Pi3k的新的喹喔啉抑制剂的制作方法
【专利摘要】本发明提供了涉及用于治疗癌症或炎症性疾病的新治疗策略的方法。特别地，所述方法包括给药式I的化合物或其药学上可接受的盐，或者包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的这种化合物的药物组合物。
【专利说明】PI3K的新的喹喔啉抑制剂
[0001]相关申请
[0002]本申请要求2011年10月4日提交的美国临时申请号61/543，176的优先权。这些文献的内容通过引用合并入本文中。
【技术领域】
[0003]本发明属于治疗和药物化学的领域。特别地，本发明涉及治疗癌症和炎症性疾病的方法，所述方法包括给药特定的喹喔啉化合物。
【背景技术】
[0004]经由3’ -磷酸化磷酸肌醇的细胞信号传导已牵涉于多种细胞过程，如恶性转化、生长因子信号传导、炎症和免疫。负责产生这些磷酸化信号传导产物的酶，磷脂酰肌醇3-激酶(PI3-激酶；PI3K)，最初鉴定为与病毒癌蛋白和生长因子受体酪氨酸激酶相关的活性，所述活性在肌醇环的3’ -羟基使磷脂酰肌醇(PI)及其磷酸化衍生物磷酸化。
[0005]ΡΙ3-激酶的初始纯化和分子克隆显示，它是由ρ85和pllO亚基组成的异二聚体。已经鉴定了 4种不同的I类ΡΙ3Κ，指定为ΡΙ3Κα、β、y和δ，各自由不同的IlOkDa催化亚基和调节亚基组成。更具体地说，3种催化亚基，即pllOa、pllO β和ρΙΙΟδ，各自与相同的调节亚基Ρ85相互作用；但是ρΙΙΟy与不同的调节亚基PlOl相互作用。这些PI3Ks各自在人细胞和组织中的表达模式也是不同的。
[0006]ΡΙ3-激酶的ρΙΙΟδ同种型的鉴定描述于Chantry等，J BiolChem(1997) 272:19236-19241。发现人ρΙΙΟδ同种型以组织限制性方式表达。它在淋巴细胞和淋巴组织中高水平表达，提示蛋白质可能在免疫系统中ΡΙ3-激酶-介导的信号传导中发挥作用。 [0007]ΡΙ3-激酶活化，据信涉及一系列细胞应答，包括细胞生长、分化和细胞死亡。
[0008]非选择性磷酸肌醇3-激酶(ΡΙ3Κ)抑制剂，LY294002和渥曼青霉素，已经显示增强了福照的内皮细胞中肿瘤脉管系统的破坏(Edwards, et al.，CancerRes (2002) 62:4671-4677)。LY294002和渥曼青霉素在I类PI3Ks的4个成员中没有区别。例如，渥曼青霉素对每个不同I类PI3Ks的IC50值都在1-1OnM的范围内。类似地，LY294002 对这些 PI3K 中每个的 IC50 值为大约 I μ M (Fruman, et al.，Ann.Rev.Biochem(1998) 67:481-507)。这些抑制剂不仅对于I类PI3Ks是非选择性的，而且是DNA依赖的蛋白激酶、FRAP-mTOR、平滑肌肌球蛋白轻链激酶和酪蛋白激酶2的有效抑制剂(Hartley, et al., Cell(1995)82:849;Davies, et al., Biochem.J.(2000)351:95;Brunn, etal., EMBO J.(1996) 15:5256)。
[0009]由于ρΙΙΟα、ρ110β、pll0 Y和ρΙΙΟδ在各种细胞类型中的差异表达，给药非选择性ΡΙ3Κ抑制剂如LY294002和渥曼青霉素几乎必然也将影响不被靶向治疗的细胞类型。由于另外的非靶向细胞类型将可能被影响，尤其是当这种非选择性抑制剂与细胞毒素治疗联合时，该细胞毒素治疗包括但不限于化疗、放射治疗、光动力治疗、射频消融和/或抗血管治疗，因此，期待有效治疗剂量的这种非选择性抑制剂展现非选择性的生物效应。
[0010]仍然需要更安全而且更有效的治疗和预防涉及炎症性疾病、自身免疫疾病和血管形成的适应症的方法。抑制PI3K的某些同种型的化合物已经显示能治疗这些紊乱。因此，还需要用作PI3K抑制剂的新的化合物，其优选具有适于治疗这些紊乱并具有最小脱靶效应(off-target effects)的同种型选择性模式。本发明提供了如下所述的这种化合物。
【发明内容】
[0011]本发明提供了新的包含喹喔啉的化合物，以及用所述化合物治疗癌症和炎症性疾病的方法。在一个方面，本发明提供了式I的化合物或其药学上可接受的盐，
[0012]
【权利要求】
1.一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，
2.根据权利要求1所述的化合物，其中X是C(Rb)2或CH2CHRb;而且其中X具有手性中心。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中所述手性中心是S-对映异构体。
