甲酸和6ml乙酸己酯投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，升至室温搅拌0.5小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度20℃～40℃之间，反应时间为12小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入，20ml饱和K2CO3，3ml二甲苯，室温搅拌10小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml环己烷分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸。鉴定结果同实施例22。
实施例30制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-乙氧乙基)环己酮与(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将2g过对硝基苯甲酸和3ml戊酸甲酯投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，升至室温搅拌0.5小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度20℃～40℃之间，反应时间为12小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入20ml KOH(3mol/L)，50℃搅拌10小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml戊烷分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸。鉴定结果同实施例22。
实施例31制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次，合并，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-乙氧乙基)环己酮与(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将2g单过樟脑酸和2ml丁酸甲酯投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，升至室温搅拌0.5小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度20℃～40℃之间，反应时间为12小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入16m1KOH(3mol/L)水溶液，3ml丙醇，室温搅拌1小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml环戊烷分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸。鉴定结果同实施例22。
实施例32制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸 将10.2克(2S，3S)-α，α，α′，α′-四苯基-1，4-二氧螺-[4.5]癸烷-2，3-二甲醇((S，S)-TADDOL)投入250ml茄形瓶中，向瓶中倒入65ml甲醇及65ml含1.7克氢氧化钠的去离子水，最后加入1.7克2-(2-乙氧乙基)环己酮，室温下搅拌两天后，加入50ml饱和氯化铵水溶液，用25ml异丙醚分别提取3次，干燥后减压蒸除溶剂制得(S)-2-(2-乙氧乙基)环己酮与(S，S)-TADDOL包合物11.7克。
将制得的包合物溶于18ml1，2-二氯乙烷中备用。将2g过苯甲酸邻磺酸和6ml二氯甲烷投入100ml三颈瓶中，冰浴冷却下搅拌半小时，升至室温搅拌0.5小时，将所得氧化剂冰浴冷却，然后滴加前述的溶液，保持反应体系温度20℃～40℃之间，反应时间为12小时。反应液经适量饱和亚硫酸钠洗涤(淀粉-碘化钾试纸不变色)，将其浓缩至剩余约15ml。
在浓缩液中加入16mlKOH(3mol/L)水溶液和3ml氯苯，室温搅拌2小时。将所得溶液精置分层后成两相。将该溶液下层分出，上层用8ml 1，2-二氯乙烷分别萃取2次，合并有机层。将水层酸化至pH为1～2，用15ml乙酸乙酯分别萃取3次，合并乙酸乙酯，干燥后减压蒸除溶剂，得(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸。鉴定结果同实施例22。
实施例33制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酰胺 将1.5克(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酸投入25ml三颈瓶，加热至150℃后通入氨气，得到(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酰胺。鉴定结果如下 1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ6.4(2H，br)，3.70(1H，m)，3.37-3.25(2H，m)，3.23(3H，s)，2.34(2H，t)，1.72-1.64(4H，m)，1.56-1.44(4H，m) MS(Tof，ES+)189.14，171.14 [α]D25-9.1°(C＝1.6，CH2Cl2) 实施例34制备(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酰胺 将1.5克(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸投入50ml三颈瓶，加入30ml甲酰胺，加热至180℃搅拌10小时，减压蒸除甲酰胺，得到(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酰胺。
实施例35制备(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酰胺 将1.5克(S)-6-羟基-8-乙氧基辛酸甲酯投入100ml三颈瓶，加入45ml浓氨水，室温下搅拌20小时，用二氯甲烷萃取10ml分别萃取5次，用水洗涤二氯甲烷，干燥后蒸除有机溶剂，得(S)-6-羟基-8-甲氧基辛酰胺。鉴定结果同实施例33。
实施例36制备(R)-6-羟基-8-苄氧基辛酰胺 将(R)-6-羟基-8-苄氧基辛酸甲酯1克投入100ml三颈瓶，加入45ml浓氨水，室温下搅拌20小时，用二氯甲烷萃取10ml分别萃取5次，用水洗涤二氯甲烷，干燥后蒸除有机溶剂，得(R)-6-羟基-8-苄氧基辛酰胺。
权利要求
1.一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的盐的制备方法，
式I
其中，R1为C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph；
其特征在于包括以下步骤
(1)将式II所示的包合物(S)或(R)-2-(2-烃氧乙基)环己酮·n(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇与氧化剂进行Baeyer-Villiger氧化反应，制得式III所示的化合物(S)-或(R)-ε-(2-烃氧乙基)-ε-己内酯和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇的混合物；
式II
式III
式IV
其中，R1为C1-C4的烷基、苯甲基-CH2Ph或苯乙基-C2H4Ph；n＝1、1.5或2；TADDOL为α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇；Ar为苯环、甲氧基取代的苯环或萘环；R3＝R4，为H、C1-C2的烷基，或R3-R4＝(CH2)4、(CH2)5；
(2)将步骤(1)所制得的混合物在碱性溶液中进行水解反应，制得式I所示的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的盐和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇的混合物；
