专利名称：奥美拉唑钠结晶化合物、其制备方法及其药物组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及结晶制备和药物制剂领域，具体涉及奥美拉唑钠的结晶化合物、其制备方法及其药物组合物。
背景技术：
奥美拉唑钠，化学名称5-甲氧基_2-{ [ (4-甲氧基-3，5- 二甲基_2_吡啶基)-甲基]-亚磺酰基丨-lH-苯并咪唑钠一水合物，分子式为C17H18N3NaO3S H2O,分子量385. 41。奥美拉唑钠是一对活性旋光对映体的消旋混合物，籍由高目标性的作用机制来降低胃酸的分泌，是胃壁细胞中酸泵的特殊抑制剂。它作用迅速，每天一次的剂量能够可逆性的抑制胃酸的分泌。它是一种弱碱性物质，在胃壁细胞内小管这一高酸性环境中被浓缩转 化为活性物质，抑制H+，K+-ATP酶(质子泵)。目前国内外已广泛把奥美拉唑钠应用于临床，治疗疾病有胃和十二指溃疡(包括难治性和复发性溃疡)、应激性溃疡、胃内HP感染、酸反流性食道炎以及胃泌素瘤等，但应用最广泛、病例最多、效果最佳的还是消化性溃疡。据大面积观察资料证明，奥美拉唑钠无严重副作用，轻微反应发生率也极低，约0.1°/r1.o%，其中较常见的有口干、头昏、头痛、无力、失眠、嗜睡、恶心、便溏或便秘、皮疹、腹胀。上述副作用多在服药早期发生，7 10天后可逐渐消失，因此不影响治疗。多数报告，用药后无任何不良反应，对肝、肾功能也无影响。故此药具有治愈率高，副作用少，服药方便等特点，深受广大病员欢迎，是当代国内外治疗消化性溃瘍的最佳药物，也是最有如途的抗溃瘍药物。在现有技术中已经提供了奥美拉唑钠的几种结晶。EP124495的实施例1中公开了 A型奥美拉唑钠。ZL 98806616. 5中公开了奥美拉唑钠盐的B型，是将碱水溶液加入到在醇和水的溶剂混合物中的奥美拉唑中，加入B型奥美拉唑钠盐诱导结晶并分离而得到的。ZL2011 10264776. 0公开了奥美拉唑钠化合物结晶，是将奥美拉唑钠粗品溶于水中，然后在一定条件下加入异丙醇来形成结晶。ZL201110429043. 8公开了另一种奥美拉唑钠化合物结晶，包括将奥美拉唑钠溶于水，然后控制PH和温度，加入异丙醇和四氢呋喃的混合溶液来结晶。由上可以看出，后两种结晶的制备方法其实相当繁琐，它们需要严格地控制温度、压力、酸度等等，这在工业生产中是非常不利的，极大地提高了成本。本发明人在对奥美拉唑钠的悉心研究中，发现了其另一种结晶，制备方法简便，成本较低，从而为制药提供新的选择。
发明内容
本发明提供了奥美拉唑钠化合物的新结晶，其具有优良的性能，并且提供包含所述结晶的药物组合物。本发明奥美拉唑钠的新结晶具有优良的溶解度，并且由于吸湿性低，在原料药的生产和制剂中它们非常容易处理。此外，所述结晶容易过滤和干燥，只有很少的有关物质，纯度高，并适用做原料药。所述结晶稳定性好，优于无定形体，并与其他结晶形式基本相当。
本发明涉及奥美拉唑钠一水合物的结晶(下文称为“V型结晶”)，其具有在粉末X-射线衍射分析中由 2 0 表示的 3. 8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6° ,18. 1° ,23. 5° 和26.8°的衍射角。此外，在粉末X-射线衍射分析中的特征峰会随测定条件等改变。因此，本发明化合物的粉末X-射线衍射分析的峰并不是绝对 如此。
图1显示了 V型结晶粉末X-射线衍射分析的测定结果。 粉末X-射线衍射测定条件x-射线Cu K- a x-射线检测器2_维检测器电压40kV电流40mA测角器样器扁平台-型(2轴)样品台5_轴样品台准直管直径300 umO扫描轴2 0扫描区域2 0 = 2. 5°至57°样品和检测器之间的距离25cm测定时间180秒。图2显示了 V型结晶的红外吸收光谱的测定结果。红外吸收光谱测定条件是根据中国药典的ATR法测定的。本发明的V型结晶制备方法，包括将奥美拉唑钠溶于水中，然后加入体积比为1:6-1 10的异戊醇和2- 丁酮的混合溶液，再将该混合物在15至20°C下搅拌0. 