分子右旋糖酐溶液，冷 却到室温，过滤。将低分子右旋糖酐溶液加入到磺丁基醚-β -环糊精与前列地尔包合溶液 中，搅拌溶解，用浓度为3%的氢氧化钠溶液调整pH值至6,最后加注射用水至1000ml，搅 拌均匀，再用〇. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌后，灌装成1000个玻璃管制注射剂瓶。将灌装后 的制品在1小时内从室温降温至_40°C，在_40°C进行低温预冻3小时，接着进行抽真空，然 后进行升温，在1小时内从-40°C升温至_5°C，在_5°C下进行一次真空干燥10小时，再在 2小时内从-5°C升温至40°C，最后在40°C下进行二次真空干燥4小时，使成品的水份低于 1. 5%，冻干结束后，真空充氮压塞。
[0032] 高温试验随机取实施例2制备的前列地尔环糊精包合物冻干制剂样品1批，将样 品开口置于洁净容器中，60°C温度下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，按稳定性 重点考察项目进行检测。前列地尔环糊精包合物冻干制剂与对照例稳定性考察结果见表1。
[0033] 实施例3
[0034] 先将10克磺丁基醚-β -环糊精用注射用水150克溶解得到磺丁基醚-β -环糊 精溶液。再将100毫克前列地尔用无水乙醇3. 2克（4ml)溶解得到前列地尔溶液。将磺丁 基醚-β -环糊精溶液与前列地尔溶液混合，加热到50°C，并在50°C下加热搅拌3小时进行 包合，包合结束后将混合液冷却到室温，过滤后得到滤液。
[0035] 将9克低分子右旋糖酐用注射用水36克加热溶解得到低分子右旋糖酐溶液，冷却 到室温，过滤。将低分子右旋糖酐溶液加入到磺丁基醚-β -环糊精与前列地尔包合溶液 中，搅拌溶解，用浓度为4%的氢氧化钠溶液调整pH值至6. 5,最后加注射用水至IOOOml，搅 拌均匀，再用〇. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌后，灌装成1000个玻璃管制注射剂瓶。将灌装后 的制品在1小时内从室温降温至_42°C，在_42°C进行低温预冻2. 5小时，接着进行抽真空， 然后进行升温，在1小时内从_42°C升温至-5°C，在-5°C下进行一次真空干燥9小时，再在 2小时内从-5°C升温至35°C，最后在35°C下进行二次真空干燥5小时，使成品的水份低于 1. 5%，冻干结束后，真空充氮压塞。
[0036] 高温试验随机取实施例3制备的前列地尔环糊精包合物冻干制剂样品1批，将样 品开口置于洁净容器中，60°C温度下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，按稳定性 重点考察项目进行检测。前列地尔环糊精包合物冻干制剂与对照例稳定性考察结果见表1。
[0037] 实施例4
[0038] 先将11克磺丁基醚-β -环糊精用注射用水220克溶解得到磺丁基醚-β -环糊 精溶液。再将100毫克前列地尔用无水乙醇3. 9克（5ml)溶解得到前列地尔溶液。将磺丁 基醚-β -环糊精溶液与前列地尔溶液混合，加热到55°C，并在55°C下加热搅拌2. 5小时进 行包合，包合结束后将混合液冷却到室温，过滤后得到滤液。
[0039] 将9. 5克低分子右旋糖酐用注射用水43克加热溶解得到低分子右旋糖酐溶液，冷 却到室温，过滤。将低分子右旋糖酐溶液加入到磺丁基醚-β -环糊精与前列地尔包合溶液 中，搅拌溶解，用浓度为5%的氢氧化钠溶液调整pH值至6. 5,最后加注射用水至1000ml， 搅拌均匀，再用〇. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌后，灌装成1000个玻璃管制注射剂瓶。将灌装 后的制品在1小时内从室温降温至_45°C，在_45°C进行低温预冻2小时，接着进行抽真空， 然后进行升温，在1小时内从_45°C升温至-5°C，在-5°C下进行一次真空干燥9小时，再在 2小时内从_5°C升温至35°C，最后在35°C下进行二次真空干燥4小时，使成品的水份低于 1. 5%，冻干结束后，真空充氮压塞。
[0040] 高温试验随机取实施例4制备的前列地尔环糊精包合物冻干制剂样品1批，将样 品开口置于洁净容器中，60°C温度下放置10天，于第O天、第5天和第10天取样，按稳定性 重点考察项目进行检测。前列地尔环糊精包合物冻干制剂与对照例稳定性考察结果见表1。
[0041] 实施例5
[0042] 先将12克磺丁基醚-β -环糊精用注射用水300克溶解得到磺丁基醚-β -环糊 精溶液。再将100毫克前列地尔用无水乙醇4. 7克（6ml)溶解得到前列地尔溶液。将磺丁 基醚-β -环糊精溶液与前列地尔溶液混合，加热到60。。，并在60。。下加热搅拌2小时进行 包合，包合结束后将混合液冷却到室温，过滤后得到滤液。