(3)将步骤(2)所制得的混合物，用有机溶剂萃取分离式I所示的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的盐和式IV所示的化合物(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇，即可。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的氧化剂为过氧化氢、间氯过氧苯甲酸、过氧醋酸、过氧三氟醋酸、单过氧顺丁烯二酸、过甲酸、过苯甲酸、单过邻苯二甲酸、过对硝基苯甲酸、单过樟脑酸或过苯甲酸邻磺酸。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的氧化剂为过氧化氢时，加入去水剂醋酸酐和/或顺丁烯二酸酐提高过氧试剂浓度。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的Baeyer-Villiger氧化反应在惰性溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述的惰性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或R5COOR6的酯类，其中R5为C1～C4的烷基，R6为C1～C6的烷基。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的Baeyer-Villiger氧化反应的反应温度为-20℃～50℃。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述的反应温度为0℃～40℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)所述的Baeyer-Villiger氧化反应的反应时间为5～56小时。
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于所述的反应时间为6～35小时。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的碱性溶液中的碱为碱金属或碱土金属的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。
11.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的碱性溶液中的溶剂为水，或水和有机溶剂组成的混合溶剂。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于所述的有机溶剂为水溶性有机溶剂、有机惰性溶剂或上述溶剂组成的混合溶剂。
13.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述的水溶性有机溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、四氢呋喃、二噁烷、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。
14.根据权利要求12所述的方法，其特征在于所述的有机惰性溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、1，2-二氯乙烷或甲苯、二甲苯或氯苯。
15.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的水解反应的反应温度为-10℃～100℃。
16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于所述的反应温度为10℃～50℃。
17.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(2)所述的水解反应的反应时间为0.5～24小时。
18.根据权利要求17所述的方法，其特征在于所述的反应时间为5～15小时。
19.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(3)所述的有机溶剂为烃类、醚类或卤代烷类。
20.根据权利要求19所述的方法，其特征在于所述的烃类为芳香烃或烷烃。
21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的芳香烃为苯、甲苯或二甲苯。
22.根据权利要求20所述的方法，其特征在于所述的烷烃为己烷、环己烷、戊烷或环戊烷。
23.根据权利要求19所述的方法，其特征在于所述的醚类为乙醚、异丙醚或甲基叔丁基醚。
24.根据权利要求19所述的方法，其特征在于所述的卤代烷类为二氯甲烷、三氯甲烷或1，2-二氯乙烷。
25.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述的步骤(3)之后，将萃取分离得到的α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇，回收套用于如式II所示的包合物的制备。
26.根据权利要求25所述的方法，其特征在于将萃取分离得到的α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇，经酸碱溶液洗涤，再重结晶后，回收套用于如式II所示的包合物的制备。
27.一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的制备方法，其特征在于将权利要求1所述的方法制得的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的盐进行酸化，即可。
28.一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的酯的制备方法，其特征在于将权利要求27所述的方法制得的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸与醇进行酯化反应，即可。
29.根据权利要求28所述的方法，其特征在于所述的酯化反应的方式为(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸与醇在有机溶剂中回流或共沸带水制得产物。
30.根据权利要求28所述的方法，其特征在于所述的酯化反应的方式为使用二环己基碳二亚胺脱水剂将(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸与醇脱水制得产物。
31.根据权利要求28所述的方法，其特征在于所述的酯化反应的方式为通过活性酰胺活化(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸，再与醇反应制得产物。
32.根据权利要求31所述的方法，其特征在于所述的活性酰胺为碳酰二咪唑。
33.根据权利要求28～31中任一所述的方法，其特征在于所述的醇为C1～C12的烷基醇或芳烷基醇、C5～C7的环烷基醇或C6～C10的芳香酚。
34.一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的酰胺的制备方法，其特征在于将权利要求27所述的方法制得的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸与氨气或者甲酰胺反应，即可。
35.一种如式I所示的化合物(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸的酰胺的制备方法，其特征在于将权利要求28～31所述的方法制得的(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸酯与氨水反应，即可。
全文摘要
本发明公开了一种(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其盐、酯、酰胺的制备方法。具体步骤为(S)或(R)-2-(2-烃氧乙基)环己酮和(S，S)-或(R，R)-α，α，α′，α′-四芳基-1，3-二氧戊环-4，5-二甲醇(TADDOL)的包合物经Baeyer-Villiger氧化反应制得(S)或(R)-ε-(2-烃氧乙基)-ε-己内酯与TADDOL的混合物；在碱性溶液中进行水解反应将其中的己内酯水解为(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸盐；再用有机溶剂萃取使其与TADDOL分离即可；再经酸化即得其酸；再经酯化即得其酯；再将其酸或酯经胺化得其酰胺。本发明大大简化了(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其盐、酯、酰胺的制备方法；并首次提供了TADDOL大规模回收套用的方法，使得本发明的方法三废少，可应用于(S)或(R)-6-羟基-8-烃氧基辛酸或其盐、酯、酰胺的大规模制备。
文档编号C07C59/125GK101195569SQ200610119229
公开日2008年6月11日 申请日期2006年12月6日 优先权日2006年12月6日
发明者娜 刘, 黄成军, 周后元 申请人:上海医药工业研究院