不对称合成方法

专利名称：不对称合成方法
技术领域：
本发明涉及一种在手性催化剂存在下的不对称合成方法，所述催化剂包含VIII过渡族金属与配体的至少一种配合物，所述配体能够通过非共价键而二聚；本发明也涉及这种配体和催化剂以及它们的用途。
术语“不对称合成”指的是这样一种反应，其中由前手性基团生成手性基团，使得形成不等量的立体异构产物(对映异构体或非对映异构体)。不对称合成特别是在制药业中具有显著的重要性，因为通常仅一种特定的旋光异构体是有治疗活性的。所以一直存在对实施不对称合成的新方法和特效催化剂的需求，该催化剂对于特定的立构中心具有高度的不对称诱导效应，也就是，该合成应以高光学纯度和高化学产率获得所期望的异构体。
碳-碳和碳-杂原子重键加成反应是一类重要的反应。在C＝X双键(X＝C、杂原子)的两个相邻原子上的加成也被称为1，2-加成。加成反应也可以依据被加成上的基团来分类，加成氢原子称为加氢反应，加成含碳原子的片段称为加碳反应。因此，1-氢-2-碳加成反应是加成氢和含碳的基团。这种反应的重要代表是例如加氢甲酰化反应、氢氰化反应和羰基化反应。另一种在碳-碳和碳-杂原子重键上的重要加成反应是氢化反应。存在对用于前手性烯属不饱和化合物的不对称加成反应的催化剂的需求，该催化剂具有良好的催化活性和高立体选择性。
加氢甲酰化反应或羰基合成是一种重要的工业方法，并且被用于从烯烃、一氧化碳和氢气制备醛。这些醛，如果合适，可以在相同方法中被氢气氢化，获得相应的羰基合成醇。不对称加氢甲酰化反应是一种合成手性醛的重要方法，并且作为用于制备香料、化妆品、作物保护试剂和药物的手性结构单元的合成路线而受到关注。加氢甲酰化反应本身具有很高的放热性，并且通常在催化剂存在下在高于大气压的压力和高温下进行。所使用的催化剂是Co、Rh、Ir、Ru、Pd或Pt化合物，或者是可以通过含有N、P、As或Sb的配体改性而改变活性和/或选择性的配合物。在具有大于2个碳原子的烯烃的加氢甲酰化反应中，由于CO可能加成到双键中两个碳原子的每个碳原子之上，会形成异构体醛的混合物。此外，当使用具有至少4个碳原子的烯烃时，双键异构化可以导致形成异构体烯烃和也可能的异构体醛的混合物。所以为了实现有效的不对称加氢甲酰化反应，必须满足下列条件1.高活性催化剂，2.对于所需醛的高选择性，和3.有利于所需异构体的高立体选择性。
在铑催化的低压加氢甲酰化反应中使用含磷配体来稳定和/或活化催化剂金属是公知的。合适的含磷配体是例如膦、膦基盐(phosphinite)、亚膦酸盐、亚磷酸盐、氨基磷酸酯、磷皂(phosphole)和磷杂苯(phosphabenzene)。目前最广泛使用的配体是三芳基膦，例如三苯基膦和磺化三苯基膦，这是因为这些化合物在反应条件下具有足够的稳定性。
公知的是，使用具有两个能够配位的基团的螯合配体，能够有益地影响在不对称加氢甲酰化反应中达到的立体选择性。这样，例如，M.M.H.Lambers-Verstappen和J.de Vries在Adv.Synth.Catal.2003，345，No.4，pp.478-482中描述了不饱和腈类的铑催化加氢甲酰化反应，但只有当使用不对称的BINAPHOS配体时才能获得令人满意的不对称加氢甲酰化反应。此外公知的是，使用螯合配体也能有益地影响在加氢甲酰化反应中达到的n-选择性(n-selectivity)(参考文献，Moulijn，van Leeuwen和van Santen，Catalysis，vol.79，pp.199-248，Elsevier 1993)。但是，使用螯合配体的缺点在于它们的制备通常需要复杂的合成方法，和/或它们只能以低产率获得。
在J.Org.Chem.2000，65，pp.6917-6921中，M.Akazome等描述了具有2-吡啶酮环的膦化合物的合成、固态结构和聚集行为。在J.Org.Chem.1978，43，pp.947-949中，G.R.Newkome和D.C.Hager描述了制备吡啶基二苯基膦的方法。在这些文献中并未描述其用作过渡金属催化剂中的配体。US4,786,443和US4,940,787描述了在钯催化剂存在下炔属不饱和化合物的羰基化方法。所使用的配体是具有至少一个杂芳基的膦，例如可选地由吡啶基取代。具有至少一个能够形成非共价键的基团的膦化合物作为配体的用途并未公开。
WO80/01690描述了一种铑催化剂，该催化剂包含至少一个膦配体，其中两个芳基和含杂原子的基团通过烷撑桥连基键合于P原子上。这种含杂原子的基团可以是大量不同基团中的一种，该基团包括其它之中所提到的氨甲酰基团。但是该文献并未教导使用具有能够形成分子间非共价键的官能团的配体。这样，涉及含有氨甲酰的配体的唯一实施例所涉及的是(N-2-吡啶烷酮基(pyrrolidinonyl)乙基)二苯基膦，其不能在酰胺基团之间形成分子间的非共价键。US4,687,874公开了与WO80/01690相当的内容。
未出版的德国专利申请P10313319.4描述了具有高的n-选择性且适合1-烯烃加氢甲酰化的加氢甲酰化方法。其使用了基于单磷配体的加氢甲酰化催化剂，该配体能够形成分子间的非共价键。这种配体原则上可以通过分子间的非共价键而二聚，从而形成假螯合配合物。
在J.Am.Chem.Soc.2003，125，6608-6609中，B.Breit和W.Seiche描述了单齿配体通过氢键形成二齿施主配体的二聚反应，和它们在具有高区域选择性的加氢甲酰化催化剂中的用途。
上述文献都没有涉及到用于不对称合成的手性配体或催化剂。
EP-A-0 614 870描述了一种在作为加氢甲酰化催化剂的铑配合物存在下将前手性1-烯烃加氢甲酰化而制备光学活性醛的方法，该铑配合物含有具备1，1’-联苯撑主链的不对称含磷配体。该不对称含磷配体的合成方法复杂。EP-A-0 614 901、EP-A-0 614 902、EP-A-0 614 903、EP-A-0 684 249和DE-A-198 53 748描述了具有类似结构的不对称含磷配体。
WO93/03839(EP-B-0 600 020)描述了一种光学活学金属-配体催化剂配合物，和在这种催化剂存在下的不对称合成方法，该催化剂配合物含有作为配体的光学活性磷属化合物。
本发明的目的是提供一种制备具有高立体选择性的手性化合物的方法。此外，也能以高产率获得所期望的异构体。本发明的具体目的是提供一种适合于具有高立体选择性的碳-碳和碳-杂原子重键氢化反应的方法。本发明另一种具体目的是提供一种适合于具有高立体选择性的烯烃加氢甲酰化反应的加氢甲酰化方法。这些方法应优选使用可以容易地和以高产率制备其配体的催化剂。
现在令人吃惊地发现，通过提供基于单磷属配体或单假磷属配体的手性催化剂可以实现这个目的，该配体能够形成分子间非共价键。这样的配体原则上可以通过分子间非共价键而二聚，并由此形成假螯合配合物。
因此，本发明提供了一种制备手性化合物的方法，其中在手性催化剂的存在下使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与基质反应，所述手性催化剂包含与配体形成的至少一种过渡金属配合物，所述配体分别具有含磷属元素或含假磷属元素的基团和至少一个能形成分子间非共价键的官能团，其中所述配合物包含通过分子间非共价键二聚的配体。
此外，本发明提供了配体和手性催化剂，所述配体分别具有一个含磷属元素或含假磷属元素的基团和至少一个能形成分子间非共价键的官能团。
术语“磷属原子”指的是元素周期表V主族的原子。优选的磷属原子是N、P、As和Sb，特别优选是N和P。如果磷属原子是氮原子，则优选其以亚胺(＝N-)形式存在，也就是其与相邻原子之间具有双键。特别地，使用P原子作为磷属原子。
术语“假磷属原子”指的是行为与磷属原子相同的原子。优选的假磷属原子是卡宾碳原子。相应地，“含假磷属元素的基团”指的是行为与含磷属元素的基团相同的基团。优选的含假磷属元素的基团是N-杂环卡宾，如W.A.Herrmann在Angew.Chem.2002，114，pp.1342-1363中所描述的那些。该文献的公开内容在此全部引入作为参考。
出于本发明的目的，“手性化合物”是具有至少一个手性中心(也就是，至少一个不对称原子，特别是至少一个不对称C原子或P原子)、手性轴、手性面或螺旋结构的化合物。
出于本发明的目的，对于术语“手性催化剂”可以宽泛地理解其含义。其同时包括具有至少一个手性配体的催化剂，和具有本征上非手性的配体但是由于该配体因非共价键相互作用所形成的排列和/或该配体在配合物形式中的排列而显示中心手性、轴手性、面手性或螺旋性的催化剂。
“非手性化合物”是不具有手性的化合物。
出于本发明的目的，“前手性化合物”是具有至少一个前手性中心的化合物。“不对称合成”指的是这样一种反应，其中具有至少一个手性中心、手性轴、手性面或螺旋结构的化合物是通过具有至少一个前手性中心的化合物制备的，并获得不等量的立体异构产物。
“立体异构体”是具有相同组成但具有不同原子三维空间排列的化合物。
“对映异构体”是彼此互为镜像的立体异构体。在不对称合成中实现的“对映异构体过量值”(ee)通过式ee(％)＝(R-S)/(R+S)×100来给出。R和S是用于两种对映异构体的CIP系统的描述符，并表示不对称原子周围的绝对构型。对映异构体纯的化合物(ee＝100％)也称为“同手性化合物”。
本发明的方法获得了特别是富含立体异构体的产物。所达到的“对映异构体过量值”通常是至少20％，优选至少50％，特别是至少80％。
“非对映异构体”是彼此不互为对映异构体的立体异构体。
令人吃惊地发现，包含至少一种与单磷属元素配体或单假磷属元素配体(每个分子只具有一个含磷属元素的基团或含假磷属元素的基团)的配合物、并且能够通过分子间非共价键形成二聚体(二聚体之中两个磷属原子/假磷属原子之间的距离在通常用于螯合配体的范围之内)的手性催化剂，在不对称合成中实现了另外只有在使用螯合配体时才能实现的高立体选择性。此外，当使用这些催化剂时，通常也能实现螯合配体所特有的区域选择性。由此，例如，当它们用于加氢甲酰化反应时，它们能够实现另外只有在使用螯合配体时才能实现的n-选择性水平。
出于本发明的目的，能够通过分子间非共价键形成二聚体的配体也被称为假螯合配体。
依据本发明，使用具有能够形成分子间非共价键的官能团的配体。这种键合优选是氢键或离子键，特别是氢键。在优选实施方式中，官能团可以是能够互变异构的基团。能够形成分子间非共价键的官能团使得该配体能够缔合，也就是形成二聚体形式的聚集体。
出于本发明的目的，能够形成分子间非共价键的两个配体的一对官能团被称为“互补官能团”。“互补官能团”是具有彼此互相补充的官能团的配体/配体对。这样的官能团对能够缔合，也就是形成聚集体。
能够形成分子间非共价键的官能团优选选自羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硫醇、酮基、硫酮、亚胺、羧酸酯、羧酰胺(carboxamide)、脒、尿烷、脲、亚砜、磺基肟(sulfoximine)、氨磺酰和磺酸酯基团。
这些官能团优选是自身互补的官能团，也就是在所使用的配体的两个相同官能团之间形成非共价键。能够互变异构的官能团可以分别存在于相同或不同异构体(互变异构体)形式的二聚体之中。例如，在酮-烯醇互变异构情形中，两个单(假)磷属配体可以都是酮形式，二者也可以都是烯醇形式，或者一个是酮形式并且另一个是烯醇形式。当然，也可以通过两种不同的配体来形成配体/配体对。