5-2小时，再在5至10°C下搅拌1. 5-4小时。然后静置、抽滤，用丙醇洗涤，干燥，得到V型结晶。其中，优选异戊醇和2-丁酮的体积比为1:8。在本发明的另一个方面，提供一种药物组合物，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。在一个优选的实施方案中，本发明提供一种注射剂，特别是粉针剂，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。本发明的V型结晶可以单独使用，但是通常将以药物制剂的形式给药。根据给药方式，所述药物制剂可以包括0. 05%至99% w/w,例如0. 10%至50% w/w的活性成分。该药物组合物或药物制剂还可以含有药学可接受的稀释剂、矫味剂、增甜剂、防腐齐IJ、染料、粘合剂、分散剂、着色剂、崩解剂、赋形剂、成膜剂、润滑剂、成形剂、可食用油或上述两种或多种的任何组合。特别地，在粉针剂中，使用稳定剂例如依地酸二钠，赋形剂例如甘露醇。本发明进一步提供用于制备本发明的药物制剂的方法，其包括混合如上所定义的化合物与药学可接受的稀释剂或惰性载体。通过溶出试验和吸湿性试验的结果证明了本发明V型结晶的优良性能。(I)溶出试验试验物质使用V型结晶(实施例1)、EP124495的B型结晶和无定形体。将试验物质2. 2g置于瓶中，将注射用水IOmL加至该瓶中，将该瓶侧面固定，再通过MRK培养箱-振摇器(4cm的振摇宽度,50次/分钟的振摇速度)振摇。通过肉眼判断完全溶出，并且测定完全溶出所需的时间。试验分别进行3次，取平均值为溶出时间。结果列于下。测试物质溶出时间 无定形体 2分12秒
V型结晶48秒钟
B型结晶52秒钟
无定形体I的物质的溶出时间为2分12秒。而V型结晶和B型结晶的溶出时间分别为48秒钟和52秒钟。V型结晶和B型结晶溶解比无定形体的时间更短。
(2)吸湿性试验试验物质使用V型结晶(实施例1)、B型结晶和无定形体。将试验物质在251下在7%、11%、22%、33%和57%相对湿度下放置3天，测定水分含量，并计算重量的变化。结果显示于下。
权利要求
1.奥美拉唑钠V型结晶。
2.权利要求1的奥美拉唑钠V型结晶，其具有在粉末X-射线衍射分析中由2Θ表示的3.8。、5.4。、7.2。,11. 7° ,14. 6° ,18. 1° ,23. 5° 和 26. 8。的衍射角。
3.权利要求1的奥美拉唑钠V型结晶，其具有如图2所示的红外吸收光谱图。
4.权利要求1的奥美拉唑钠V型结晶的制备方法，包括将奥美拉唑钠溶于水中，然后加入体积比为1:6-1:10的异戊醇和2-丁酮的混合溶液，再将该混合物在15至20°C下搅拌O.5-2小时，再在5至10°C下搅拌1. 5-4小时， 然后静置、抽滤，用丙醇洗涤，干燥，得到V型结晶。
5.权利要求4的制备方法，其中异戊醇和2-丁酮的体积比为1:8。
6.一种药物组合物，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。
7.—种注射剂，特别是粉针剂，包含本发明的V型结晶和药学可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求7的注射剂，其为粉针剂。
9.权利要求8的注射剂，其中所述粉针剂还包含依地酸二钠和甘露醇。
全文摘要
本发明提供具有在粉末X-射线衍射分析中由2θ表示的3.8°、5.4°、7.2°、11.7°、14.6°、18.1°、23.5°和26.8°衍射角的奥美拉唑钠的V型结晶。所述结晶具有优良的稳定性和溶解度以及较低的吸湿性。本发明还提供所述结晶的制备方法，包含所述结晶的药物组合物和药物制剂，特别是粉针剂。
文档编号A61K31/4439GK103012371SQ20131000189
公开日2013年4月3日 申请日期2013年1月5日 优先权日2013年1月5日
发明者宁辉 申请人:宁辉