[0043] 将10克低分子右旋糖酐用注射用水50克加热溶解得到低分子右旋糖酐溶液，冷 却到室温，过滤。将低分子右旋糖酐溶液加入到磺丁基醚-β -环糊精与前列地尔包合溶液 中，搅拌溶解，用浓度为5 %的氢氧化钠溶液调整pH值至7,最后加注射用水至IOOOml，搅拌 均匀，再用〇. 22 μ m微孔滤膜过滤除菌后，灌装成1000个玻璃管制注射剂瓶。将灌装后的制 品在1小时内从室温降温至-40°C，在_40°C进行低温预冻2小时，接着进行抽真空，然后进 行升温，在1小时内从-40°C升温至-5°C，在-5°C下进行一次真空干燥8小时，再在2小时 内从-5°C升温至40°C，最后在40°C下进行二次真空干燥6小时，使成品的水份低于1. 5%， 冻干结束后，真空充氮压塞。
[0044] 高温试验随机取实施例5制备的前列地尔环糊精包合物冻干制剂样品1批，将样 品开口置于洁净容器中，60°C温度下放置10天，于第0天、第5天和第10天取样，按稳定性 重点考察项目进行检测。前列地尔环糊精包合物冻干制剂与对照例稳定性考察结果见表1。
[0045] 表 1
[0046]
【主权项】
1. 一种前列地尔环糊精包合物冻干制剂，其特征在于：所述前列地尔环糊精包合物冻 干制剂包括前列地尔、磺丁基醚-β-环糊精、低分子右旋糖酐，前列地尔被包合在磺丁基 醚-β-环糊精中，前列地尔与磺丁基醚-β-环糊精的重量比为1 :80?120,前列地尔与 低分子右旋糖酐的重量比为1 :80?100。
2. -种根据权利要求1所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在 于：该方法包括如下步骤： 步骤1，将磺丁基醚-β -环糊精用注射用水溶解得到磺丁基醚-β -环糊精溶液； 步骤2,将前列地尔用无水乙醇溶解得到前列地尔溶液； 步骤3,将磺丁基醚-β -环糊精溶液与前列地尔溶液混合，在加热搅拌下进行包合，再 冷却到室温，过滤后得到滤液； 步骤4,将低分子右旋糖酐用注射用水加热溶解，冷却到室温，过滤，加入到磺丁基 醚-β -环糊精与前列地尔包合溶液中，搅拌溶解，用氢氧化钠溶液调整pH值，加注射用水， 除菌过滤，灌装，冻干，封装后得到前列地尔环糊精包合物冻干制剂。
3. 根据权利要求2所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在于： 所述步骤1中磺丁基醚-β -环糊精与注射用水的重量比为1 :7?25。
4. 根据权利要求2所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在于： 所述步骤2中前列地尔与无水乙醇的重量比为1 :16?45。
5. 根据权利要求2所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在于： 所述步骤3中包合温度为40?60°C，包合时间为2?4小时。
6. 根据权利要求2所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在于： 所述步骤4中低分子右旋糖酐与注射用水的重量比为1 :3?5。
7. 根据权利要求2所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在于： 所述步骤4中氢氧化钠溶液的浓度为3?5%，pH值调整至6?7。
8. 根据权利要求2所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在于： 所述步骤4中过滤除菌采用0. 22 μ m微孔滤膜。
9. 根据权利要求2所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在于： 所述步骤4中冻干步骤为将灌装后的制品从室温进行降温，进行低温预冻，接着进行抽真 空，然后进行升温一次低温真空干燥，再升温进行二次真空干燥。
10. 根据权利要求9所述的前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，其特征在于： 所述步骤4中将灌装后的制品在1小时内从室温降温至-45?-40°C，在-45?-40°C进 行低温预冻2?3小时，接着进行抽真空，然后进行升温，在1小时内从-45?-40°C升温 至-5 °C，在-5 °C下进行一次真空干燥8?10小时，再在2小时内从-5 °C升温至30?40 °C， 最后在30?40°C下进行二次真空干燥4?6小时。
【专利摘要】本发明公开了一种前列地尔环糊精包合物冻干制剂，包括前列地尔、磺丁基醚-β-环糊精、低分子右旋糖酐，前列地尔被包合在磺丁基醚-β-环糊精中，前列地尔与磺丁基醚-β-环糊精的重量比为1：80～120，前列地尔与低分子右旋糖酐的重量比为1：80～100。本发明还公开了一种前列地尔环糊精包合物冻干制剂的制备方法，将磺丁基醚-β-环糊精溶液与前列地尔溶液混合，在加热搅拌下进行包合，将低分子右旋糖酐溶液加入到包合溶液中，用氢氧化钠溶液调整pH值，定容，除菌过滤，灌装，冻干，封装。本发明的前列地尔环糊精包合物冻干制剂具有杂质少、稳定性好、溶解性好、毒副作用小、不易过敏等优点。
【IPC分类】A61K31-5575, A61K47-48, A61K9-19
【公开号】CN104606151
【申请号】CN201510024148
【发明人】陈青连, 徐全华, 马伟平, 高翠云, 李红菊
【申请人】杭州澳亚生物技术有限公司
【公开日】2015年5月13日
【申请日】2015年1月19日