与过渡金属配位的二聚配体中的含磷属元素或假磷属元素基团的原子之间距离优选不大于5。优选范围为2.5～4.5，特别优选为3.5～4.2。
确定所使用的配体是否能够形成二聚体的合适方法包括晶体结构分析、核磁共振光谱分析和分子模型。非配合物形式的配体通常可以用于测定。这特别是应用于分子模型方法。此外，已经发现对固体进行的晶体结构分析、在溶液中的核磁共振光谱分析和用于气相的结构计算，考虑到在被催化的反应的反应条件下所使用的配体的行为时，通常都提供了可以信赖的预测。这样，例如，依据上述测定方法能够形成二聚体的配体，通常也显示另外通常只有在使用螯合配体的反应条件下螯合配体所显示的性能。这样的性能包括，特别是，在前手性烯烃的氢化反应和加氢甲酰化反应中实现高立体选择性。更进一步，已经发现，当配体之间的分子间非共价键的形成在反应中通过添加酸或质子溶剂如甲醇而被破坏时，不再获得这种高立体选择性。
在确定配体是否适合于本发明方法的合适方法中，配体及其互变异构体的所有可能的氢键键合二聚体首先通过绘图分子模型程序来准备。随后通过量子-化学方法来优化这些二聚体结构。优选使用密度函数理论(DFT)进行，例如在程序包(program package)Turbomole(R.Ahlrichs，M.Br，M.Hser，H.Horn，C.Klmel，Chem.Phys.Lett.1989，162，165；M.v.Arnim，R.Ahlrichs；J.Comput.Chem.1998，19，1746)(可以从University ofKarlsruhe获得)中使用Functional BP86(A.D.Becke，Phys.Rev.A.1988，38，3098；J.P.Perdew，Phys.Rev.B 1986，33 8822；同上1986，34，7406(E))和Basis SV(P)(A.Schfer，H.Horn，R.Ahlrichs，J.Chem.Phys.1992，97，2571)。合适的商业上可获得的分子模型包是Gaussian 98(M.J.Frisch，J.A.Pople et al.，Gaussian 98，修订版A.5，Gaussian Inc.，Pittsburgh(PA)1998)。
优选的假螯合配体是其中所计算的二聚体结构中配位原子(如P原子)之间的距离小于5的那些。
出于说明本发明的目的，表述方式“烷基”包括直链和支化烷基基团。优选是直链或支化的C1～C20烷基、更优选为C1～C12烷基、特别优选为C1～C8烷基、并且非常特别优选为C1～C4烷基。烷基的实例特别是甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、2-丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、正己基、2-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1-乙基-2-甲基丙基、正庚基、2-庚基、3-庚基、2-乙基戊基、1-丙基丁基、正辛基、2-乙基己基、2-丙基庚基、壬基、癸基。
表述方式“烷基”也包括取代的烷基基团，其通常具有1、2、3、4或5个取代基，优选为1、2或3个取代基，特别优选为1个取代基。所述取代基优选选自烷氧基、环烷基、芳基、杂芳基、羟基、卤素、NE1E2、NE1E2E3+、羧酸酯和磺酸酯基团。优选的全氟烷基是三氟甲基。
出于本发明的目的，表述方式“烷撑”指的是具有1～5个碳原子的直链或支化烷烃二基(alkanediyl)基团。
出于本发明的目的，表述方式“环烷基”包括取代的和未取代的环烷基，优选为C5～C7环烷基，例如环戊基、环己基或环庚基。如果它们是取代的，它们通常可以带有1、2、3、4或5个取代基，优选为1、2或3个取代基，并且特别优选为1个取代基。这些取代基优选选自烷基、烷氧基、NE1E2、NE1E2E3+和卤素。
出于本发明的目的，表述方式“杂环烷基”包括饱和的环脂族基团，其通常具有4～7个、优选5或6个环原子，并且其中1个或2个环原子被杂原子替代，杂原子选自元素氧、氮和硫且可以被取代。如果它们是取代的，这些杂环脂族基团可以带有1、2或3个取代基，优选为1或2个取代基，特别优选为1个取代基。这些取代基选自烷基、烷氧基、芳基、COORo、COO-M+、羟基、卤素和NE1E2，特别优选为烷基。这种杂环脂族基团的实例是吡咯烷基、哌啶烷基、2，2，6，6-四甲基哌啶烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、唑烷基、吗啉烷基、噻唑啉基、异噻唑啉基、异唑烷基、哌嗪基、四氢噻吩基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、二烷基。
出于本发明的目的，表述方式“芳基”包括取代的和未取代的芳基，并且优选是苯基、甲苯基、二甲苯基、2，4，6三甲苯基、萘基、芴基、蒽基、菲基或萘并萘基，特别优选是苯基或萘基。如果它们是取代的，这些芳基通常可以带有1、2、3、4或5个取代基，优选为1、2或3个取代基，并且特别优选为1个取代基，这些取代基优选选自烷基、烷氧基、羧酸酯、四氟甲基、磺酸酯、NE1E2、烷撑-NE1E2、硝基、氰基和卤素。优选的全氟芳基是五氟苯基。
出于本发明的目的，表述方式“杂芳基”包括取代的或未取代的杂环芳族基团，优选基团是呋喃基、噻吩基、吡啶基、喹啉基、吖啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吲哚基、嘌呤基、吲唑基、苯并三唑基、1，2，3-三唑基、1，3，4-三唑基和咔唑基。如果它们是取代的，这些杂环芳族基团通常可以带有1、2或3个取代基，取代基选自烷基、烷氧基、羟基、羧酸酯、磺酸酯、NE1E2、烷撑-NE1E2和卤素。
出于本发明的目的，羧酸酯和磺酸酯优选是羧酸官能团或磺酸官能团的衍生物，特别是金属羧酸盐或磺酸盐，羧酸酯或磺酸酯官能团，或者氨甲酰或氨磺酰官能团。这样的衍生物包括，例如，与C1～C4烷醇如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇和叔丁醇形成的酯。
上述关于表述方式“烷基”、“环烷基”、“芳基”、“杂环烷基”和“杂芳基”的所述描述类似地适用于表述方式“烷氧基”、“环烷氧基”、“芳氧基”、“杂环烷氧基”和“杂芳氧基”。
出于本发明的目的，表述方式“酰基”指的是烷酰基或芳酰基基团，通常具有2～11个、优选2～8个碳原子，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、庚酰基、2-乙基己酰基、2-丙基庚酰基、苯甲酰基或萘甲酰基。
基团E1～E12彼此独立地选自氢、烷基、环烷基和芳基。基团NE1E2、NE4E5、NE7E8和NE10E11优选是N，N-二甲基氨基、N，N-二乙基氨基、N，N-二丙基氨基、N，N-二异丙基氨基、N，N-二正丁基氨基、N，N-二叔丁基氨基、N，N-二环己基氨基或N，N-二苯基氨基。
卤素是氟、氯、溴或碘，优选是氟、氯或溴。
M+是阳离子等价物，也就是单价阳离子或与单个正电荷对应的多价阳离子的一部分。阳离子M+仅仅作为用于中和负电荷取代基如COO-或磺酸酯基团的平衡离子，并且原则上可以任意选择。因此，优选使用碱金属离子，特别是Na+、Ka+、Li+离子，或者离子，例如铵、单烷基铵、双烷基铵、三烷基铵、四烷基铵、磷、四烷基磷或四芳基磷离子。
类似的情形也适用于阴离子等价物X-，阴离子等价物仅仅作为正电荷取代基团如铵基的平衡离子，并且可以任意选自单价阴离子和与单个负电荷对应的多价阴离子的一部分。通常优选卤素离子X-，特别是氯和溴。
x和y分别是1～240的整数，优选是2～120的整数。
出于本发明的目的，术语“多环化合物”包括最宽含义的包括至少两个环的化合物，并不考虑其中这些环的连接方式。这些环可以是碳环和/或杂环。这些环可以通过单键或双键(“多核化合物”)连接，可以是稠合连接(“稠环体系”)或桥连接(“桥连环体系”，“笼状化合物”)的。优选多环化合物是稠环体系。
稠环体系可以是通过稠合连接的芳族、氢化芳族和环状化合物。稠环体系包括两个、三个或多个环。取决于其中环的连接方式，可以区别在稠环体系情形中邻位稠合(ortho-fusion)与周环稠合(peri-fusion)之间的区别，邻位稠合也就是每个环与每个相邻的环之间共享一个边或两个原子，周环稠合是其中一个碳原子属于两个以上的环。在这些稠环体系中，优选的是邻位稠环体系。
依据本发明所使用的配体/配体对可以通过式I示意性地表示 其中，原子Pn独立地选自磷属原子或含假磷属元素的基团的配位原子，A和B是互补官能团，它们之间存在非共价的相互作用，R1是单键或双键有机基团，R2是单键有机基团，取决于磷属原子或含假磷属元素的基团的配位原子的化合价以及被基团R2所占据的配位位置的数目，a是0或1，其中，磷属原子或含假磷属元素的基团的配位原子，可以与和其键合的基团R1、R2和A或B中的至少两个一起，也成为环体系的一部分。
式I中的Pn原子优选独立地选自N、P、As、Sb和卡宾碳原子。
在第一种变体中，含磷属元素或假磷属元素的基团是式R1-C-A或R1-C-B的卡宾基团。那么，卡宾碳原子优选是式I.1环体系的一部分 其中，G1是NRB或CRCRD，其中RB、RC和RD分别彼此独立地是氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中RC或RD也可以是一个键当量的双键，Q1为在侧键之间具有1～5个原子的二价桥连基，RA为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中基团RA、RB、RC、RD之一或者在基团Q1上的基团是能够形成分子间非共价键的官能团或包含这样的官能团。
式I.1化合物优选选自式I.1a～I.1d的N-杂环卡宾 其中，RA、RB、RC、RE和RF分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中这些基团之一是能够形成分子间非共价键的官能团，或包含这样的官能团。
在式I.1a～I.1d的化合物中，并非能够形成分子间非共价键的官能团或包含这样的官能团的那些基团RA、RB、RC、RE和RF优选是未取代的或单取代的或多取代的烷基或芳基基团。
在式I.1a～I.1d的化合物中，基团RA优选为能够形成分子间非共价键的官能团、或包含这样的官能团。
在第二种变体中，含磷属元素或假磷属元素的基团为式R1＝N-A或R1＝N-B的亚胺基团。那么亚胺基团优选为式I.2环体系的一部分 其中，Q2为在侧键之间具有1～5个原子的二价桥连基，和RG、RH和RI分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中基团RG、RH、RI之一或者基团Q2上的基团是能够形成分子间非共价键的官能团或包含这样的官能团。
式I.2中，基团Q2优选为C1～C5亚烷基，其可以含有杂原子或含杂原子的基团，优选选自O、S、或NRK(RK＝氢、烷基、环烷基、芳基)。
