Dpp-iv抑制剂的新的盐的制作方法
【专利摘要】本发明公开了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺的新的盐，即龙胆酸盐、己二酸盐和三氟乙酸盐。本发明还描述了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺龙胆酸盐的新的结晶和无定形形式。本发明还公开了(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]-三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2,4,5-三氟苯基)丁-2-胺盐酸盐的新的结晶盐形式和苯磺酸盐的新的结晶和无定形盐形式以及它们的制备和分离方法。
【专利说明】DPP-1V抑制剂的新的盐
【技术领域】
[0001]本发明公开了某些(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1，2，4]-三唑并[4, 3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-二氟苯基)丁-2-胺的新的盐以及其制备方法。
[0002]本发明还公开了某些(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1，2，4]_三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4，5-二氟苯基)丁-2-胺盐酸盐的新的晶型和苯磺酸盐的新的结晶和无定形形式以及其制备和分离方法。
【背景技术】
[0003]本发明涉及(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1，2，4]-三唑并[4，3_a]批嗪(8H)-基]_1_(2，4, 5- 二氟苯基)丁 -2-胺盐的新的盐和某些新的结晶和无定形形式。
[0004]转让给MerckandC0.的 W003/004498 和美国专利 N0.6，699，871 二者都描述了一类为DPP-1V抑制剂的β-氨基四氢三唑并[4，3-a]吡嗪化合物。其中公开的化合物的通
式为:
[0005]
【权利要求】
1.(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7(8H)_基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 -2-胺的龙胆酸盐，包括其多晶型物和水合物。
2.如权利要求1所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]批嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4，5-二氟苯基)丁-2-胺的龙胆酸盐,其为晶型。
3.如权利要求2所述的结晶龙胆酸盐，其特征在于PXRD图谱在约8.0, 13.73，16.00，I8.66，22.61，25.62 和 26.48。±0.2。2 Θ (2 Θ)处具有峰。
4.如权利要求3所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁_2_胺的龙胆酸盐，其特征还在于PXRD图谱基本上如图1所示。
5.用于制备如权利要求1所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]批嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4，5-三氟苯基)丁 _2_胺的龙胆酸盐的方法，其包括 Ca)将(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6_ 二氢[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺溶解在适当溶剂中； (b)随后添加龙胆酸并在适当条件下反应； (c)在适当条件下除去所述溶剂以获得(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺龙胆酸盐。
6.如权利要求5所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自醇、水或其适当混合物。
7.用于制备如权利要求2 至4中所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺之龙胆酸盐的晶型的方法，其包括 Ca)在适当溶剂存在下和任选地另外添加适当反溶剂的情况下使(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺龙胆酸盐结晶以及 (b)在适当条件下除去所述溶剂以获得所述(2R) -4-氧代-4- [3-(三氟甲基)-5，6- 二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺龙胆酸盐的晶型。
8.如权利要求7所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自烃类以及醇与烃类的混合物。
9.(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基]_1_(2，4, 5- 二氟苯基)丁 -2-胺的无定形龙胆酸盐。
10.如权利要求9所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4，5-二氟苯基)丁-2-胺之龙胆酸盐的无定形形式，其特征在于PXRD图谱如图2所示。
11.用于制备如权利要求9至10中所述(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺之龙胆酸盐的无定形形式的方法，其包括 Ca)在适当溶剂存在下和任选地另外添加适当反溶剂的情况下使(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺龙胆酸盐溶解或成浆以及 (b)在适当条件下除去所述溶剂以获得无定形的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺龙胆酸盐。
12.如权利要求11所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自适当醇、水、醇和水的混合物、醇和醚的混合物、醇和卤化烃的混合物以及醇和腈的混合物。
13.(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 -2-胺的己二酸盐，包括其多晶型物和水合物。
14.如权利要求13所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺的己二酸盐，其特征在于PXRD图谱在约 8.05，17.64，18.29，21.65，23.38，23.85 和 24.38。±0.2。2 Θ (2 Θ )处具有峰。
15.如权利要求13至14中所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺的己二酸盐，其特征还在于PXRD图谱基本上如图3所示。
16.用于制备如权利要求13至15中所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺之己二酸盐的方法，其包括 Ca)将(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6- 二氢[I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺溶解在适当溶剂中； (b)随后添加己二酸并在适 当条件下反应以及； (c)在适当条件下除去所述溶剂以获得(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺己二酸盐。
17.如权利要求16所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自醇、水或其适当混合物。
18.(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1- (2，4，5-三氟苯基)丁 -2-胺的三氟乙酸盐，包括其多晶型物和水合物。
19.如权利要求18所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺的三氟乙酸盐，其特征在于PXRD 图谱在约 6.64，9.39，10.99，13.40，15.32，17.15，19.20，19.66，21.48，22.46，24.68，26.89，27.86，29.34，31.24，32.77 和 34.82±0.2。2 Θ (2 Θ)处具有峰。
20.如权利要求18所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺的三氟乙酸盐，其特征还在于PXRD图谱基本上如图6所示。
21.用于制备如权利要求18所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6_二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺之三氟乙酸盐的方法，其包括 Ca)将(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6_ 二氢[1,2,4]三唑并[4, 3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺或其与第一酸的盐溶解在适当溶剂中； (b)随后添加三氟乙酸并在适当条件下反应；(c)在适当条件下除去所述溶剂以获得(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6- 二氢[1.2.4]二唑并[4, 3-a]批嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-二氟苯基)丁-2-胺二氟乙酸盐。
