专利名称：一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法
技术领域：
本发明涉及一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法光学纯的二级丙炔醇类化合物是立体选择性地合成一些具有生物活性化合物的重要砌块。不对称金属炔对醛的亲核加成是合成这类化合物的一个重要方法，只有少数文献报道不对称金属炔对醛的加成反应。例如文献J.Am.Chem.Soc.1994,116,3151中炔硼对醛的不对称加成反应，文献Chem.Lett.1980,255中炔锂对醛的不对称加成反应等，文献J.Am.Chem.Soc.2000,122,1806报道在三氟甲磺酸锌、碱和N,N-二甲基降麻黄碱存在下，不对称末端炔对醛的加成反应得到高立体选择性的二级丙炔醇类化合物。
本发明的目的是提供一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法。
本发明提供了一种不对称合成二级丙炔醇类化合物的方法，即以手性氨基醇或手性氨基二醇作为配体，在非质子溶剂中配位后，加入末端炔和醛反应生成二级丙炔醇类化合物，反应式如下 a为二氟甲磺酸金属试剂或三氟甲磺酸金属试剂，可用分子通式描述为M(OSO2CF2H)n或M(OSO2CF3)n，其中M=锌、银、镉、汞、铟、铅、锑、铋、镱或锡，n=1-3，b为手性氨基醇或手性氨基二醇配体并且当上述反应物有三氟甲磺酸锌试剂时，本发明所使用的配体仅为手性氨基二醇。上述R1或R2=C1-20的烃基、芳基、取代芳基或杂芳基等，所述杂原子是N、O或S；所述碱为三乙胺、二异丙基乙基胺、N,N-二甲基甲酰胺等氮原子上含有孤对电子的胺，吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(DBU)、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-5-烯(DBN)等；所述手性氨基醇配体为N,N-二甲基降麻黄碱或N-甲基麻黄碱等；所述手性氨基二醇配体是分子通式为 的手性2-二取代氨基-1-(4-取代苯基)-1,3-丙二醇，式中R=H、NO2、SO2Me、COCH3，R3或R4=C1-6的烷基或环烷基，R1和R2、R3和R4是相同或不同的基团；所述非质子溶剂为甲苯、二卤甲烷、三卤甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、丙酮、乙醇、二甲亚砜等。
具体来说，本发明方法是在-10℃～100℃时，在非质子溶剂中，加入金属试剂、手性氨基醇或手性氨基二醇配体、碱、末端炔和醛，充分反应后得到二级丙炔醇类化合物。其中醛∶炔∶配体∶金属试剂∶碱的摩尔比为1∶0.5-5∶0.5-5∶0.2-5∶0.1-5，推荐为1∶0.8-2∶0.8-2∶0.5-2∶0.5-2。反应时间为0.5-60小时，反应中还可延长反应时间或增加反应物用量。
本发明与文献报道的技术相比，反应条件温和，立体选择性高，手性配体价格便宜，而且二氟甲磺酸锌便宜易得，而手性配体2-(N,N-二取代氨基)-1-(4-取代苯基)-1,3-丙二醇也比N-甲基麻黄碱更实用。
以下实施例有助于理解本发明，但不限于本发明的内容实施例1(S)-1-环己基-3-苯基-2-丙炔-1-醇的制备在氮气保护下，二氟甲磺酸锌(180mg,0.55mmol,1.1eq)和(-)-N,N-二甲基降麻黄碱(108mg,0.602mmol,1.2eq)的甲苯(2mL)溶液中，加入三乙胺(61mg,0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯乙炔(61mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入环己醛(58mg)，搅拌12h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到96mg(S)-1-环己基-3-苯基-2-丙炔-1-醇，收率为90％。97％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.38-7.45(m,2H),7.30-7.24(m,3H),4.40-4.30(d,J=6.0 Hz,1H),2.00-1.58(m,1H),1.36-1.05(m,11H)。
实施例2(5)-4-甲基-1-苯基-1-戊炔-3-醇的制备在氮气保护下，二氟甲磺酸锌(180mg,0.55mmol,1.1eq)和(-)-N,N-二甲基降麻黄碱(108mg,0.602mmol,1.2eq)的甲苯(2mL)溶液中，加入三乙胺(61mg,0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯乙炔(61mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入异丁醛(43mg)，搅拌24h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到44mg(S)-4-甲基-1-苯基-1-戊炔-3-醇，收率为92％。97％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.4(m,2H),7.25(m.3H),4.38(d,J=6.0 Hz,1H),2.04(d,J=5.7 Hz,1H),1.97(m,1H),1.05(dd,J=6.7 Hz,6H)。