式I.2化合物优选选自式I.2a和I.2b的环亚胺化合物 其中，G2为O或NRK，其中RK为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，RG、RH、RI和RL分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中基团RG、RH、RI、RK和RL之一是能够形成分子间非共价键的官能团，或包含这样的官能团。
式I.2a和I.2b的化合物中，基团RG优选为能够形成分子间非共价键的官能团，或包含这样的官能团。
式I.2a和I.2b的化合物中，基团RH优选为烷基，特别是甲基、乙基、异丙基或叔丁基；芳基，特别是苯基；或芳烷基，特别是苯甲基。
式I.2a和I.2b的化合物中，基团RI和RL优选分别为氢。
式I.2a和I.2b的化合物中，基团G2优选为O或NRK。
在第三种变体中，含磷属元素或假磷属元素的基团选自式I.3的基团 其中，Pn为N、P、As或Sb，优选为P，R1和R2分别彼此独立地为烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，或者R1和R2与它们所键合的磷原子一起形成4元～8元杂环，所述杂环可以另外与一个、两个或三个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团稠合，其中杂环和可能存在的稠合基团可以分别彼此独立地带有一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、COORc、COO-M+、SO3Rc、SO3-M+、PO3(Rc)(Rd)、(PO3)2-(M+)2、NE4E5、(NE4E5E6)+X-、ORe、SRe、(CHRfCH2O)yRe、(CH2O)yRe、(CH2CH2NE4)yRe、卤素、硝基、酰基和氰基，其中，Rc和Rd是选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Re、E4、E5、E6是选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Rf是氢、甲基或乙基，M+是阳离子等价物(equivalent)，X-是阴离子等价物，和y是1～240的整数。
在第一种优选实施方式中，式I.3基团中，基团R1和R2不是桥连接的。那么，R1和R2优选彼此独立地选自如前所定义的烷基、环烷基、芳基和杂芳基。
优选地，至少一个R1和R2为芳基，并且更优选地R1和R2二者均为芳基。例如，那么基团R1和R2之一为苯基，并且另一个为萘基；或者R1和R2都为苯基；或者R1和R2都为萘基。优选的萘基基团为1-萘基。
在另一种优选实施方式中，式I.3基团中，基团R1和R2是桥连接的。那么，含磷属元素的基团优选为下式的基团 其中，Pn为P、As或Sb，优选为P，r和s为分别彼此独立地为0或1，和D与和其键合的磷原子和氧原子一起形成4元～8元杂环，所述杂环可以与一个、两个或三个环烷基、杂环烷基、芳基和/或杂芳基稠合，其中稠合基团可以分别彼此独立地带有一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、磺酸酯、NE4E5、烷撑-NE4E5、硝基、氰基和羧酸酯；和/或D可以带有一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基选自烷基、羟基、烷氧基、可选地取代的环烷基和可选地取代的芳基；和/或D可以被1、2或3个可选地取代的杂原子间隔。
基团D优选为C2～C6-烷撑桥连基，其具有稠合在其上的1或2个芳基基团，和/或可以带有取代基，所述取代基选自烷基、可选地取代的环烷基和可选地取代的芳基；和/或可以被可选地取代的杂原子间隔。
基团D的稠合芳基优选为苯或萘。稠合苯环优选为未取代的，或者具有1、2或3个取代基，特别是1或2个取代基，所述取代基优选选自烷基、烷氧基、卤素、磺酸酯、NE4E5、烷撑-NE4E5、三氟甲基、硝基、羧酸酯、烷氧基羰基、酰基和氰基。稠合萘环优选为未取代的，或者在非稠合的环中和/或在稠合环中具有1、2或3个、特别是1或2个在稠合苯环情形中的上述取代基。在稠合芳基的取代基情形中，烷基优选为C1～C4烷基，并且特别地为甲基、异丙基或叔丁基。烷氧基优选为C1～C4烷氧基，并且特别地为甲氧基。烷氧基羰基优选为C1～C4烷氧基羰基。
如果基团D的C2～C6-烷撑桥连基被1、2或3个可选地取代的杂原子间隔，则这些杂原子优选选自O、S和NRh，其中Rh为烷基、环烷基或芳基。
如果基团D的C2～C6-烷撑桥连基是取代的，优选其带有1、2、3或4个取代基、特别是2或4个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基，其中环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基取代基可以分别带有1、2或3个如前所述适合于这些基团的取代基。
基团D优选为C3～C6-烷撑桥连基，如上所述，其为稠合的、和/或取代的、和/或由可选地取代的杂原子间隔。特别地，基团D为C3～C6-烷撑桥连基，其与一个或两个苯基和/或萘基稠合，其中苯基或萘基可以带有1、2或3个上述取代基。
优选的是，基团D与和其键合的磷原子和氧原子一起形成4元～8元杂环。在这种情形中，D为选自式II.1～II.4基团的基团
其中，T为O、S或NRi，其中，Ri为烷基、环烷基或芳基，或者T为C1～C3-烷撑桥连基，其可以具有双键和/或烷基、环烷基或芳基取代基，其中芳基取代基可以带有一个、两个或三个所述适合芳基的取代基。
或者T为C2～C3-烷撑桥连基，其被O、S或NRI间隔，RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX、RXI和RXII分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、芳基、烷氧基、卤素、磺酸酯、NE4E5、烷撑-NE4E5、三氟甲基、硝基、烷氧基羰基或氰基。
在特别优选的实施方式中，式I.3基团中，基团R1和R2以这样的方式桥连接，使得下式 中的含磷基团为手性杂环。那么，桥连基D优选选自式II.1和II.3的基团，其中，RI、RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII、RVIII、RIX、RX、RXI和RXII分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羟基、硫醇、多烷撑氧、多烷撑亚胺、烷氧基、卤素、SO3H、磺酸酯、NE4E5、烷撑-NE4E5、三氟甲基、硝基、羰基、酰基和氰基，其中E4和E5为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同基团。
也优选的是，Y为式II.1基团，其中RIV和RV分别彼此独立地为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。RIV和RV优选选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和甲氧基。在这些化合物中，RI、RII、RIII、RVI、RVII和RVIII优选分别为氢。
也优选的是，Y为式II.1基团，其中RI和RVIII分别彼此独立地为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。RI和RVIII特别优选为叔丁基。在这些化合物中，RII、RIII、RIV、RV、RVI、RVII特别优选分别为氢。也优选的是，在这些化合物中，RIII和RVI彼此独立地为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。RIII和RVI特别优选彼此独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和甲氧基。
也优选的是，Y为式II.1基团，其中RII和RVII分别为氢。在这些化合物中，优选的是，RI、RIII、RIV、RV、RVI和RVII分别彼此独立地为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。RI、RIII、RIV、RV、RVI和RVII特别优选彼此独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基和甲氧基。
也优选的是，Y为式II.3基团，其中RI和RXII分别为氢。
也优选的是，Y为式II.3基团，其中RI和RXII分别彼此独立地为C1～C4烷基或C1～C4烷氧基。特别地，RI和RXII彼此独立地选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、甲氧基和烷氧基羰基，优选为甲氧基羰基。在这些化合物中，基团RII和RXI特别优选分别为氢。
通式I.3的优选手性基团包括，例如，(2R，3S，4R，5S)-2，5-二甲基-3，4-二羟基磷皂基(phospholano)和(2S，3R，4S，5R)-2，5-二甲基-3，4-二羟基磷皂基基团，并且也包括(R)-1，1’-二萘撑-2，2’-二基二氧膦基、(S)-1，1’-二萘撑-2，2’-二基二氧膦基、(R)-1，1’-二苯撑-2，2’-二基二氧膦基和(S)-1，1’-二苯撑-2，2’-二基二氧膦基，其可以是非取代的或如上所述取代的。
优选的是，依据本发明所使用的至少一个配体具有能互变异构并且能够形成分子间非共价键的官能团。这种官能团优选选自下式基团和其互变异构体 其中，Y为O、S或NR4，并且R4为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。
互变异构体之间的各自平衡状态尤其取决于基团Y和取决于能够互变异构的基团上的取代基。下面显示了酮-烯醇互变异构和亚胺-烯胺互变异构实例的平衡式
依据本发明所使用的配体优选包含至少一种式I.a或I.b或其互变异构体的结构单元 其中，Pn、R1、R2和a如上所定义，R3为氢、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，X为在侧键之间具有1～5个桥原子的二价桥连基，Y为O、S或NR4，其中R4为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中，基团X和R1～R4中的两个或多个，与它们所键合的式I.a或I.b结构单元一起，可以形成单环或多环化合物。
对于合适的和优选的基团R1和R2，优选如前所述的那些。
在式I.a和I.b化合物中，Pn优选为N、P、As或Sb，特别优选为P、As或Sb，并且特别为P。
在式I.a和I.b化合物中，二价桥连基X优选在侧键之间具有1～4个、特别优选为1～3个桥原子。
