一种一步法合成Citran类化合物及其非对映体的合成方法
【专利摘要】本发明公开了一种一步法合成Citran类化合物(6a,7,8,9,10,10a-六氢-3,6,9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1,9-桥氧-6氢-二苯并吡喃)及其非对映体的合成方法，它以商业易得的产品为原料，经过一步合成6a,7,8,9,10,10a-六氢-3,6,9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1,9-桥氧-6氢-二苯并吡喃及其非对映体。该合成方法只有一步反应，分离步骤少，合成过程经济。本发明具有合成效率高，生产成本低，合成步骤少，其产物生物活性高，具有成药及工业化应用的前景。
【专利说明】一种一步法合成⑴130类化合物及其非对映体的合成方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及药物及天然产物合成领域,尤其是涉及一种一步法合成类化合物及其非对映体的合成方法。
【背景技术】
[0002]以廿￡111类化合物是一大类重要的天然产物，它们都具有很高的生物活性。例如钍311类化合物(61 7，8，9，10，10&-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1)及其非对映体(非对映体即63，7,8,9, 10，10&六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃2)(如图1所示)，他们具有很好的抗组氨的能力，具有开发成抗过敏药物的前景(专利:了？2002265463八)。
[0003]自从2002年分离至今还没有关于这二个化合物合成的报道。
【发明内容】
[0004]本发明的目的在于提供一种一步法合成类化合物(6^1, 7，8，9，10，10&-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1)及其非对映体(6? 7, 8, 9, 10，1021-^^-3,6,9-^^^-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1，9-桥氧-6氢-二苯并吡喃2)的合成方法，该合成方法只需要经过一步反应，它具有很高的合成效率，能降低成本，减少合成步骤并且利于工业化生产。
[0005]本发明的目的是这样实现的:
第一种一步法合成以廿册类化合物(61 7，8，9，10，10^-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1,9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1)的合成方法，特征是:将5-甲基-1，3-苯二酚3与(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛4溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物；柱色谱分离得到如，7，8，9，10，10『六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并卩比喃1。
[0006]第二种一步法合成以廿册类化合物(61 7，8，9，10，10^-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1,9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1)的合成方法，特征是:
将5-甲基-1，3-苯二酚3与(22, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛5溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物；柱色谱分离得到68, 7，8，9，10，10^-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并卩比喃1。
[0007]第一种一步法合成以廿￡111类化合物的非对映体(61 7，8，9，10，10^-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃2)的合成方法，特征是: 将5-甲基-1,3-苯二酚3与(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物；柱色谱分离得到如，7，8，9，10，10『六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并批喃2。
[0008]第二种一步法合成类化合物的非对映体(68, 7，8，9，10，10&-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃2)的合成方法，特征是:
将5-甲基-1,3-苯二酚3与纯的(22, 62)-3,7, 11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛7溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物；柱色谱分离得到68, 7，8，9，10，10^-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并批喃2。
[0009]一步法同时合成以廿册类化合物(61 7，8，9，10，10『六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1,9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1)及其非对映体(68, 7，8，9，10，10『六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1，9-桥氧-6氢-二苯并吡喃2)的合成方法，特征是:
将5-甲基-1,3-苯二酚3与(22/2, 62/2)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛8溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到如，7，8，9，10，10&六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并批喃2。
[0010]在以上五种合成方法中:
所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、吡啶、队^ 二甲基甲酰胺或队^ 二甲基乙酰胺，优选为吡啶。