实施例3下表中序号7中醛、炔、配体、金属试剂与碱的摩尔比为1∶2.0∶2.0∶0.8∶3.0，序号11、12中醛、炔、配体、金属试剂与碱的摩尔比为1∶0.6∶2∶2∶5，序号15中醛、炔、配体、金属试剂与碱的摩尔比为1∶2.0∶0.5∶5∶0.5。a绝对构型根据与已知化合物相比较确定。bee值用手性HPLC柱测定。实验步骤和其它实验条件同实施例1 实施例4(R)-1-环己基-3-苯基-2-丙炔-1-醇的制备在氮气保护下，三氟甲磺酸锌(200mg,0.55mmol,1.1eq)和(1S,2S)-(+)-N,N-二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(127mg,0.602mmol,1.2eq)的THF(2mL)溶液中，加入三乙胺(61mg,0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯乙炔(61mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入环己醛(58mg)，搅拌12h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到96mg(R)-1-环己基-3-苯基-2-丙炔-1-醇，收率为73％。97％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.38-7.45(m,2H),7.30-7.24(m.3H),4.40-4.30(d,J=6.0 Hz,1H),2.00-1.58(m,1H),1.36-1.05(m,11H)。
实施例5(K)-4-甲基-1-苯基-1-戊炔-3-醇的制备的制备在氮气保护下，三氟甲磺酸锌(360mg,1mmol,2eq)和(1S,2S)-(+)-N,N-二环己基氨基)-1-(4-甲酰苯基)-1,3-丙二醇(0.602mmol,1.2eq)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入DBU(0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯乙炔(122mg,1.2mmol,2.4eq)，室温下搅拌0.5h后加入异丁醛(86mg,2.4eq),80℃反应5小时，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到88mg(R)-4-甲基-1-苯基-1-戊炔-3-醇，收率为61％。87％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.4(m,2H),7.25(m.3H),4.38(t,J=6.0 Hz,1H),2.04(d,J=5.7 Hz,1H),1.97(m,1H),1.05(dd,J=6.7Hz,6H)。
实施例6下表中a绝对构型根据与已知化合物相比较确定。bee值用手性HPLC柱测定。c甲苯作为溶剂。dTHF作为溶剂。序号1、2和5中三氟甲磺酸锌∶配体∶炔∶醛∶碱=2∶1∶1.2∶1.1∶1.2，其它的三氟甲磺酸锌∶配体∶炔∶醛∶碱=1.2∶1∶1.2∶1.1∶1.2.实验步骤及其它条件同实施例4
实施例7(S)-1-环己基-3-苯基-2-己炔-1-醇的制备在氮气保护下，二氟甲磺酸锌(180mg,0.55mmol,1.1eq)和(1S,2S)-(+)-N,N-二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(127mg,0.602mmol,1.2eq)的CH3CN(2mL)溶液中，加入1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-5-烯(0.1mmol,0.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯戊炔(61mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入异丁醛(58mg)，搅拌12h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到96mg(R)-1-环己基-6-苯基-2-己炔-1-醇，收率为89％。93％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.10-7.25(m,5H),4.40-4.30(d,J=6.8 Hz,1H),2.29(m,2H),2.15(2H,m),2.00-1.58(m,1H),1.36-1.05(m,8H)。