二价桥连基X优选为C1～C5-烷撑桥连基，其取决于桥原子的数目，可以具有一个或两个双键，和/或一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、NE1E2(E1，E2＝氢、烷基、环烷基、酰基或芳基)、羟基、硫醇、卤素、硝基、酰基和氰基，其中环烷基、芳基和杂芳基取代基可以额外地带有一个、两个或三个取代基，所述取代基选自烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、硝基、烷氧基羰基和氰基，和/或C1～C5-烷撑桥连基X的一个或两个不相邻桥原子可以被杂原子或含杂原子的基团替代，和/或烷撑桥连基X可以具有一个或两个稠合其上的芳基和/或杂芳基，其中稠合的芳基和杂芳基可以分别带有一个、两个或三个取代基，所述取代基选自烷基、环烷基、芳基、烷氧基、环烷氧基、芳氧基、酰基、卤素、三氟甲基、硝基、氰基、羧基、烷氧基羰基和NE1E2(E1和E2＝氢、烷基、环烷基、酰基或芳基)，和/或C1～C5-烷撑桥连基X的两个或多个桥原子与它们所键合的式I.a或I.b结构单元一起，可以形成单环或多环化合物。
X优选为C1～C5-烷撑桥连基，其可以具有一个或两个双键。优选的是，桥连基X的两个或多个桥原子与它们所键合的式I.a或I.b结构单元一起，形成单环或多环化合物。
依据本发明所使用的配体优选具有至少一个式I.a或I.b结构单元，其中基团X和基团R3与它们所键合的基团-NH-C(＝Y)-一起形成5元～8元环、优选6元环。该环可以具有一个、两个或三个双键，其中这些双键之一可以归因于互变异构基团-N＝C(YH)-。优选的是这样的6元环，其由于能够互变异构而具有三个双键。其中一个互变异构体可以形成芳环体系的这种环体系特别稳定。所述环可以是未取代的，或者可以带有一个、两个、三个、四个或五个上述取代基。这些取代基优选选自C1～C4-烷基，特别优选为甲基、乙基、异丙基或叔丁基；C1～C4-烷氧基，特别是甲氧基、乙氧基、异丙氧基或叔丁氧基；和芳基，优选为苯基。在一种有益的实施方式中，所述环具有至少一个双键，并且键合到这个双键上的基团形成具有1、2或3个其它环的稠合环体系。这些优选为苯环或萘单元。稠环苯环优选为未取代的；或者具有1、2或3个取代基，所述取代基选自烷基、羟基、烷氧基、羧酸酯、磺酸酯、卤素、NE1E2、三氟甲基、硝基、烷氧基羰基、酰基和氰基。稠合的萘单元优选为未取代的，或者在未被稠合的环中和/或稠合环中具有1、2或3个在稠合苯环情形中的上述取代基。
依据本发明使用的配体优选选自式I.A～I.C化合物和其互变异构体， 其中，基团R5～R9之一为如上所定义的含磷属元素或假磷属元素的基团，不属于含磷属元素或假磷属元素的基团的基团R5～R9分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、WCOORo、WCOO-M+、W(SO3)Ro、W(SO3)-M+、WPO3(Ro)(Rp)、W(PO3)2-(M+)2、WNE1E2、W(NE1E2E3)+X-、WORq、WSRq、(CHRrCH2O)xRq、(CH2NE1)xRq、(CH2CH2NE1)xRq、卤素、硝基、酰基或氰基，其中，W为单键、杂原子、含杂原子的基团或具有1～20个桥原子的二价桥连基，Ro和Rp为选自烷基、环烷基、酰基和芳基的相同或不同基团，Rq、E1、E2、E3为选自氢、烷基、环烷基、酰基和芳基的相同或不同基团，Rr为氢、甲基或乙基，M+为阳离子等价物，X-为阴离子等价物，和
x为1～240的整数，其中，两个邻近的基团R5～R9也可以形成稠环体系，并且Ra和Rb分别为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且Ra也可以是酰基。
合适的式(I.A)～(I.C)化合物的含磷属元素或假磷属元素基团为上述基团I.1、I.2和I.3。这些基团的合适和优选实施方式引入作为参考。
式(I.A)～(I.C)化合物的含磷属元素或假磷属元素的基团优选选自式-W’-PnR1R2的基团，其中，Pn为N、P、As或Sb，特别是P、As或Sb，尤其是P，W’为单键、杂原子、含杂原子的基团、或在侧键之间具有1～4个桥原子的二价桥连基，R1和R2如上所定义。
如果选自式I.A～I.C化合物中不属于含磷属元素或假磷属元素基团的基团R5～R9的两个相邻基团形成稠合环体系，则优选为基团R7和R8。稠合环优选为苯环或萘单元。
稠环苯环优选为未取代的；或者具有1、2或3个取代基，所述取代基优选选自烷基、羟基、烷氧基、羧酸酯、磺酸酯、卤素、NE1E2、三氟甲基、硝基、烷氧基羰基、酰基和氰基。稠合的萘单元优选为未取代的，或者在未被稠合的环中和/或稠合环中具有1、2或3个在稠合苯环情形中的上述取代基。
当式I.B化合物中的基团Ra为酰基时，该酰基基团优选选自式-C(＝O)-Rk基团，其中Rk为氢、烷基、环烷基、芳基或杂芳基。Rk优选为C1～C4-烷基，特别是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基或叔丁基。优选的酰基基团Ra为新戊酰基。
式I.A～I.C化合物适合作为不对称合成催化剂中的配体，并不考虑它们形成分子间非共价键的能力。因此，本发明也提供了一种制备手性化合物的方法，其中在手性催化剂的存在下将含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与基质反应，所述手性催化剂包含过渡金属与选自如上所定义的式I.A～I.C化合物的配体形成的至少一种配合物。
依据本发明使用的配体优选选自式I.i～I.iii化合物和其互变异构体， 其中，b为0或1，Pn为含磷属元素或假磷属元素的基团，优选为N、P、As或Sb，特别是P、As或Sb，尤其是P，R1和R2如上所定义，R6～R9分别彼此独立地为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、芳基、杂芳基、酰基、卤素、C1～C4烷氧基羰基或羧酸酯，其中，两个邻近的基团R6～R9也可以形成稠环体系，并且Ra和Rb分别为氢、烷基、环烷基或芳基，且Ra也可以是酰基。
在式I.i～I.iii化合物中，基团R1和R2优选分别彼此独立地为C1～C8烷基，如甲基、乙基、异丙基和叔丁基；C5～C8环烷基，如环己基；或芳基，如苯基。优选的是，基团R1和R2二者都为芳基。特别地，基团R1和R2之一为苯基，另一个为萘基；或者R1和R2二者都为苯基；或者R1和R2二者都为萘基。优选的萘基基团为1-萘基。
也优选的是这样的式I.i～I.iii化合物，其中基团R1和R2桥连接，使得它们形成下式的含磷属元素的基团， 其中Pn、D、r和s如上所定义。
在特别的实施方式中，含磷属元素的基团为如上所述的手性含磷属元素基团。对于基团II.1和II.3也具有已描述的优选内容。
式I.i～I.iii化合物中的基团R6、R7、R8和R9优选彼此独立地选自氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、芳基、杂芳基、羧酸酯、磺酸酯、NE1E2、卤素、三氟甲基、硝基、烷氧基羰基、酰基和氰基。R6、R7、R8和R9优选为氢、芳基或杂芳基。
也优选的是，式I.i～I.iii化合物中的基团R7和R8形成稠环体系。
在式I.ii化合物中，基团Ra优选为氢、C1～C8烷基、C5～C8环烷基、或C6～C10芳基。也优选的是，式I.ii中的基团Ra为如上所定义的酰基。特别是，Ra为-C(＝O)-Rk基团，其中Rk为C1～C4烷基，特别是叔丁基。
在式I.iii化合物中，基团Rb优选为氢、C1～C8烷基、C5～C8环烷基、或C6～C10芳基或杂芳基。
优选的式I.i配体为 Ar1，Ar2＝苯基，苯基1-萘基，1-萘基苯基，1-萘基和其互变异构体。
优选的式I.ii配体为 Ar1，Ar2＝苯基，苯基
1-萘基，1-萘基苯基，1-萘基Rk＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基 Rk＝甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基和其互变异构体。
依据本发明的配体/配体对和依据本发明所使用的那些配体/配体对可以是相同或不同配体组成的对。
可以依据本发明使用的配体实例为下列结构


依据本发明优选的配体实例为6-[(R)-1，1’-二萘撑-2，2’-二基二氧膦基]-1-H-吡啶-2-酮，6-[(S)-1，1’-二萘撑-2，2’-二基二氧膦基]-1-H-吡啶-2-酮，和6-(3，5-二氧杂-4-磷杂环庚[2，1-a，3，4-a]二萘-4-基氧基)-1-H-吡啶-2-酮。
可依据本发明使用的配体可以通过本领域公知的常用方法制备。
本发明进一步提供了如上所述的手性催化剂。在这点上，对于合适和优选配体的上述内容全部引入作为参考。
本发明的手性催化剂和依据本发明所使用的那些优选包括两种或多种上述化合物作为配体。至少两种配体优选以二聚形式存在(作为配体/配体对)。配体/配体对可以由相同或不同的配体来形成。除了上述配体以外，它们可以进一步包括至少一种额外的配体，所述配体优选选自卤化物、胺类、羧酸酯、乙酰丙酮酸盐、芳基磺酸酯和烷基磺酸酯、氢化物、CO、烯烃、二烯、环烯烃、腈、含N杂环、芳族化合物和杂芳族化合物、醚、PF3、磷皂、磷杂苯和单齿配体、双齿配体和多齿配体膦腈、膦基盐(phosphinite)、亚膦酸盐、氨基磷酸酯和亚磷酸盐配体。
过渡金属优选为元素周期表I、VI、VII或VIII过渡族的金属。更优选地，过渡金属选自VIII过渡族的金属(也就是Fe、Co、Ni、Ru、Rh、Pd、Os、Ir、Pt)。特别地，过渡金属为铱、镍、钌、铑、钯或铂。
本发明提供了一种制备手性化合物的非常通用的方法，其中在上述手性催化剂的存在下，使含有至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与基质反应。仅仅必须的是，至少一种所使用的配体或全部催化活性组份是手性的。通常来说，在用于制备手性化合物的各方法的反应条件下，需要形成作为催化活性组份的特定过渡金属配合物。这样，例如，在每种情形中所使用的催化剂或催化剂前体在加氢甲酰化反应条件下被转化成式HxMy(CO)zLq的催化活性组份，其中M为过渡金属，L为含磷属元素的化合物，并且q、x、y、z为整数，其取决于金属化合价和种类以及取决于由配体L所占据的配位位置的数目。优选的是，z和q分别彼此独立地为至少1，例如1、2或3。z和q的总和优选为1～5。如果期望的话，该配合物可以进一步包含至少一种上述额外的配体。这就是假定每个催化活性组份也包括二聚配体(假螯合物)的原因。
催化活性组份优选以在合适溶剂中的同质单相溶液形式存在。该溶液可以进一步包含任意的配体。
用于制备手性化合物的本发明方法优选是氢化反应、加氢甲酰化反应、氢氰化反应、羰基化反应、加氢酰化反应(分子内和分子间)、加氢酰胺化反应、加氢酯化反应、加氢硅烷基化反应、硼氢化反应、氨解反应(加氢胺化反应)、醇解反应(羟基-烷氧基加成反应)、异构化反应、转移氢化反应、复分解反应、环丙烷化反应(cyclopropanation)、醇醛缩合反应、烯丙基烷基化反应或[4+2]环加成反应(Diels-Alder反应)。