4.根据权利要求1所述的化合物，其中A选自以下组成的组:
5.根据权利要求4所述的化合物，其中A是嘌呤环。
6.根据权利要求4所述的化合物，其中A可选被1-3个取代基取代，所述取代基独立选自由N(Ra)2、卤素、CN、Cm烷基、CV6卤代烷基C(=0) Ra和C(=0) ORa组成的组。
7.根据权利要求1所述的化合物，其中R3是可选取代的芳基。
8.根据权利要求7所述的化合物，其中R3是可选被1-3个取代基取代的苯基，所述取代基独立选自由N (Ra)2,卤素、CN、C1^6烷基、0Ra、C1^6卤代烷基、C (=0) Ra和C (=0) ORa组成的组。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中X是CH(Rb)。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中X选自由CH2、CH(CH2) 0_2CH3、CHCH (CH3) 2、C (CH3) 2和CHCH((CH2)ch1CH3)2组成的组，其各自可选被取代。
11.根据权利要求1所述的化合物，其中Y是NH或S。
12.根据权利要求1的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物由式II表示
13.根据权利要求12所述的化合物，其中R1和R2独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2, CF3>OCF3和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、0Ra、N(Ra)2、0C( —O)Ra、C ( _ O) Ra和C ( _ 0) ORa组成的组，其各自可选被取代； Rb选自由氢、卤素和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、C (=0) Ra和C (=0)ORli成的组，其各自可选被取代； 每个R4独立选自由氢、F、Cl、Br、N02、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N (Ra) 2、OC ( _ O) Ra、C ( _ O) Ra、C ( _ O) ORa 和 Het 组成的组，其各自可选被取代； N是0_2 ;和 R5选自由氢、F、Cl、Br、NH2、N02、CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N (Ra)2, OC ( — O) Ra、C ( _ O) Ra、C (一 O) ORa 和 Het 组成的组，其各自可选被取代。
14.根据权利要求1的所述化合物或其药学上可接受的盐，其中该化合物具有式III
15.根据权利要求14所述的化合物，其中R1和R2独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2,CF3>OCF3和CN组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、0Ra、N(Ra)2、0C( —O)Ra、C ( _ O) Ra和C ( _ O) ORa组成的组，其各自可选被取代； Rb选自由氢、卤素和 CN组成的组，或选自由甲基、乙基、丙基、丁基、C (=0) Ra和C (=0) ORa组成的组，其各自可选被取代； 每个R6独立选自由氢、F、Cl、Br、NO2, OMe, CN、CF3和OCF3组成的组，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N (Ra) 2、OC ( — O) Ra、C (一 O) Ra、C (一 O) ORa 和 Het 组成的组，其各自可选被取代； η是0_2 ;和 R7选自由氢、F、Cl、Br、N02、CN、CF3、NH2和OCF组成的组3，或者选自由甲基、乙基、丙基、丁基、苯基、杂芳基、ORa、N (Ra)2, OC ( — O) Ra、C ( _ O) Ra、C (一 O) ORa 和 Het 组成的组，其各自可选被取代。
16.根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中式I的化合物选自以下组成的组:
17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物含有包含在位于喹喔啉基与嘌呤基之间的连接基团中的手性中心；和其中所述手性中心是S-对映异构体。