实施例8(R)-1-环丙基-3-苯基-2-丙炔-1-醇的制备在氮气保护下，二氟甲磺酸锌(327mg,1mmol,2eq)和(1S,2S)-(+)-N,N-二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(127mg,0.602mmol,1.2eq)的甲苯(2mL)溶液中，加入三乙胺(132mg,1.2mmol,2.4eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯乙炔(132mg,1.2mmol,2.4eq)，室温下搅拌0.5h后加入环丙醛(83mg),60°G搅拌1h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到88mg(R)-1-环丙基-3-苯基-2-丙炔-1-醇，收率为92％。77％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.4(m,2H),7.25(m.3H),4.38(d,J=6.0 Hz,1H),2.04(d,J=5.7 Hz,1H),1.97(m,1H),1.05(d,J=6.7 Hz,4H)。
实施例9下表中实验步骤和其它实验条件同实施例4
a绝对构型根据与已知化合物相比较确定。bee值用手性HPLC柱测定。cTHF作为溶剂。
实施例10(R)-1-环己基-3-对甲氧苯基-2-戊炔-1-醇的制备在氮气保护下，二氟甲磺酸锌(540mg,1.6mmol,3.3eq)和(1S,2S)-(+)-N-甲基-N-丁基氨基)-1-苯基-1,3-丙二醇(97.5mg,0.502mmol,1.0eq)的CHCl3(2mL)溶液中，加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯(0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌6h，加入对甲氧基苯乙炔(79mg,0.6mmol,1.2eq或316mg,2.4mmol,4.8eq)，室温下搅拌0.5h后加入环己醛(67mg)，搅拌12h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到124mg(R)-1-环己基-3-对甲氧苯基-2-戊炔-1-醇，收率为83％。76％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.2(m,2H),6.9(m.2H),4.5(d,J=6.2Hz,1H),3.8(s,3H),2.5(m,1H),1.45-1.55(m,9H)。
实施例11(R)-1-叔丁基-5-苯基-2-戊炔-1-醇的制备在氮气保护下，三氟甲磺酸锌(200mg,0.55mmol,1.1eq)和(1S,2S)-(+)-N,N-二甲基氨基)-1-(4-甲磺酰苯基)-1,3-丙二醇(164mg,0.602mmol,1.2eq)的二甲亚砜(2mL)溶液中，加入二异丙基乙基胺(77mg,0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯丁炔(78mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入叔丁基甲醛(47mg),50°G搅拌12h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到108mg(R)-1-叔丁基-5-苯基-2-戊炔-1-醇，收率为91％。88％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ716(m,5H),4.25(d,J=6.4 Hz,1H),2.44(m,4H),1.01(s,6H)。
实施例12(S)-1-环丙基-3-苯基-2-丙炔-1-醇的制备在氮气保护下，二氟甲磺酸镉(224mg,0.55mmol,1.1eq)和(1S,2S)-(+)-N,N-二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(127mg,0.602mmol,1.2eq)的CH3CN(2mL)溶液中，加入三乙胺(61mg,0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯乙炔(61mg,0.6mmol,1.2eq或46mg,0.45mmol,0.9eq)，室温下搅拌0.5h后加入环丙醛(58mg)，85°G下搅拌8h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到96mg(S)-1-环丙基-3-苯基-2-丙炔-1-醇，收率为80％。76％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.4(m,2H),7.25(m.3H),4.38(d,J=6.0Hz,1H),2.04(d,J=5.7Hz,1H),1.97(m,1H),1.05(d,J=6.7 Hz,4H)。
实施例13(S)-2-甲基-7-(N-甲基-2-吡咯)-4-庚炔-3-醇的制备在氮气保护下，三氟甲磺酸银(141mg,0.55mmol,1.1eq)和N-甲基麻黄碱(0.602mmol,1.2eq)的二氯甲烷(2mL)溶液中，加入二甲基吡啶(61mg,0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入N-甲基-2-吡咯丁炔(80mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入异丁醛(43mg),85°G下搅拌5h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到102mg (S)-2-甲基-7-(N-甲基-2-吡咯)-4-庚炔-3-醇，收率为90.5％。57％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ6.8(m,1H),6.4(m,1H),5.9(m,2H),3.5(s,3H),3.35(s,2H),2.0(s,1H)。