用于制备手性化合物的本发明方法更优选是1，2-加成反应，特别是氢化反应或1-氢-2-碳加成反应。出于本发明的目的，1，2-加成反应是指加成到C＝X双键(X＝C，杂原子)的两个相邻原子上。1-氢-2-碳加成反应指的是这样的反应，其中在反应后氢键合到双键的一个碳原子上，并且含碳基团键合到双键的另一个碳原子上。在加成反应期间，允许双键异构化。出于本发明的目的，在非对称基质的情形中使用术语1-氢-2-碳加成反应，并不意味着碳片段优先加成到C2原子上，这是因为在加成反应定向方面的选择性通常依赖于添加的试剂和所使用的催化剂。这样，术语“1-氢-2-碳加成反应”等同于“1-碳-2-氢加成反应”。
用于制备手性化合物的本发明方法的反应条件，除了与所使用的手性催化剂相对应外，通常还与对应的不对称方法相对应。这样，本领域技术人员可以在相关文献中找到用于各个方法的合适反应器和反应条件，并且按常规方式调整它们。合适的反应温度通常为-100～500℃，优选为-80～250℃。合适的反应压力通常为0.0001～600巴，优选为0.5～300巴。该方法通常可以连续地、半连续地或间歇地进行。用于连续反应的合适反应器对于本领域技术人员来说是公知的，并且例如在Ullmanns Enzyklopdieder technischen Chemie，Vol.1，第3版，1951，p.743及其后中所表述的那些。合适的压力等级反应器同样对于本领域技术人员来说是公知的，并且例如在Ullmanns Enzyklopdie der technischen Chemie，Vol.1，第3版，1951，p.769及其后中所表述的那些。
可以在合适的溶剂中实施本发明的方法，所述溶剂在各个反应条件下都是惰性的。通常合适的溶剂是例如芳族化合物，如甲苯和二甲苯，烃类或烃类混合物。进一步合适的溶剂为卤化、特别是氯化的烃类，如二氯甲烷、氯仿或1，2-二氯乙烷。进一步可能的溶剂为脂肪族羧酸与链烷醇形成的酯类，例如乙酸乙酯或Texanol；醚类，如叔丁基甲基醚；1，4-二烷和四氢呋喃，也可以为二甲基甲酰胺。在充分亲水性的配体情形中，也可以使用醇类，如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇；酮类，如丙酮和甲基乙基酮等。此外，“离子液体”也可以被用作溶剂。这些液体盐是例如N，N’-二烷基咪唑鎓盐，如N-丁基-N’-甲基咪唑鎓盐；四烷基铵盐，如四正丁基铵盐；N-烷基吡啶鎓盐，如正丁基吡啶鎓盐；四烷基磷鎓盐，如三己基(十四烷基)磷鎓盐，例如四氟硼酸盐、乙酸盐、四氯铝酸盐、六氟磷酸盐、氯化物和甲苯磺酸盐。也可以使用各个反应的起始材料、产物或副产物作为溶剂。
对于用于本发明的前手性烯属不饱和化合物，原则上可以使用所有包含一个或多个烯属不饱和碳-碳或碳-杂原子双键的前手性化合物。这些化合物包括通常的前手性烯烃(加氢甲酰化反应、分子间加氢酰化反应、氢氰化反应、加氢硅烷基化反应、羰基化反应、加氢酰胺化反应、加氢酯化反应、氨解反应、醇解反应、环丙烷化反应、硼氢化反应、Diels-Alder反应、复分解反应)、取代和未取代的醛类(分子间加氢酰化反应、醇醛缩合反应、烯丙基烷基化反应)、酮类(氢化反应、加氢硅烷基化反应、醇醛缩合反应、转移氢化反应、烯丙基烷基化反应)和亚胺类(氢化反应、加氢硅烷基化反应、转移氢化反应、Mannich反应)。
合适的前手性烯属不饱和烯烃通常为下式化合物
其中，Rα和Rβ和/或Rγ和Rδ为不同定义的基团。不言而喻的是，对于依据本发明制备手性化合物来说，选择与前手性烯属不饱和化合物反应的基质，并且有时也选择在特定取代基加成到C-C双键的特定碳原子上的立体选择性，使得形成至少一个手性碳原子。
上述条件下，Rα、Rβ、Rγ和Rδ优选彼此独立地选自氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、硫醇、聚烷撑氧、聚烷撑亚胺、COOH、羧酸酯、SO3H、磺酸酯、NE7E8、NE7E8E9+X-、卤素、硝基、酰基、酰氧基和氰基，其中E7、E8和E9为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同基团，并且X-为阴离子等价物，其中，烷基基团可以带有1、2、3、4、5或更多个取代基，所述取代基选自环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、烷氧基、环烷氧基、杂环烷氧基、芳氧基、杂芳氧基、羟基、硫醇、聚烷撑氧、聚烷撑亚胺、COOH、羧酸酯、SO3H、磺酸酯、NE10E11、NE10E11E12+X-、卤素、硝基、酰基、酰氧基和氰基，其中E10、E11和E12为选自氢、烷基、环烷基和芳基的相同或不同基团，并且X-为阴离子等价物，并且，环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基基团Rα、Rβ、Rγ和Rδ分别带有1、2、3、4、5或更多个取代基，所述取代基选自烷基和上述用于烷基基团Rα、Rβ、Rγ和Rδ的取代基，或者基团Rα、Rβ、Rγ和Rδ中的两个或多个与和它们所键合的C-C双键一起形成单环或多环化合物。
合适的前手性烯烃为具有至少4个碳原子和末端或链内双键并且具有线性、支化或环状结构的烯烃。
合适的α-烯烃是例如1-丁烯、1-戊烯、1-己烯、1-庚烯、1-辛烯、1-壬烯、1-癸烯、1-十一碳烯、1-十二碳烯、1-十八碳烯等。
优选的线性(直链)链内烯烃为C4～C20烯烃，如2-丁烯、2-戊烯、2-己烯、3-己烯、2-庚烯、3-庚烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯等。
优选的支化链内烯烃为C4～C20烯烃，如2-甲基-2-丁烯、2-甲基-2-戊烯、3-甲基-2-戊烯、支化的链内庚烯混合物、支化的链内辛烯混合物、支化的链内壬烯混合物、支化的链内癸烯混合物、支化的链内十一碳烯混合物、支化的链内十二碳烯混合物等。
进一步适合于加氢甲酰化方法的烯烃是C5～C8环烯烃，如环戊烯、环己烯、环庚烯、环辛烯和它们的衍生物，如它们的具有1～5个烷基取代基的C1～C20烷基衍生物。
适合于加氢甲酰化方法的烯烃另外还包括乙烯基芳族化合物，如苯乙烯、α-甲基苯乙烯、4-异丁基苯乙烯等，2-乙烯基-6-甲氧基萘，3-乙烯基苯基苯基酮，4-乙烯基苯基2-噻吩基酮，4-乙烯基-2-氟联苯，4-(1，3-二氢-1-氧-2H-异吲哚-2-基)苯乙烯，2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩，3-乙烯基苯基苯基醚，丙烯基苯，2-丙烯基苯酚，异丁基-4-丙烯基苯，苯基乙烯基醚和环烯酰胺类，例如2，3-二氢-1，4-嗪类如2，3-二氢-4-叔丁氧基羰基-1，4-嗪。进一步适合于加氢甲酰化方法的烯烃是α，β-烯属不饱和单羧酸和/或二羧酸，它们的酯、单酯和酰胺类，例如丙烯酸、甲基丙烯酸、马来酸、富马酸、丁烯酸、衣康酸、3-戊烯酸甲酯、4-戊烯酸甲酯、油酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸甲酯；不饱和腈类，如3-戊烯腈、4-戊烯腈、丙烯腈；乙烯基醚类，如乙烯基甲基醚、乙烯基乙基醚、乙烯基丙基醚等；氯乙烯；烯丙基氯；C3～C20-烯醇类、-烷撑二醇类和-二烯醇类，例如烯丙醇、己-1-烯-4-醇、辛-1-烯-4-醇、2，7-辛二烯-1-醇。进一步合适的基质是具有孤立或共轭双键的二烯烃或多烯烃。这些化合物包括例如1，3-丁二烯、1，4-戊二烯、1，5-己二烯、1，6-庚二烯、1，7-辛二烯、1，8-壬二烯、1，9-癸二烯、1，10-十一碳二烯、1，11-十二碳二烯、1，12-十三碳二烯、1，13-十四碳二烯、乙基环己烯、双环戊二烯、1，5，9-环辛三烯，并且也包括丁二烯的均聚物和共聚物。
进一步，作为重要合成结构单元(building block)的前手性烯属不饱和化合物是例如对-异丁基苯乙烯，2-乙烯基-6-甲氧基萘，3-乙烯基苯基苯基酮，4-乙烯基苯基2-噻吩基酮，4-乙烯基-2-氟联苯，4-(1，3-二氢-1-氧-2H-异吲哚-2-基)苯乙烯，2-乙烯基-5-苯甲酰基噻吩，3-乙烯基苯基苯基醚，丙烯基苯，2-丙烯基苯酚，异丁基-4-丙烯基苯，苯基乙烯基醚和环烯酰胺类，例如2，3-二氢-1，4-嗪类如2，3-二氢-4-叔丁氧基羰基-1，4-嗪。上述烯烃可以单独使用、或者以混合物形式使用。
优选实施方式中，在用于该反应的反应器中原位制备本发明的手性催化剂和依据本发明所使用的那些。但是，如果期望的话，也可以单独制备本发明的催化剂，并且通过常规方法分离。为了原位制备本发明的催化剂，例如可以将至少一种依据本发明所使用的配体，过渡金属化合物或配合物，如果适当的话至少一种其它的额外配体和如果适当的话活化剂，在相应反应条件下(例如在甲基甲酰化反应条件、氢氰化反应条件下等)在惰性溶剂中反应。合适的活化剂是例如布朗斯台德酸，路易斯酸如BF3、AlCl3、ZnCl2，和路易斯碱。
合适的催化剂前体是过渡金属、过渡金属化合物和更普遍地为过渡金属配合物。
合适的铑化合物或配合物是例如铑(II)和铑(III)盐，如氯化铑(III)、硝酸铑(III)、硫酸铑(III)、硫酸钾铑；铑(II)或铑(III)羧酸盐，铑(II)和铑(III)乙酸盐；铑(III)氧化物；铑(III)酸的盐类，六氯铑(III)酸三铵等。铑配合物如Rh4(CO)12、二羰基铑乙酰丙酮化物、乙酰丙酮化二乙烯基铑(I)等也是合适的。
同样合适的是钌盐或化合物。合适的钌盐是例如氯化钌(III)，钌(IV)、钌(VI)或钌(VII)氧化物，钌氧酸的碱金属盐，如K2RuO4或KRuO4，或者配合物，如RuHCl(CO)(PPh3)3、(Ru(对-甲基异丙基苯)Cl)2、(Ru(苯)Cl)2、(COD)Ru(甲代烯丙基)2、Ru(乙酸(acac))3。也可以使用钌的羰基化合物，如十二羰基三钌或十八羰基六钌；或者混合物形式，其中在本发明方法中CO部分地被式PR3的配体替代，例如Ru(CO)3(PPh3)2。
合适的铁化合物是例如乙酸铁(III)和硝酸铁(III)，并且也可以为铁的羰基配合物。
合适的镍化合物为氟化镍和硫酸镍。适用于制备镍催化剂的镍配合物是例如双(1，5-环辛二烯)镍(0)。
铱和锇的羰基配合物、卤化锇、辛酸锇、钯的氢化物和卤化物、铂酸、硫酸铱等也是合适的。
上述和其它适合的过渡金属化合物与配合物原则上是公知的，并且在文献中已有充分的描述；或者本领域技术人员可以使用类似于制备已知化合物的方法来制备它们。
通常，反应介质中的金属浓度为约1～10000ppm。单磷属元素配体与过渡金属的摩尔比率通常为0.5∶1～1000∶1，优选为1∶1～500∶1。
也可以使用负载型催化剂。出于这种目的，可以将上述催化剂以适当的方式固定在合适的载体上，所述方法例如为通过适合作为锚定基团的官能团粘合、吸收、接枝等，所述载体例如为玻璃、硅胶、合成树脂、聚合物等。那么，它们适合用作固态催化剂。
在第一种优选实施方式中，本发明的方法为氢化反应(1，2-H，H-加成)。在这种情形中，将含有至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物在如上所述手性催化剂的存在下与氢气反应，形成具有单键的相应手性化合物。前手性烯烃获得含手性碳的化合物，前手性酮获得手性醇，并且前手性亚胺获得手性胺。
在另一种优选实施方式中，本发明的方法是与一氧化碳和氢气的反应，下文中称为加氢甲酰化反应。