18.一种预防或治疗有需要的个体中的疾病的方法，其中所述疾病是炎症性疾病或癌。
19.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病是炎症性疾病，而且其中所述炎症性疾病选自由关节炎疾病、眼紊乱、自身免疫疾病、移植排斥反应紊乱和炎症性肠疾病组成的组。
20.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病是炎症性疾病，其中所述炎症性疾病选自由类风湿性关节炎、牛皮癣关节炎、单关节的关节炎、骨关节炎、痛风性关节炎、脊椎炎、白塞病、脓毒症、脓毒性休克、内毒素性休克、革兰氏阴性脓毒症、革兰氏阳性脓毒症和中毒性休克综合征、多重器官损伤综合征二级到败血病、外伤或出血、变应性结膜炎、春季结膜炎、眼色素层炎和甲状腺相关眼病、嗜曙红细胞肉芽肿、哮喘、慢性支气管炎、过敏性鼻炎、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、慢性阻塞性肺病(COPD)、硅肺病、肺结节病、胸膜炎、牙槽炎、血管炎、肺气肿、肺炎、支气管扩张、肺氧中毒、心肌、脑再灌注损伤或临死、囊性纤维化、瘢痕瘤形成、疤痕组织形成、动脉粥样硬化、系统性红斑狼疮(SLE)、自身免疫甲状腺炎、多发性硬化、、糖尿病、Reynaud’ s综合征、移植排斥反应紊乱如GVHD、同种异体移植物的排斥、慢性血管球性肾炎、慢性炎症性肠病(CIBD)、克罗恩病、溃疡性结肠炎、坏死性小肠结肠炎、接触性皮炎、特应性皮炎、牛皮癣或荨麻疹、发烧、由于感染而致的肌痛、脑膜炎、脑炎、由于较小的外伤而致的脑或脊髓损伤、Sjogren’ s综合征、涉及白细胞血球渗出的疾病、酒精性肝炎、细菌性肺炎、抗原-抗体复合物介导的疾病、低血容量性休克、I型糖尿病、急性和迟发型过敏反应、由于白细胞体液不调和转移而致的疾病状况、热损伤、粒细胞灌注相关的综合征和细胞因子诱导的毒性组成的组。
21.根据权利要求18所述的方法，其中所述疾病是癌症；并且其中所述癌症是血液学恶性肿瘤或实体肿瘤。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是血液学恶性肿瘤；而且所述血液学恶性肿瘤选自由急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、多发性骨髓瘤(MM)和非Hodgkin淋巴瘤(NHL)组成的组。在某些实施方案中，非Hodgkin淋巴瘤(NHL)选自由大的弥漫性B细胞淋巴瘤(LDBCL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、Waldenstrom’s巨球蛋白血症(丽)和淋巴浆细胞淋巴瘤组成的组。
23.根据权利要求21所述的方法，其中所述癌症是实体肿瘤；而且其中所述实体肿瘤选自由粘液样和圆细胞癌、人软组织肉瘤、癌症转移、鳞状细胞癌、食道鳞状细胞癌、口腔癌、肾上腺皮质癌症、产生ACTH的肿瘤、非小细胞肺癌、乳腺癌、胃肠癌、胰腺癌、肝癌、泌尿学癌、雌性生殖道的恶性肿瘤、雄性生殖道的恶性肿瘤、肾癌、脑癌、骨癌、皮肤癌、甲状腺癌、成视网膜细胞瘤、成神经细胞瘤、腹膜渗出物、恶性胸膜腔积液、间皮瘤、肾胚细胞瘤、胆囊癌、滋养层的赘生物、血管外皮细胞瘤、皮肤多发性出血性肉瘤和神经内分泌癌组成的组。
24.根据权利要求18所述的方法，其中所述化合物是权利要求3所述的化合物。
25.根据权利要求1所述的方法，其中所述化合物选自权利要求16中所述的化学式。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述化合物含有包含在位于喹喔啉基与嘌呤基之间的连接基团中的手性中心；和其中所述手性中心是S-对映异构体。
27.一种药物组合物，其包含根据权利要求1、3、12、14、16或17所述的化合物和至少一种药学上可接受的赋形剂。
28.根据权利要求27的所述药物组合物，其中所述化合物包含喹喔啉部分与嘌呤部分之间的非环状连接基团中的手性中心。
29.根据权利要求28所述的药物组合物，其中所述S-对映异构体超过R-对映异构体，其比例为 至少大约9:1。
【文档编号】A61K31/519GK104024257SQ201280049200
【公开日】2014年9月3日 申请日期:2012年10月4日 优先权日:2011年10月4日
【发明者】杰瑞·B.·埃瓦茨, 卡马尔·D.·普瑞, 罗杰·G.·乌利齐, 爱德华·A.·凯瑟克, 托马斯·贾奇 申请人:吉利德卡利斯托加有限责任公司