一种琥珀酸美托洛尔药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于制药技术领域，尤其涉及一种琥珀酸美托洛尔药物组合物及其制备方 法。
【背景技术】
[0002] 美托洛尔是全球首个选择性β 1-肾上腺素能受体阻滞剂，即心脏选择性药物。其 在临床上广泛用于高血压和缺血性心脏病、慢性稳定性心力衰竭、心律失常等多种心血管 疾病患者的治疗中。系近年来世界高血压治疗的首选药，也是我国的基本药物。
[0003] 该药由于1969年在瑞典的Hassle实验室研发成功，自1975年阿斯利康公司以其 酒石酸盐形式上市。1991年，国内最早由阿斯利康公司上市酒石酸美托洛尔缓释片。由于 酒石酸美托洛尔的溶解性问题，后来阿斯利康公司推出了倍他乐克（Betaloc Ζ0Κ)，倍他乐 克是琥珀酸美托洛尔的缓释片。由于琥珀酸美托洛尔在37°C水中的溶解度（270mg/ml)显 著低于酒石酸美托洛尔（> 700mg/ml)，从而显著延缓了溶解速度，获得缓慢而持久释放美 托洛尔的目的。倍他乐克每天1次能保证24h恒定的美托洛尔血药浓度及β 1受体阻滞效 应，大大提高了治疗效能，因此倍他乐克上市后迅速被广大临床医生所接受，其在西方国家 应用了近20年之后，于2010年在中国正式上市。倍他乐克也是目前全球使用最为广泛的 β受体阻滞药。
[0004] 中国专利申请CN201010239672A公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基 甲基纤维素和乙基纤维素等组成的混合骨架，延迟药物的释放，达到缓释的目的。
[0005] 中国专利申请CN200510136033A公布了一种酒石酸美托洛尔的缓释胶囊，其工艺 也是用空白丸芯上药的方法，外包丙烯酸树脂或乙基纤维素等作为缓释衣控制药物释放。
[0006] 中国专利申请CN200810224001A公布了一种美托洛尔缓释骨架片，其工艺是用羟 丙基甲基纤维素和疏水性骨架材料混合作为骨架延缓药物释放。
[0007] 中国专利CN95190340B公布了一种美托洛尔骨架片，其工艺是用羟丙基甲基纤维 素等亲水凝胶以及阳离子交联剂等构成骨架达到缓释效果。
[0008] 上述公开的技术中，骨架片药物剂量比较集中，容易受到人体胃肠道以及食物等 因素的影响，而使药效造成较大差异。
[0009] 美国专利US04927640详细介绍了倍他乐克缓释片的制备方法，倍他乐克缓释片 是一种多单元控释小丸系统，每片药片中含有许多粒小丸。小丸内部是细小玻璃珠或者二 氧化硅核心，药物通过包衣上药的方法涂布到核心的表面成为含药丸芯，然后再在药芯外 面包缓释剂，缓释微丸再和其他辅料混合压片。但其制备方法繁琐，对于微丸在压片过程中 的完整性有很高的要求，另外，微丸的密度和直径对混合均匀性有很大影响，生产工艺非常 难以控制。
[0010] 中国专利CN102274205B公布了一种琥珀酸美托洛尔的缓释胶囊，其工艺采用挤 出滚圆工艺制备含药丸芯，流化床工艺包覆缓释层，该工艺操作起步骤繁琐、对于挤出滚圆 技术要求较高，对于中试放大执行较困难，且并未给出最佳参数数值。
【发明内容】
toon] 本发明所要解决的第一个技术问题是针对技术现状提供一种安全、质量可控、释 药稳定的琥珀酸美托洛尔药物组合物。
[0012] 本发明解决上述第一个技术问题所采用的技术方案为：一种琥珀酸美托洛尔药物 组合物，包括如下组分：
[0013] 玻拍酸美托洛尔 40 ?55mg，例如 40mg、41mg、42mg、43mg、44mg、45mg、46mg、47mg、 48mg、49mg、50mg、51mg、52mg、53mg、54mg、55mg ;
[0014] 空白丸芯 80 ?120mg，例如 80mg、85mg、90mg、95mg、100mg、105mg、llOmg、115mg、 120mg ；
[0015] 粘合剂 I ?5mg，例如 lmg、l. 5mg、2mg、2. 5mg、3mg、3. 5mg、4mg、4. 5mg、5mg ;
[0016] 增塑剂 2 ?8mg，例如 2mg、2. 5mg、3mg、3. 5mg、4mg、4. 5mg、5mg、5. 5mg、6mg、6. 5mg、 7mg、7. 5mg、8mg ;
[0017] 缓释剂 60 ?90mg，例如 60mg、65mg、70mg、75mg、80mg、85mg、90mg ;
[0018] 溶剂 230 ?320mg，例如 230mg、240mg、250mg、260mg、270mg、280mg、290mg、300mg、 310mg、320mg ;
[0019] 所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种；
[0020] 优选的，琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