可以在一种上述溶剂的存在下实施加氢甲酰化反应。
单(假)磷属元素配体与VIII过渡族金属的摩尔比率通常为1∶1～1000∶1，优选为2∶1～500∶1。
优选的是，在该方法中，通过将至少一种可以依据本发明使用的配体，过渡金属化合物或配合物，和如果合适的话活化剂，在加氢甲酰化反应条件下在惰性溶剂中反应，由此原位制备加氢甲酰化反应催化剂。
过渡金属优选为元素周期表VIII过渡族金属，特别优选为钴、钌、铱、铑或钯，特别优选的是使用铑。
用于本发明方法中的并含有一氧化碳和氢气的合成气体的组成可以在很宽的限度范围内变化。一氧化碳与氢气的摩尔比率通常为约5∶95～70∶30，优选为约40∶60～60∶40。特别优选的是，一氧化碳与氢气的摩尔比率范围为约1∶1。
加氢甲酰化反应中的温度范围通常为约20～180℃，优选为约50～150℃。压力范围通常为约1～700巴，优选为1～600巴，特别为1～300巴。反应压力可以随所使用的新型加氢甲酰化反应催化剂的活性而变化。通常，基于含磷化合物的新型催化剂可以允许在低压范围下的反应，例如范围为1～100巴。
依据本发明所使用的加氢甲酰化反应催化剂和本发明的那些催化剂，可以通过本领域技术人员所公知的常规方法从加氢甲酰化反应产物中分离出来，并且通常可以再次用于加氢甲酰化反应。
通过本发明方法进行的不对称加氢甲酰化反应具有高立体选择性。有益地，本发明的催化剂和依据本发明所使用的那些催化剂通常也显示出高区域选择性。此外，催化剂通常在加氢甲酰化反应条件下具有高稳定性，使得当使用它们时会比使用基于现有技术公知的传统螯合配体的催化剂时，通常可以获得更长的催化剂操作寿命。有益地，本发明的催化剂和依据本发明所使用的那些催化剂也显示高活性，使得通常以高产率获得各种醛或醇。
另一种重要的1-氢-2-碳加成反应是与氰化氢的反应，下文中称为氢氰化反应。
用于氢氰化反应的催化剂也包括VIII过渡族金属配合物，特别是钴、镍、钌、铑、钯、铂，优选为镍、钯或铂，并且非常特别优选为镍。金属配合物的制备可以如上所述来实施。相同地适用于原位制备本发明的氢氰化反应催化剂。氢氰化方法描述在J.March，Advanced Organic Chemistry第4版，pp.811-812，其在此引入作为参考。
在另一种优选实施方式中，1-氢-2-碳加成反应是与一氧化碳和至少一种具有亲核基团的化合物的反应，下文中称为羰基化反应。
羰基化反应催化剂也包括VIII过渡族金属配合物，优选为镍、钴、铁、钌、铑或钯，特别是钯。金属配合物的制备可以如上所述来实施。相同地适用于原位制备本发明的羰基化反应催化剂。
具有亲核基团的化合物优选选自水、醇、硫醇、羧酸酯、伯胺和仲胺。
优选的羰基化反应是通过一氧化碳和水将烯烃转化为羧酸(加氢羧化反应)。
可以在活化剂的存在下实施羰基化反应。合适的活化剂是例如布朗斯台德酸，路易斯酸如BF3、AlCl3、ZnCl2，和路易斯碱。
另一种重要的1，2-加成反应是加氢酰化反应。在不对称分子内加氢酰化反应中，不饱和醛被转化为光学活性的环酮。在不对称分子间加氢酰化反应中，在如上所述的手性催化剂存在下，前手性烯烃与酰基卤化物反应，形成手性酮。合适的加氢酰化方法描述在J.March，Advanced OrganicChemistry第4版，pp.811中，其在此引入作为参考。
另一种重要的1，2-加成反应是加氢酰胺化反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与一氧化碳和氨或伯胺或仲胺反应，形成手性酰胺。
另一种重要的1，2-加成反应是加氢酯化反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与一氧化碳和醇反应，形成手性酯。
另一种重要的1，2-加成反应是硼氢化反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与硼烷或硼烷源化合物反应，形成手性三烷基硼烷，其可以被氧化成伯醇(例如使用NaOH/H2O2)或羧酸。合适的硼氢化方法描述在J.March，AdvancedOrganic Chemistry第4版，pp.783-789中，其在此引入作为参考。
另一种重要的1，2-加成反应是加氢硅烷基化反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与硅烷反应，形成被甲硅烷基官能化的手性化合物。前手性烯烃获得被甲硅烷基官能化的手性链烷。前手性酮类获得手性甲硅烷基醚类或醇类。在加氢硅烷基化催化剂中，过渡金属优选选自Pt、Pd、Rh、Ru和Ir。此时，可以有益地使用上述催化剂之一，与其它催化剂的组合物或混合物。合适的额外催化剂包括例如精细分散形式的铂(“铂黑”)、氯化铂和铂配合物如六氯铂酸、或二乙烯基二硅氧烷-铂配合物如四甲基二乙烯基二硅氧烷-铂配合物。合适的铑催化剂是例如RhCl(P(C6H5)3)3和RhCl3。RuCl3和IrCl3也是合适的。其它合适的催化剂是路易斯酸如AlCl3或TiCl4，也可以是过氧化物。
适合的硅烷是例如卤化硅烷，如三氯硅烷、甲基二氯硅烷、二甲基氯硅烷和三甲基甲硅烷氧基二氯硅烷；烷氧基硅烷，如三甲氧基硅烷、三乙氧基硅烷、甲基二甲氧基硅烷、苯基二甲氧基硅烷、1，3，3，5，5，7，7-七甲基-1，1-二甲氧基四硅氧烷，也可以是酰氧基硅烷。
硅烷基化反应中的反应温度优选为0～140℃，特别优选为40～120℃。通常在大气压下实施该反应，但是也可以在高于大气压下实施，例如压力范围为约1.5～20巴，或者在低于大气压下实施，例如压力范围为200～600毫巴。
可以不使用溶剂或者在合适的溶剂存在下实施该反应。优选的溶剂是例如甲苯、四氢呋喃和氯仿。
另一种重要的1，2-加成反应是氨解反应(加氢胺化反应)。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与氨或伯胺或仲胺反应，形成手性的伯、仲或叔胺。合适的加氢胺化方法描述在J.March，Advanced Organic Chemistry第4版，pp.768-770，其在此引入作为参考。
另一种重要的1，2-加成反应是醇解反应(氢-烷氧基-加成反应)。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与醇反应，形成手性醚。合适的醇解方法描述于J.March，AdvancedOrganic Chemistry第4版，pp.763-764，其在此引入作为参考。
另一种重要的反应是异构化反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物被转化为手性化合物。
另一种重要的反应是环丙烷化反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与重氮化合物反应，形成手性环丙烷。
另一种重要的反应是复分解反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与另一种烯烃反应，形成手性烃。
另一种重要的反应是醇醛缩合反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，前手性酮或醛与甲硅烷基烯醇醚反应，形成手性醇醛。
另一种重要的反应是烯丙基烷基化反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，前手性酮或醛与烯丙基烷基化试剂反应，形成手性烃。
另一种重要的反应是[4+2]环加成反应。此时，在如上所述的手性催化剂存在下，二烯与亲二烯体(这些化合物中的至少一种是前手性的)反应，形成手性环己烯化合物。
本发明进一步提供了包含至少一种VIII过渡族金属与至少一种如上所述配体的配合物的催化剂的用途，用于加氢甲酰化反应、氢氰化反应、羰基化反应、加氢酰化反应、加氢酰胺化反应、加氢酯化反应、加氢硅烷基化反应、硼氢化反应、氢化反应、氨解反应、醇解反应、异构化反应、复分解反应、环丙烷化反应或[4+2]环加成反应。
本发明的方法适用于制备多种有用的光学活性化合物。该方法立体选择地生成手性中心。可以通过本发明方法制备的光学活性化合物实例为取代或未取代的醇类或酚类、胺类、酰胺类、酯类、羧酸类或酸酐类、酮类、烯烃类、醛类、腈类和烃类。优选通过本发明的不对称加氢甲酰化方法制备的光学活性醛类包括例如S-2-(对-异丁基苯基)丙醛、S-2-(6-甲氧基萘基)丙醛、S-2-(3-苯甲酰基苯基)丙醛、S-2-(对-噻吩酰基苯基)丙醛、S-2-(3-氟-4-苯基)苯基丙醛、S-2-[4-(1，3-二氢-1-氧-2H-异吲哚-2-基)苯基]丙醛、S-2-(2-甲基乙醛)-5-苯甲酰基噻吩等。可以通过本发明方法制备的其它光学活性化合物(包括可能形成衍生物)描述在Kirk-Othmer，Encyclopedia ofChemical Technology，第三版，1984，和The Merck Index，An Encyclopediaof Chemicals，Drugs and Biologicals，第11版，1989中，其在此引入作为参考。
本发明方法使得可以以高对映异构体选择性制备光学活性产物，并且如果必须的话，也可以以高区域选择性制备，例如在加氢甲酰化反应中。可以实现至少50％的对映异构体过量值(ee)，优选至少75％，并且特别优选至少90％。
通过本领域技术人员所公知的常规方法将所获得的产物分离。这些方法包括例如溶剂萃取，结晶，蒸馏，蒸发，如在刮板式薄膜蒸发器或降膜蒸发器中等。
通过本发明方法获得的光学活性化合物可以进行一个或多个后续反应。这样的方法对于本领域技术人员来说是公知的。它们包括例如醇的酯化反应、醇到醛的氧化反应、酰胺的N-烷基化反应、醛加成到烯胺上的反应、腈还原反应、酮与酯的酰化反应、胺的酰化反应等。例如，通过依据本发明的不对称加氢甲酰化反应获得的光学活性化合物可以进行氧化反应以形成羧酸，进行还原反应以形成醇，进行醇醛缩合反应以形成α，β-不饱和化合物，进行还原胺化反应以形成胺，进行胺化反应以形成亚胺等。
优选的形成衍生物的反应包括通过本发明不对称加氢甲酰化反应制备的醛进行氧化反应，形成光学活性羧酸。可以以这种方式制备多种重要的药物化合物，如S-布洛芬、S-萘普生、S-酮洛芬、S-舒洛芬、S-氟化二洛芬(fluorobiprofen)、S-吲哚洛芬、S-噻洛芬酸等。
对于一些优选的形成衍生物的反应，下表中列出了烯烃起始材料、醛中间体和最终产物
实施例实施例16-(1-萘基苯基膦基)-2-新戊酰基氨基吡啶(6-NPPAP)的制备 在-100℃下于20分钟内将正丁基锂(8.7ml，14.0mmol，1.6M的己烷溶液，2当量)添加到2-溴-6-N-新戊酰基氨基吡啶(1.80g，7.0mmol)的四氢呋喃(30ml)溶液中，并且在该温度下搅拌反应溶液1小时。在添加氯化(1-萘基)苯基膦(1.89g，7.0mmol，1当量，通过如G.Wittig等在JustusLiebig Ann.Chem.1971，17-26中所述的方法来制备)之后，在12小时内将反应溶液加热到室温。通过添加饱和NaHCO3溶液(30ml)终止反应，将水相分离掉，并通过乙酸乙酯(3×20ml)萃取。将混合的有机相在MgSO4上干燥，并在旋转蒸发器中将溶剂去除。粗产物通过使用硅胶作为固定相和环己烷/乙酸乙酯混合物(10∶1)的柱色谱法纯化。