[0011]所述催化剂为脯氨酸、二级手性胺类化合物、乙二胺二乙酸盐，优选为脯氨酸。
[0012]在以上五种合成方法中:化合物是根据结构式中的编号，用阿拉伯数字表示，16表不甲基。
[0013]本合成方法利用商业易得的化合物为原料，它有很好的非对映选择性，直接一步可以合成这二个具有生物活性的化合物。该方法合成步骤少，分离步骤少，只经过一次柱色谱，具有工业化应用的前景。
[0014]本发明的优点在于:
(丄)、利用商业易得的原料，一步法合成具有很好生物活性的以廿册类化合物63，7，8，9，10，10&-六氢-3，6，9-三甲基-6- (1- (4-甲基-3-戊烯基))-1，9-桥氧-6 氢-二苯并吡喃1及其非对映体2。
[0015](2^合成步骤少，分离步骤少，只经过一次柱色谱。
[0016](3),通过选择反应原料3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛在6位双键的2或2式构型来非对映选择性控制得到以廿册类化合物63，7，8，9，10，10^-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1及其非对映体2。
【专利附图】
【附图说明】
[0017]图1 为钍册类化合物 6已，7，8，9，10，1021-^^-3,6,9-^^^-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1及其非对映体2的分子结构图；
图2为类化合物第一种合成方法的示意图；
图3为以廿册类化合物第二种合成方法的示意图；
图4为以廿册类化合物的非对映体第一种合成方法的示意图；
图5为以廿册类化合物的非对映体第二种合成方法的示意图；
图6为同时合成以廿册类化合物及其非对映体方法的示意图。
【具体实施方式】
[0018]以下再结合实施例对本发明作进一步说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。下述实施例中，收率未经优化。
[0019]实施例1:
将5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)与(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛4 (440 2 1^01)溶于吡啶中，加热回流12小时，反应结束后旋干吡啶，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到6? 7，8，9，10，10^-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1 (422呢，产率65%〉。其核磁氢谱数据为:?匪尺(400腿2，00013) 8 6.30 (8,邱，6.25 (8,邱，5.05 (钇了= 7.202, 1田，2.85 (8, 1田，2.24 (8, 3田，2.22 (8, 1田，2.21 — 2.18 (爪，1田，2.05 - 2.00 (111, 1田，2.00 - 1.95 (叫 1?)，1.87 - 1.80 (111, 1?)，1.77 - 1.71(111, 1田，1.66 (8, 3田，1.61 (8, 3?)，1.48 (8, 3?)，1.46 - 1.39 (111, 1?)，1.36(8, 3田，1.28 (111, 1田，1.24 — 1.19 (爪，1?)，1.19 — 1.13 (111, 1?)，0.63 ((1(1(1,】=25.1， 13.3，6.2 取，1?).实施例2:
将5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)与(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6 (440 2臟￠)1)溶于吡啶中，加入脯氨酸(20 11^)作为催化剂，加热回流12小时，反应结束后旋干吡啶，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到非对映体2 (477呢，产率73%〉。其核磁氢谱数据为:?匪尺(400册12，0)013) 8 6.31 (8,1田，6.27 (8, 1田，5.17 (七，: = 7.0^, 1?)，2.85 (8, 1?)，2.25 (8, 3?)，2.21—2.19 (111, 1田，2.17 ((1(1,: = 4.5, 3.3 1?)，2.08 ((1(1(1,】二 11.6，5.3，2.9取，2田，1.95 - 1.85 (叫 1?)，1.82 - 1.73 (111, 3?)，1.71 (8, 3?)，1.65 (8,3田，1.46 - 1.38 (叫 1?)，1.37 (8, 3?)，0.96 (8, 3?)，0.87 (也，1 = 6.6，5.1取，1田，0.63 ((1(1(1, 了 = 25.0，13.3，6.1 取，1?).实施例3:
将5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3臟01)与(22/2, 62/2)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛8 (440 2 1^01)溶于吡啶中，加热回流12小时，反应结束后旋干吡啶，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到6? 7，8，9，10，10^-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃1 (189呢)及其非对映体 2 (252 呢)。
[0020]实施例4: 将 5-甲基-1,3-苯二酚 3 (186 呢，1.5^01)^^^(22, 62)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛7(220 1 1^01)溶于苯中，加热回流12小时，反应结束后旋干苯，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到非对映体2 (240 1118 ,产率7490。
[0021]实施例5:
将5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)与(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烧三烯醒6 (440呢，2 11111101)溶于甲苯中，加入脯氨酸(20呢)作为催化剂，加热回流11小时，反应结束后旋干甲苯，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到化合物2 (120 呢，产率 18%)。