实施例14(S)-2-甲基-7-苯基-4-庚炔-3-醇的制备在氮气保护下，二氟甲磺酸铋(94mg,0.2mmol,0.2eq)和(1S,2S)-(+)-N,N-二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(127mg,0.602mmol,1.2eq)的丙酮(2mL)溶液中，加入嘧啶(1.8mmol,3.6eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入苯丁炔(61mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入异丁醛(43mg),85°G下搅拌5h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到103mg(S)-2-甲基-7-苯基-4-庚炔-3-醇，收率为93％。71％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.4(m,2H),7.25(m.3H),4.38(d,J=6.0 Hz,1H),2.1-2.15(m,4H)2.04(d,J=5.7 Hz,1H),1.97(m,1H),1.05(dd,J=6.7Hz,6H)。
实施例15(R)-1-苯基-3-十二碳炔-2-醇的制备在氮气保护下，三氟甲磺酸铟(286mg,0.55mmol,1.1eq)和(1S,2S)-(+)-N,N-二甲基氨基)-1-(4-硝基苯基)-1,3-丙二醇(127mg,0.602mmol,1.2eq)的氯仿(2mL)溶液中，加入甲基乙基胺(0.602mmol,1.2eq)，混合溶液在室温下搅拌2h，加入十一碳炔(91mg,0.6mmol,1.2eq)，室温下搅拌0.5h后加入苯甲醛(64mg)，0°G下搅拌24h，加入饱和氯化铵水溶液(3mL)，乙醚萃取(3×10mL)。合并的有机溶剂用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥。产品用硅胶柱层析分离得到131mg(R)-1-苯基-2-十二碳炔-1-醇，收率为93％。71％ee值用手性HPLC柱测定。1H NMR(300 MHz,CDCl3)δ7.35(m,2H),7.20(m.3H),5.3(s,1H),2.3(m,2H),1.55(m,4H),1.35(m,4H),0.9-1.0(m,13H)。
权利要求
1．一种合成二级丙炔醇类化合物的方法，其特征在于-10℃～100℃时，以手性氨基醇或手性氨基二醇作为配体，在非质子溶剂中配位后，加入末端炔和醛反应0.5-60h，醛∶炔∶配体∶二氟甲磺酸金属试剂或三氟甲磺酸金属试剂∶碱的摩尔比为1∶0.5-5∶0.5-5∶0.2-5∶0.1-5，生成光学纯的二级丙炔醇类化合物，并且当反应物有三氟甲磺酸锌试剂时，配体仅为手性氨基二醇，所述醛是C1-20的芳香醛、取代芳香醛、杂芳香醛和脂肪醛。
2．如权利要求1所述的合成二级丙炔醇类化合物的方法，其特征在于碱为氮原子上含有孤对电子的胺、吡啶、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一烷-7-烯、1,5-二氮杂双环[4.3.0]壬烷-5-烯、二异丙基乙基胺。
3．如权利要求1所述的合成二级丙炔醇类化合物的方法，其特征在于所述二氟甲磺酸金属试剂或三氟甲磺酸金属试剂的金属为锌、银、镉、汞、铟、铅、锑、铋、镱或锡。
4．如权利要求1所述的合成二级丙炔醇类化合物的方法，其特征在于所述手性氨基醇配体为手性N,N-二甲基降麻黄碱或N-甲基麻黄碱，所述手性氨基二醇配体是分子式为 的手性2-二取代氨基-1-(4-取代苯基)-1,3-丙二醇，式中R=H、NO2、SO2Me、COCH3，R3或R4=C1-6的烷基或环烷基，R3和R4是相同或不同的基团。
5．如权利要求1所述的合成二级丙炔醇类化合物的方法，其特征在于非质子溶剂为甲苯、二卤甲烷、三卤甲烷、四氯化碳、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二甲亚砜。
6．如权利要求1所述的合成二级丙炔醇类化合物的方法，其特征在于所述末端炔是C1-20的芳香末端炔、取代芳香末端炔、杂芳基和脂肪末端炔。
7．如权利要求1所述的合成二级丙炔醇类化合物的方法，其特征在于醛∶炔∶手性氨基醇配体∶金属试剂∶碱的摩尔比为1∶0.8-2∶0.8-2∶0.5-2∶0.5-2。
全文摘要
本发明涉及一种高立体选择性地合成二级丙炔醇类化合物的方法,以手性氨基醇或手性氨基二醇作为配体,在二氟甲磺酸金属试剂或三氟甲磺酸金属试剂和碱存在下,末端炔对醛的加成反应得到光学活性的二级丙炔醇类化合物。该方法具有反应条件温和,立体选择性高,价格便宜等优点。
文档编号C07C33/042GK1314333SQ01105779
公开日2001年9月26日 申请日期2001年3月23日 优先权日2001年3月23日
发明者姜标, 熊文南, 陈自立 申请人:中国科学院上海有机化学研究所