可以分离出白色固体形式的目标化合物(1.50g，3.6mmol，52％)。
熔点55℃1H-NMR(499.873MHz，C6D6)δ＝0.86(s，9H，CH3)，6.66(d，J＝7.5Hz，1H，H5)，6.93(td，J＝7.5Hz，J＝1.9Hz，1H，H4)，7.04-7.05(m，3H，Ar-H)，7.11(t，J＝7.7Hz，1H，Ar-H)，7.17-7.19(m，2H，Ar-H)，7.27-7.30(m，1H，Ar-H)，7.43-7.47(m，2H，Ar-H)，7.57-7.60(m，2H，Ar-H)，7.92(br，1H，NH)，8.51(d，J＝7.5Hz，1H，H3)，8.75-8.77(m，1H，Ar-H)。
13C-NMR(125.709MHz，C6D6)δ＝27.1(s，3C，C(CH3)3)，39.5(s，1C，C(CH3)3)，112.8(s，1C，C3)，124.5(d，Jc，p＝11.8Hz，1C，C5)，126.0(d，Jc，p＝1.8Hz，1C，Ar-C)，126.4(d，Jc，p＝1.5Hz，1C，Ar-C)，126.6(s，1C，Ar-C)，126.7(d，Jc，p＝18.1Hz，1C，Ar-C)，128.9(d，Jc，p＝7.3Hz，2C，C3″)，129.0(s，1C，Ar-C)，129.3(s，1C，Ar-C)，130.0(s，1C，Ar-C)，132.9(d，Jc，p＝1.2Hz，1C，C4)，134.0(d，Jc，p＝4.2Hz，1C，C9′)，134.4(d，Jc，p＝15.1Hz，1C，C1′或C1″)，135.1(d，Jc，p＝20.6Hz，2C，C2″)，136.0(d，Jc，p＝10.9Hz，1C，C1′或C1″)，136.33(d，Jc，p＝22.1Hz，1C，C10′)，138.2(d，Jc，p＝1.5Hz，1C，Ar-C)，152.8(d，Jc，p＝15.1Hz，1C，2C或C6)，161.9(d，Jc，p＝6.4Hz，1C，C2或C6)，176.5(s，1C，C＝O)。
31P-NMR(121.468MHz，CDCl3)δ＝-13.72(s)手性HPLC(AD-H，正庚烷/EtOH 70∶30，RT，0.8ml/分钟，295nm，RT)(-)-对映异构体5.7分钟[α]D＝-38°(c＝0.30，CHCl3，21℃)(+)-对映异构体6.8分钟[α]D＝+37°(c＝0.52，CHCI3，21℃)通过制备HLPC(Chiralpak AD-H，正庚烷/EtOH 70∶30，RT，11.0ml/分钟，295nm)进行200mg射碳(rac)-6-NPPAP的离析，获得ee＞99％纯度的单一对映异构体。
实施例2杂二聚Pt配合物的制备
将3-二苯基膦基-2H-异喹啉-1-酮(3-DPI Cone)(12.6mg，3.82×10-2mmol，1当量)和实施例1获得的6-NPPAP(14.4mg，3.82×10-2mmol，1当量)在CDCl3(0.4ml)中的溶液加到PtCl2(1，5-环辛二烯)(14.3mg，3.82×10-2mmol，1当量)的CDCl3(0.4ml)溶液中。通过低温NMR光谱观测到形成杂(heteroleptic)配合物。
31P-NMR 294K(121.468MHz，CDCl3)δ＝6.36(bd，1Jpt-p＝3521Hz)，8.02(bd，1Jpt-p＝3756Hz)。
1H-NMR 240K(499.873MHz，CDCI3)δ＝1.11(s，9H，CH3)，6.69-6.74(m，2H，Ar-H)，6.88(t，J＝7.2Hz，1H，Ar-H)，7.17-7.27(m，7H，Ar-H)，7.34-7.48(m，5H，Ar-H)，7.55-7.72(m，6H，Ar-H)，7.79(d，J＝8.0Hz，1H)，7.81(d，J＝7.9Hz，1H)，7.87-7.89(br，1H，Ar-H)，7.98(d，J＝7.7Hz，1H)，8.04-8.08(m，3H，Ar-H)，8.24(t，J＝8.4Hz，2H，Ar-H)，10.44(s，1H，NH)，11.53(d，J＝5.8Hz，NH)。
31P-NMR 240K(121.468MHz，CDCl3，)δ＝6.36(dd，1Jpt-p＝3515Hz，2Jp-p＝13.2Hz)，7.26(dd，1Jpt-p＝3753HZ，2Jp-p＝13.2Hz)。
实施例32-乙酰氨基丙烯酸甲基酯的不对称氢化反应 将[Rh(COD)2]BF4(2mg，5.0×10-3mmol，1.0mol％)、3DPICone(2.1mg，6.4×10-3mmol，1.3mol％)和实施例1获得的(+)-6-NPPAP(2.7mg，6.5×10-3mmol，1.3mol％)的混合物溶解在干燥和脱气的CH2Cl2(5ml)中，并在室温下搅拌10分钟。将催化剂溶液与2-乙酰氨基丙烯酸甲基酯(71.6mg，0.5mmol)混合，并且将溶液转移到不锈钢高压釜中。用氢气将高压釜吹扫五次，并且随后在室温下降到5巴压力下保持48小时。
反应完成之后，通过1H-NMR光谱法确定转化率，并且通过手性GC(Hydrodexβ-TBDAc)确定对映异构体过量值。
转化率是定量的，并且对映异构体过量值为43％(R)。
实施例46-DPPAP的手性亚膦酸盐衍生物的制备a)合成6-(双(二乙基氨基)膦基)-2-新戊酰基氨基吡啶 将2-溴-6-N-新戊酰基氨基吡啶(1.98g，7.7mmol，1当量)溶解于四氢呋喃(50ml)中。在-100℃下，将正丁基锂(10.0ml，1.54M的己烷溶液，15.4mmol，2当量)缓慢逐滴加入。将黄色溶液在-100℃下搅拌90分钟。随后将双(二乙基氨基)氯化磷烷(phosphane)(通过如J.Sakai，W.B.Schweizer，D.Seebach在Helv.Chim，Acta 1993，76，2654-2665中所描述的方法制备)(1.62mg，7.7mmol，1当量)快速加入。随后将反应混合物加热到室温过夜。在减压条件下将溶剂去除，并且在二乙醚(30ml)中将残留物提取出来，并与脱气的水(0.14g，0.14ml，7.8mmol，1当量)混合。在保护气氛下，将形成的悬浮液通过硅藻土(Celite)和硫酸镁过滤。在减压条件下去除溶剂。在200℃下(10-3毫巴)通过球管蒸馏将粗产物纯化。获得粘性无色液体形式的目标化合物(1.41g，4.0mmol，52％)。
1H-NMR(300.064MHz，C6D6)δ＝1.05(s，9H，C(CH)3)，1.10(t，12H，J＝7.0Hz，CH2CH3)，3.07(m，8H，CH2CH3)，7.25(d，2H，J＝3.1Hz，Ar-H)，8.01(b，1H，NH)，8.48(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝4.0Hz，Ar-H)。
13C-NMR(100.620MHz，C6D6)δ＝14.9(s，3C，C(CH)3)，27.3(s，4C，CH2CH3)，39.6(s，1C，C(CH)3)，43.9(d，4C，JP，C＝17.4Hz，CH2CH3)，111.6(d，1C，JP，C＝2.9Hz，Ar-CH)，122.8(d，1C，JP，C＝21.8Hz，C5)，137.6(s，1C，Ar-CH)，152.4(d，1C，JP，C＝7.3Hz，Ar-C)，164.8(d，1C，JP，C＝13.1Hz，Ar-C)，176.1(s，1C，C＝O)。
31P-NMR(121.468MHz，C6D6)δ＝94.3(s)b)合成6-(3，5-二氧杂-4-磷杂环庚[2，1-a；3，4-a’]二萘-4-基)-2-新戊酰基氨基吡啶 将N-(6-(双(二乙基氨基)膦基)吡啶-2-基)新戊酰胺(0.292g，0.60mmol，1当量)溶解于甲苯(12ml)中。随后加入(S)-BINOL(0.172g，0.60mmol，1当量)，并且将反应混合物回流3小时。在减压下去除溶剂。获得白色固体形式的目标化合物(0.276g，0.56mmol，93％)。
1H-NMR(300.064MHz，CDC13)δ＝1，37(s，9H，C(CH)3)，6.71(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，6.98(d，1H，J＝7.5Hz，Ar-H)，7.15-7.47(m，7H，Ar-H)，7.62(pt，2H，J＝8.9Hz，Ar-H)，7.83(d，1H，J＝8.1Hz，Ar-H)，7.96(d，1H，J＝8.0Hz，Ar-H)，8.04(d，1H，J＝8.8Hz，Ar-H)，8.16(b，1H，NH)，8.27(d，1H，J＝8.5Hz，Ar-H)。
31P-NMR(121.468MHz，CDCl3)δ＝167.2(s)
实施例5杂二聚Pt配合物的制备 将3-DPICone(8.8mg，2.67×10-2mmol，1当量)和氨基吡啶配体(13.2mg，2.67×10-2mmol，1当量)在CDCl3(0.4ml)中的溶液加入到PtCl2(1，5-环辛二烯)(10.0mg，2.67×10-2mmol，1当量)的CDCl3(0.4ml)溶液中。通过NMR光谱观测到形成杂(heteroleptic)配合物。
31P-NMR(121.468MHz，CDCl3，)δ＝17.2(dd，1Jpt-p＝3590Hz，2Jp-p＝13.4Hz)，108.0(d，2Jp-p＝13.4Hz)。
权利要求
1.一种制备手性化合物的方法，其中在手性催化剂的存在下使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与基质反应，所述手性催化剂包含与配体形成的至少一种过渡金属配合物，所述配体分别具有含磷属元素或含假磷属元素的基团和至少一个能形成分子间非共价键的官能团，其中所述配合物包含通过分子间非共价键二聚的配体。
2.依据权利要求1的方法，其中所述配体含有至少一个选自N、P、As和Sb的磷属原子。
3.依据权利要求2的方法，其中所述配体含有至少一个亚胺形式的氮原子。
4.依据权利要求1的方法，其中所述配体含有至少一个卡宾碳原子作为假磷属原子。
5.依据任一项前述权利要求的方法，其中二聚配体的含磷属元素或含假磷属元素的基团的原子之间距离不大于5，所述二聚配体与过渡金属配位。
6.依据任一项前述权利要求的方法，其中通过分子间非共价键而二聚的配体选自式I的配体/配体对 其中，原子Pn独立地选自磷属原子或含假磷属元素的基团的配位原子，A和B为互补官能团，它们之间存在非共价的相互作用，R1为单键或双键有机基团，R2为单键有机基团，取决于磷属原子或含假磷属元素的基团的配位原子的化合价以及被基团R1所占据的配位位置的数目，a为0或1，其中，磷属原子或含假磷属元素的基团的配位原子，可以与和其键合的基团R1、R2和A或B中的至少两个一起，也成为环体系的一部分。
