专利名称：苯并咪唑的制备方法
苯并咪唑的制备方法狱领域本发明涉及一种用于药物、催化剂、金属表面处理剂等的苯并咪唑的制备方法。 技术背景苯并咪唑类化，具有广泛的生物活性，如抗癌、抗真菌、消炎、治疗低血糖和生理紊乱等， 在药物化学中具有非常重要的意义；并可用于模拟天然超氧化物歧化酶(SOD)的活性部位5开究 生物活性，以及环氧树脂新型固化剂、催化剂和某些金属的表面处理剂，还可作为有机合成反应 的中间体等。因此，苯并咪唑类化合物的合成方法引起了人们的极大兴趣。目前，已经报道的合成苯咪唑化合物的方法很多，主要通过邻苯二胺和和羧酸以及他们的衍 生物(如酯)在强酸等^j牛下的縮合反应制备。为了快 行合成，近年来有人开始尝试使用微 波加热。例如，中国发明专利CN1837196A报道，以邻苯二胺盐酸盐和酯为原料，以乙二醇为溶 剂，微波加热1，5射中，可以高产率地制备苯并咪唑。不足的是，羧酸及其酯通常由醛制备，故其路线较长。近来，陆续有使用邻苯二胺与醛在各 种氧化剂存在下直接合成苯并咪唑的报道(Lin^ S.-N.; Yang， L,H.， Tetrahedron Lett.， 2005， 46:4315; Gogoi，P.;Kon丽，D.， Tetrahedron Lett. ， 2006， 47: 79; Das'B^Harish^HUSrinivas'Y., Tetrahedron Lett., 2007 ， 48: 61)。其中，以廉价的空气为氧化剂的研究最具有工业化前景S,N.; Yang， L,H.， Tetrahedron Lett., 2005， 46: 4315; Trivedi，R;De，S丄;Gibbs，R. A.， JMolCataA: Chem.， 2006, 245: 8; Shen^M,G;Cai,C.， JFluorChem.， 2007, 128: 232)。但是，它们通常反应时间较长(至少回流 30储， 一般4"6小时)，或需要赚的催化剂(如金属铟化糊)或特殊的溶剂(如氟溶剂)因此，在提倡^fe化学的的今天，如何使苯并咪唑类化合物的合成进一步绿色化，克服合成 工艺剝牛复杂、费时、能耗多等不禾啲经济因素，最终实现苯并咪挫类化合物的工业化生产，仍 然是一个重要的课题。。 发明内容本发明的目的在于针对现有技术存在的缺陷，皿一种苯并咪唑的制备方法，直接以苯二胺、 醛为原料，以廉价的空气为氧化剂，采用微波间歇加热法，设备要求简单，反应时间短，通过反 复循环设计实现苯并咪唑的工业化生产。本发明的苯并咪唑的制备方'跑括如下步膝 (1)将苯二胺、醛、催化剂依次分另咖入到反应器中，用微波炉间歇加热；间歇加热期间， 停止加热时，将反应器取出置于空气中，使其冷却到室温后再放入微波炉加热，如此反复直到反应结束；(2)步骤(1)得到的混，用乙酸乙酯溶解，再用饱和的NaHC03溶液洗涤，有机层用无 水Na2S04干燥，再舰鄉。 雌方案如下得到粗产物，重结晶纯化得纯品，产率80°/ ^95%。步骤(1)中，每 効n热时间为30秒^秒，加^MJg控制在5(M(XrC,加热次数为8-15次。 以邻苯二胺完全转化为宜。步骤(l)中，苯二胺与醛的用量摩尔(mol)比为1 : 1—1.5，催化剂的用量为苯二胺的3%~20%质量。所述苯二胺为邻苯二胺、4"甲自苯二胺或4"硝基邻苯二胺。 所述醛为芳香醛鄉旨肪醛。所述芳香醛为苯甲醛、对羟基苯甲醛、对氯苯甲醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧 基苯甲醛、对二甲基胺基苯甲醛、2，4-二氯苯甲醛、间硝基苯甲醛或间甲基苯甲醛；所述脂肪醛为 己醛、庚醛或辛醛。所述催化剂为SnCl2、 SnCU、 KI、 KHS04、活性C、 CoCl2、 HCl或ZnCl2。