[0022]实施例6:
将5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)与(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲^-2,6,10-+:^^.^6(440呢，2 1^01)溶于XX 二甲基甲酰胺中，加热回流12小时，反应结束后旋干队化？ 二甲基甲酰胺，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到化合物2(170 呢，产率 26%)。
[0023]实施例7:
将5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)与(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6 (440 2 1^01)溶于队.二甲基乙酰胺中，加入脯氨酸(20呢)作为催化剂，加热回流12小时，反应结束后旋干队化二甲基乙酰胺，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到化合物2 (203 1118，产率30%〉。
[0024]实施例8:
将5-甲基-1,3-苯二酚3 (372呢，3 1^01)与(22/2, 62)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6 (440 2 1^01)溶于二甲苯中，加入乙二胺二乙酸盐(231118)作为催化剂，加热回流12小时，反应结束后旋干二甲苯，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到化合物2 (82 1118，产率13%)。
[0025]实施例9:
将 5-甲基-1，3-苯二酚 3 (186 呢，1.5^01)^^^(22, 62)-3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛5(220 1 1^01)溶于苯中，加热回流12小时，反应结束后旋干苯，得到淡黄色粗产物。柱色谱分离得到非对映体2 (120 1118 ,产率37%〉。
【权利要求】
1.一种一步法合成Citran类化合物的合成方法,其特征在于: 将5-甲基-1,3-苯二酚3与(2Z/E，6Z)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛4溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物；柱色谱分离得到6a，7，8，9，10，1a-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基_3_戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并批喃I。
2.—种一步法合成Citran类化合物的合成方法,其特征在于: 将5-甲基-1，3-苯二酚3与(2Z，6Z)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛5溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物；柱色谱分离得到6a，7，8，9，10，1a-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基_3_戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并批喃I。
3.—种一步法合成Citran类化合物的非对映体的合成方法,其特征在于: 将5-甲基-1，3-苯二酚3与(2Z/E，6E)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛6溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物；柱色谱分离得到6a，7，8，9，10，1a-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基_3_戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并批喃2。
4.一种一步法合成Citran类化合物的非对映体的合成方法,其特征在于: 将5-甲基-1，3-苯二酚3与(2E，6E)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛7溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干有机溶剂，得到淡黄色粗产物；柱色谱分离得到6a，7，8，9，10，1a-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1-(4-甲基_3_戍烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并批喃2。
5.—种一步法同时合成Citran类化合物及其非对映体的合成方法,其特征在于: 将5-甲基-1，3-苯二酚3与(2Z/E，6Z/E)混合物3，7，11-三甲基-2，6，10-十二烷三烯醛8溶于有机溶剂中，加入催化剂或不加催化剂，加热回流，反应结束后旋干溶剂，得到淡黄色粗产物； 柱色谱分离得到6a，7，8，9，10，1a-六氢_3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1，9-桥氧-6氢-二苯并吡喃I及其6a，7，8，9，10，1a-六氢-3，6，9-三甲基-6-(1- (4-甲基-3-戊烯基))-1, 9-桥氧-6氢-二苯并吡喃2。
6.根据权利要求1-5所述的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂为苯、甲苯、二甲苯、吡唆、N，N- 二甲基甲酰胺或N，N- 二甲基乙酰胺。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于:所述有机溶剂优选为吡啶。
8.根据权利要求1-5所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂为脯氨酸、二级手性胺类化合物、乙二胺二乙酸盐。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于:所述催化剂优选为脯氨酸。
【文档编号】C07D493/08GK104370933SQ201410588340
【公开日】2015年2月25日 申请日期:2014年10月29日 优先权日:2014年10月29日
【发明者】曾会应, 段戴平, 方小牛 申请人:井冈山大学