7.依据权利要求1～6中任一项的方法，其中含磷属元素或假磷属元素的基团为卡宾基团，并且所述卡宾基团是式I.1环体系的一部分， 其中，G1为NRB或CRCRD，其中RB、RC和RD分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中RC或RD也可以是一个键当量的双键，Q1为在侧键之间具有1～5个原子的二价桥连基，RA为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中基团RA、RB、RC、RD之一、或基团Q1上的基团，是能够形成分子间非共价键的官能团，或包含这样的官能团。
8.依据权利要求7的方法，其中式I.1化合物选自式I.1a～I.1d的化合物， 其中，RA、RB、RC、RE和RF分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中这些基团之一是能够形成分子间非共价键的官能团，或包含这样的官能团。
9.依据权利要求1～6中任一项的方法，其中含磷属元素或假磷属元素的基团为亚胺基团，所述亚胺基团为式I.2环体系的一部分， 其中，Q2为在侧键之间具有1～5个原子的二价桥连基，RG、RH和RI分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中基团RG、RH、RI之一、或基团Q2上的基团，是能够形成分子间非共价键的官能团，或包含这样的官能团。
10.依据权利要求9的方法，其中式I.2化合物选自式I.2a和I.2b的环亚胺， 其中，G2为O或NRK，其中RK为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，RG、RH、RI和RL分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中基团RG、RH、RI、RK和RL之一是能够形成分子间非共价键的官能团，或包含这样的官能团。
11.依据权利要求1～5中任一项的方法，其中含磷属元素或假磷属元素的基团选自式I.3的基团， 其中，Pn为N、P、As或Sb，优选为P，R1和R2分别彼此独立地为烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，或者R1和R2与它们所键合的磷原子一起形成4元～8元杂环，所述杂环可以另外与一个、两个或三个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团稠合，其中杂环和可能存在的稠合基团可以分别彼此独立地带有一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、COORc、COO-M+、SO3Rc、SO3-M+、PO3(Rc)(Rd)、(PO3)2-(M+)2、NE4E5、(NE4E5E6)+X-、ORe、SRe、(CHRfCH2O)yRe、(CH2O)yRe、(CH2CH2NE4)yRe、卤素、硝基、酰基和氰基，其中，Rc和Rd为选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Re、E4、E5、E6为选自氢、烷基、环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Rf为氢、甲基或乙基，M+为阳离子等价物，X-为阴离子等价物，和y为1～240的整数。
12.依据任一项前述权利要求的方法，其中能够形成分子间非共价键的官能团选自羟基、伯氨基、仲氨基、叔氨基、硫醇、酮、硫酮、亚胺、羧酸酯、羧酰胺、脒、尿烷、脲、亚砜、磺基肟、氨磺酰和磺酸酯基团。
13.依据任一项前述权利要求的方法，其中能够形成分子间非共价键的官能团选自能够互变异构的基团。
14.依据任一项前述权利要求的方法，其中所述配体包含至少一种式I.a或I.b或其互变异构体的结构单元， 其中，Pn、R1、R2和a如权利要求6中所定义，R3为氢、烷基、烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环烷基、杂环烷氧基、芳基、芳氧基、杂芳基或杂芳氧基，X为在侧键之间具有1～5个原子的二价桥连基，Y为O、S或NR4，其中R4为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，其中，基团X和R1～R4中的两个或多个与它们所键合的式I.a或I.b结构单元一起可以形成单环或多环化合物。
15.依据权利要求13的方法，其中，在配体I.a或I.b中，R1和R2与它们所键合的磷原子一起形成5元～8元杂环，所述杂环可以另外与一个、两个或三个环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基基团稠合，其中杂环和可能存在的稠合基团可以分别彼此独立地带有一个、两个、三个或四个取代基，所述取代基选自烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、COORc、COO-M+、SO3Rc、SO3-M+、PO3(Rc)(Rd)、(PO3)2-(M+)2、NE4E5、(NE4E5E6)+X-、ORe、SRe、(CHRfCH2O)yRe、(CH2NE4)yRe、(CH2CH2NE4)yRe、卤素、硝基、酰基和氰基，其中，Rc和Rd为选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Re、E4、E5、E6为选自氢、烷基、环烷基、酰基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Rf为氢、甲基或乙基，M+为阳离子等价物，X-为阴离子等价物，和y为1～240的整数。
16.依据权利要求15的方法，其中所述杂环是手性的。
17.依据任一项前述权利要求的方法，其中所述配体选自式I.A～I.C的化合物和其互变异构体， 其中，基团R5～R9之一为含磷属元素或假磷属元素的基团，不属于含磷属元素或假磷属元素的基团的基团R5～R9分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、WCOORo、WCOO-M+、W(SO3)Ro、W(SO3)-M+、WPO3(Ro)(Rp)、W(PO3)2-(M+)2、WNE1E2、W(NE1E2E3)+X-、WORq、WSRq、(CHRrCH2O)xRq、(CH2NE1)xRe、(CH2CH2NE1)xRq、卤素、硝基、酰基或氰基，其中，W为单键、杂原子、含杂原子的基团或具有1～20个桥原子的二价桥连基，Ro和Rp为选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Rq、E1、E2、E3为选自氢、烷基、环烷基、酰基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Rr为氢、甲基或乙基，M+为阳离子等价物，X-为阴离子等价物，和x为1～240的整数，其中，两个邻近的基团R5～R9也可以形成稠环体系，并且Ra和Rb分别为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且Ra也可以是酰基。
18.依据权利要求17的方法，其中属于含磷属元素或假磷属元素基团的基团R5～R9分别为式-W’-PnR1R2的基团，其中，Pn为磷属原子或假磷属原子，W’为单键、杂原子、含杂原子的基团、或在侧键之间具有1～4个桥原子的二价桥连基，R1和R2如权利要求13或14中所定义。
19.一种制备手性化合物的方法，其中在手性催化剂的存在下使包含至少一个烯属不饱和双键的前手性化合物与基质反应，所述手性催化剂包含与配体形成的至少一种过渡金属配合物，所述配体选自式I.A～I.C的化合物和其互变异构体， 其中，基团R5～R9之一为含磷属元素或假磷属元素的基团，不属于含磷属元素或假磷属元素的基团的基团R5～R9分别彼此独立地为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、WCOORo、WCOO-M+、W(SO3)Ro、W(SO3)-M+、WPO3(Ro)(Rp)、W(PO3)2-(M+)2、WNE1E2、W(NE1E2E3)+X-、WORq、WSRq、(CHRrCH2O)xRq、(CH2NE1)xRe、(CH2CH2NE1)xRq、卤素、硝基、酰基或氰基，其中，W为单键、杂原子、含杂原子的基团或具有1～20个桥原子的二价桥连基，Ro和Rp为选自烷基、环烷基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Rq、E1、E2、E3为选自氢、烷基、环烷基、酰基、芳基和杂芳基的相同或不同基团，Rr为氢、甲基或乙基，M+为阳离子等价物，X-为阴离子等价物，和x为1～240的整数，其中，两个邻近的基团R5～R9也可以形成稠环体系，并且Ra和Rb分别为氢、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，且Ra也可以是酰基。
20.依据权利要求17～19中任一项的方法，其中所述配体选自式I.i～I.iii的化合物和其互变异构体， 其中，b为0或1，Pn为含磷属元素或假磷属元素的基团，R1和R2如权利要求13或14中所定义，R6～R9分别彼此独立地为氢、C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、芳基、杂芳基、酰基、卤素、C1～C4烷氧基羰基或羧酸酯，其中，两个邻近的基团R6～R9也可以形成稠环体系，并且Ra和Rb分别为氢、烷基、环烷基或芳基，且Ra也可以是酰基。
21.依据任一项前述权利要求的方法，其中所述前手性化合物选自烯烃、醛、酮和亚胺。
22.依据任一项前述权利要求的方法，其为氢化反应、加氢甲酰化反应、氢氰化反应、羰基化反应、加氢酰化反应、加氢酰胺化反应、加氢酯化反应、加氢硅烷基化反应、硼氢化反应、氨解反应、醇解反应、异构化反应、复分解反应、环丙烷化反应、醇醛缩合反应、烯丙基烷基化反应或[4+2]环加成反应。
23.依据任一项前述权利要求的方法，其为1，2-加成反应，优选为1氢-2-碳加成反应。
24.依据任一项前述权利要求的方法，其为加氢甲酰化反应。
25.依据任一项前述权利要求的方法，其为氢化反应。
26.如权利要求1～20中任一项所定义的配体。
27.如权利要求1～20中任一项所定义的催化剂。
28.依据权利要求27的催化剂用于氢化反应、加氢甲酰化反应、氢氰化反应、羰基化反应、加氢酰化反应、加氢酰胺化反应、加氢酯化反应、加氢硅烷基化反应、硼氢化反应、氨解反应、醇解反应、异构化反应、复分解反应、环丙烷化反应、醇醛缩合反应、烯丙基烷基化反应或[4+2]环加成反应的用途。
全文摘要
本发明涉及一种在手性催化剂存在下的不对称合成方法，所述催化剂包含元素周期表VIII过渡族金属与配体的至少一种配合物，所述配体能够通过非共价键而二聚。本发明也涉及相应的催化剂和其用途。
文档编号C07F9/58GK1906202SQ200480040918
公开日2007年1月31日 申请日期2004年11月24日 优先权日2003年11月25日
发明者C·耶克尔, M·福兰德, T·马科维特茨, R·帕切洛, B·布赖特, W·塞赫, M·韦斯, C·瓦洛克 申请人:巴斯福股份公司