步骤(1)中，还可以加All3剂WiV-二甲基甲鹏(DMF)、乙二醇、二氧六环或乙二醇苯醚， 其用量依苯二胺的用量而定， 一般每lmmol苯二胺，用助剂0.1mL。本发明与现有技术相比，具有如下优点1、 使用廉价的空气为氧化剂，以醛为原料直接合成苯并咪唑，原料易得，有利于斷氏苯并咪 唾的合成紘2、 使用微波间歇加热、絲成苯并咪唑，不存在过热弓胞的副反应，且巧妙地充分利用空气中 的氧气，有利于苯并咪唑的快速高效、高产率合成。3、 使用一般微波炉(如家用微波炉，或其他密闭的无需特别安装回流设备的普通微波加热设 备)作为设备，设备易得，不会有微波泄露的危险，在工业上便于放大生产，非常有利于降低苯 并咪唑的合成^。4、 使用的催化剂和助剂易得，有利于苯并咪唑的低成本合成。5、 工艺简单，合成快速，产品易于纯化，可以设计为连续生产的工业模式(如附图1所示), 因此更加适宜于工业化生产。
图1为用本发明方法进fi^^的流程图。 具体实船式图1中，方框代表ir波加热设备(仅画出l、 2、 3、 4)，黑点代表取出冷却(仅画出A、 B、C、 D)。在工业上，可以设计一个圆盘，将数个微波加热设备均匀分布，保持微波加热设备不动，而 使反应器按照设定的速率移动。 具体过程为-投料后，反应器I在1中反应一定的时间后，自动停止，开启后移出至A处停留设定的时间， 之后再移入2中反应。类似他，下一批投料在下一个反应器n中，在反应器i置于2中反应时，反应器ii同一时间 自动放在i中反应 。在一个间歇反应合适的时间后，在某处(如图中的c处)移出反应器，进行出料。这样，ffijl微波加热设备的均匀的间歇开启与闭合，均匀地移动多个反应器，就可以实现苯 并咪唑的连续性生产。实施例l把0.810克(7.5 mmol)邻苯二胺，0.954克(9mmol)苯甲醛、0.162克碘化钾和0.75 mLDMF 依次加入到锥形瓶中。用微波间接加热12次，每次加热40秒，加热后将锥形瓶置于空气中，待 反应混合物鹏斷氏后继续加热。反应完全后得至啲混，用乙酸乙酯溶解，再用饱和的NaHC03 溶液洗涤(20mLX2)，有机层用^7KNa2S04千燥，再舰繊，得到粗产物。重结晶进一步纯 化，得到苯并咪唑类化，纯品1.320克，产率91%。实施例2把1.080克(lO.Ommol)邻苯二胺，1.272克(12.0mmo1)苯甲醛、0.032克碘化钾和1.00mL 乙二醇依次加入到锥形瓶中。用微波间接加热10次，每次加热50秒，加热后将锥形瓶置于空气 中，待反应混合物鹏降低后继续加热。反应完全后得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用饱和的 NaHC03溶液洗涤(20mLX2)，有mM用^7K他2804千燥，再Mffi、目，得到粗产物。重结晶 进一步纯化，得到苯并咪唑类化合物纯品1.552克，产率80%。实施例3把0.810克(6.6mmo1)冬甲基邻苯二胺，0.954克(9.0 mmol)苯甲醛、0.081克碘化钾和0.66mLDMF依次加入到锥形瓶中。用微波间接加热12次，每勵卩热40秒，加热后将锥形瓶置于空 气中，待反应混合物鹏斷氐后继续加热。反应完全后得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用饱和 的NaHC03溶液洗涤(20mLX2)，有机层用无水他2804千燥，再ME浓縮，得到粗产物。重结 晶进一步纯化，得到苯并咪唑类化合物纯品1.181克，产率86%。实施例4把0.540克(5.0mmo1)邻苯二胺，0.732克(6.0mmo1)对羟基苯甲醛和0.125克氯化亚锡依 次加入到锥形瓶中。用微波间接加热15次，每淵B热50秒，力卩热后将锥形瓶置于空气中，待反 应混合物，降低后继续加热。