22.如权利要求21所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自醇或其适当混合物。
23.如权利要求21所述的方法，其中所述适当第一酸的盐选自HC1、乙酸。
24.用于制备如权利要求19至20中所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺的晶型三氟乙酸盐的方法，其包括 Ca)在适当溶剂存在下和任选地另外添加适当反溶剂的情况下使(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁-2-胺三氟乙酸盐结晶以及 (b)在适当条件下除去所述溶剂以获得结晶(2R) -4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6- 二氢[I, 2, 4] 二唑并[4, 3-a]批嗪_7 (8H)-基]-1-(2，4, 5-二氟苯基)丁-2-胺二氟乙酸盐。
25.如权利要求24中所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自醇、酯和醚或其适当混合物。
26.(2R) -4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]_1_(2，4, 5- 二氟苯基)丁 -2-胺盐酸盐的晶型。
27.如权利要求26所述的结晶(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]_1_ (2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺盐酸盐，其具有特征粉末X射线衍射图谱，所述特征粉 末X射线衍射图谱在表示为2 Θ的约6.50，8.05，13.79，，I8.05，19.52，22.65，23.40，25.39 和 27.09±0.2。2 Θ 处具有峰。
28.如权利要求26所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺盐酸盐的晶型，其特征还在于PXRD图谱如图4所示。
29.用于制备如权利要求26所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6_二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺盐酸盐之晶型的方法，其包括 Ca)在适当反应条件下在适当溶剂中使游离碱(式I)与盐酸反应； (b)适当地除去所述溶剂以获得所述(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6- 二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺盐酸盐的晶型。
30.如权利要求29所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自醇、醚和水或其适当混合物。
31.(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]_1_(2，4, 5- 二氟苯基)丁 -2-胺苯磺酸盐的晶型(I)。
32.如权利要求31所述的结晶(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6-二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪_7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐(I)，其具有特征粉末X射线衍射图谱，所述特征粉末X射线衍射图谱在表示为2 Θ的约6.81，18.31，22.99，23.70 和 25.75±0.2。2 Θ 处具有峰。
33.如权利要求31所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐的晶型，其特征在于PXRD图谱如图5所示。
34.用于制备如权利要求31所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6_二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐之晶型(I)的方法，其包括 Ca)在适当反应条件下在适当溶剂中使游离碱(式I)与苯磺酸反应； (b)适当地除去所述溶剂以获得所述(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6_ 二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐的晶型。
35.如权利要求34所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自酯和烃类或其适当混合物。
36.(2R) -4-氧代-4-[3-(三氟甲基)_5，6- 二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]_1_(2，4, 5- 二氟苯基)丁 -2-胺苯磺酸盐的晶型II。
37.如权利要求36所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基]-l-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐的晶型II，其具有特征粉末X射线衍射图谱，所述特征粉末X射线衍射图谱在表示为2 Θ的约5.69，7.45，10?08，11.41，13.09，18.34，22.52 和 22.97±0.2。2 Θ 处具有峰。
38.如权利要求36所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)_基] -1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐的晶型II，其特征在于PXRD图谱如图7所示。
39.用于制备如权利要求36所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6_二氢[1.2.4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐的晶型II的方法，其包括 Ca)在适当反应条件下在适当溶剂中使游离碱(式I)与苯磺酸反应； (b)适当地除去所述溶剂以获得所述(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6- 二氢[I, 2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐的晶型II。
40.如权利要求39所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自酯和水的混合物，酯、醚和水的混合物，酯、醇和水的混合物，酯、烃类和水的混合物，酯、酮和水的混合物。
41.无定形的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7 (8H)-基]_1_(2，4, 5- 二氟苯基)丁 -2-胺苯磺酸盐。
42.如权利要求41所述的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3_a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2, 4，5-二氟苯基)丁-2-胺苯磺酸盐的无定形形式,其特征还在于PXRD图谱如图8所示。
43.用于制备如权利要求41所述的无定形的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6_二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_胺苯磺酸盐的方法，其包括 Ca)在适当溶剂存在下和任选地另外添加适当反溶剂的情况下使(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5,6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 -2-胺苯磺酸盐溶解或成浆；(b)在适当条件下除去所述溶剂以获得无定形的(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1,2,4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7 (8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁 _2_ 胺苯磺酸盐。
44.如权利要求43所述的方法，其中所使用的所述适当溶剂选自醇、卤化烃和水或其适当混 合物。
【文档编号】C07D487/04GK103476778SQ201280016876
【公开日】2013年12月25日 申请日期:2012年3月2日 优先权日:2011年3月3日
【发明者】比平·潘迪, 马扬克·甘希亚姆巴伊·达弗, 希曼舒·M·科塔里, 巴温·什里普拉萨德·舒克拉 申请人:卡迪拉保健有限公司