[0021] 玻拍酸美托洛尔 45 ?50mg，例如 45mg、45. 5mg、46mg、46. 5mg、47mg、47. 5mg、48mg、 48. 5mg、49mg、49. 5mg、50mg ;
[0022] 空白丸芯 90 ?llOmg，例如 90mg、92mg、94mg、96mg、98mg、100mg、102mg、104mg、 106mg、108mg、110mg ;
[0023] 粘合剂 2 ?4mg，例如 2mg、2. 2mg、2. 4mg、2. 6mg、2. 8mg、3mg、3. 2mg、3. 4mg、3. 6mg、 3. 8mg、4mg ;
[0024] 增塑剂 4 ?6mg，例如 4mg、4. 2mg、4. 4mg、4. 6mg、4. 8mg、5mg、5. 2mg、5. 4mg、5. 6mg、 5. 8mg、6mg ;
[0025] 缓释剂 70 ?80mg，例如 70mg、71mg、72mg、73mg、74mg、75mg、76mg、77mg、78mg、 79mg、80mg ;
[0026] 溶剂 270 ?300mg，例如 270mg、275mg、280mg、285mg、290mg、295mg、300mg ;
[0027] 所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种；
[0028] 最优选的，琥珀酸美托洛尔药物组合物包括如下组分：
[0029] 琥珀酸美托洛尔 47.5mg; 空白丸芯 IOOmg; 粘合剂 3 mg； 增塑剂 5 mg; 缓释剂 75.3 mg; 溶剂 287.6 mg,
[0030] 所述溶剂为水和乙醇中的一种或两种。
[0031] 溶剂采用水或乙醇中的一种或两种，当选用乙醇做溶剂时，干燥后乙醇可以蒸发， 因此制得的琥珀酸美托洛尔药物组合物安全、副作用较小。
[0032] 半数致死量LD50 (lethal dose 50%，LD50)是指能够引起试验动物一半死亡的 药物剂量，通常用药物致死剂量的对数值表示。本发明的琥珀酸美托洛尔药物组合物的 LD50/>#1大于倍他乐克缓释片以及酒石酸美托洛尔片的LD50/>#1。
[0033] 生物利用度是指药物被机体吸收进入体循环的相对量和速率，本发明的琥珀酸美 托洛尔药物组合物相对生物利用度为110 %?130%。
[0034] 通过分析不同辅料对制剂特性的影响和原辅料相容性试验，结合琥珀酸美托洛尔 的理化特性，以表观性状、溶出度为考察指标，进行配方筛选，确定空白丸芯、粘合剂、增塑 剂和缓释剂所用的具体化合物。
[0035] 其中，所述空白丸芯优选为20?25目的蔗糖型微丸丸芯、25?30目的蔗糖型微 丸丸芯、35?40目的蔗糖型微丸丸芯、20?25目的无糖型100%淀粉丸芯、25?30目的 无糖型100 %淀粉丸芯、35?40目的无糖型100 %淀粉丸芯、20?25目的无糖型100 %微 晶纤维素丸芯、25?30目的无糖型100%微晶纤维素丸芯、35?40目的无糖型100%微晶 纤维素丸芯、20?25目的二氧化娃丸芯、25?30目的二氧化娃丸芯、25?30目的二氧化 娃丸芯中的一种；
[0036] 更优为25?25目的蔗糖型微丸丸芯、25?30目的蔗糖型微丸丸芯、35?40目 的蔗糖型微丸丸芯、25?30目的无糖型100%淀粉丸芯、25?30目的无糖型100%微晶纤 维素丸芯中的一种；
[0037] 最优为25?30目的蔗糖型微丸丸芯、25?30目的无糖型100 %淀粉丸芯、25? 30目的无糖型100%微晶纤维素丸芯中的一种。
[0038] 其中，所述粘合剂优选为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚乙二醇8000、羟丙甲 基纤维素、淀粉、高取代羟丙基纤维素、预胶化淀粉、聚维酮、明胶和蔗糖中的一种；
[0039] 更优为羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、聚维酮、聚乙二醇8000、羟丙甲基纤维素、 高取代羟丙基纤维素中的一种；
[0040] 最优为羟丙甲基纤维素、聚维酮、高取代羟丙基纤维素中的一种。
[0041] 其中，所述增塑剂优选为聚乙二醇6000、聚乙烯醇、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲 酸二甲酯和邻苯二甲酸二丁酯中的一种；
[0042] 进一步优选为聚乙二醇6000、聚乙烯醇、邻苯二甲酸二乙酯中的一种。
[0043] 其中所述缓释剂优选乙基纤维素、甲基丙烯酸树脂聚合物RS、甲基丙烯酸树脂聚 合物RL、甲基丙烯酸树脂聚合物NE 30D中的一种；
[0044] 进一步优选为乙基纤维素和甲基丙烯酸树脂聚合物NE 30D中的一种。
[0045] 本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种操作方便、工艺简单、便于中试放 大的琥珀酸美托洛尔药