反应完全后得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用饱和的NaHC03 溶液洗涤(20mLX2)，有机层用^7jCNa2S04千燥，再MJE浓縮，得到粗产物。重结晶进一步纯 化，得到苯并咪哇类化^tl纯品0.714克，产率68%。实施例5把1.620克(15.0mmo1)邻苯二胺，2.390克(17.0mmo1)对氯苯甲醛、0.360克碘化钾和1.50 mLDMF依次加入到锥形瓶中。用微波间接加热12次，每次加热40秒，加热后将锥形瓶置于空 气中，待反应混合物旨降低后继续加热。反应完全后得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用饱和 的NaHC03溶液洗涤(20mLX2)，有机层用^7KNa2S04千燥，再MS浓縮，得到粗产物。重结 晶进一步纯化，得到苯并咪唑类化^tl纯品3.256克，产率95%。
权利要求
1、一种苯并咪唑的制备方法，其特征在于包括如下步骤(1)将苯二胺、醛、催化剂依次分别加入到反应器中，用微波炉间歇加热；间歇加热期间，停止加热时，将反应器取出置于空气中，使其冷却到室温后再放入微波炉加热，如此反复直到反应结束；(2)步骤(1)得到的混合物用乙酸乙酯溶解，再用饱和的NaHCO3溶液洗涤，有机层用无水Na2SO4 干燥，再减压浓缩。
2、 根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤(1)中，每次加热时间为30秒^60秒，加 热驢控制在50-100°C，加热次数为8-15次。
3、 根据权利要求1或2所述的方法，其特征在于步骤(1)中，苯二胺与醛的用量摩尔比为1 :1—1.5，催化剂的用量为苯二胺的3%>20%质量。
4、 根据权禾腰求3戶脱的方法，其特征在于所縱二胺为邻苯二胺、4>甲基邻苯二胺或4>硝 基邻苯二胺。
5、 根据权利要求4所述的方法，其特征在于所述醛为芳香醛或脂肪醛。
6、 根据权利要求5所述的方法，其特征在于所述芳香醛为苯甲醛、对羟基苯甲醛、对氯苯甲 醛、对硝基苯甲醛、对甲基苯甲醛、对甲氧基苯甲醛、对二甲基胺基苯甲醛、2,4-二氯苯甲醛、间 硝基苯甲醛或间甲基苯甲醛；所述脂肪醛为己醛、庚醛或辛醛。
7、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于所述催化剂为SnCl2、 SnCU、 KI、 KHS04、活性 C、 CoCl2、 HCl或ZnCl2。
8、 根据权利要求7所述的方法，，征在于在步骤(1)中，还可以加入助剂WiV-二甲基甲 ,(DMF)、乙二醇、二氧六环或乙二醇苯醚，其用量为每lmmol苯二胺，用助剂0.1mL。
9、 根据权利要求8所述的方法，，征在于步骤(2) MilM得到的粗产物经重结晶纯化 得纯品。
全文摘要
本发明涉及一种用于药物、催化剂、金属表面处理剂等方面的苯并咪唑的制备方法，是以邻苯二胺、醛为原料，以廉价的空气为氧化剂，通过间歇微波加热法，合成苯并咪唑类化合物；本发明摒弃了传统的邻苯二胺、羧酸(或酯)缩合法合成苯并咪唑的路线，及其反应时间长不利于大规模制备的合成工艺，直接将邻苯二胺、醛、空气在微波作用下进行合成，以及优选出反应物配比、微波加热时间、催化剂等技术条件，其反应快速、操作简单、设备要求低，产率高，可通过反复循环设计而实现苯并咪唑的连续合成，有利于苯并咪唑类化合物的工业化生产。
文档编号C07D235/04GK101235017SQ200810025710
公开日2008年8月6日 申请日期2008年1月9日 优先权日2008年1月9日
发明者毛郑州, 汪朝阳 申请人:华南师范大学