专利名称：一种2-氨基烷基苯并咪唑衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及一种2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法，特别涉及一种2-氨基烷基苯并 咪唑的制备方法。
背景技术：
杂环化合物是以含有一个或多个杂原子(O、 N或S)的五元或六元环系或稠环系为主 的化合物。该类化合物因在生物工程、食品香料化学、有机合成和染料化学等领域内的应 用而成为研究的热点。近年来，越来越多的新杂环化合物被发现，同时杂环化合物新的合 成方法也不断出现。含氮杂环化合物种类众多，广泛存在于自然界中，是当今研究与开发的一大热点。其 中，苯并咪唑类衍生物是氮杂环化合物中重要的一类。咪唑类化合物因具有良好的生物活 性、药理活性且易生物降解，在化学农药和医药的新发展中占据了重要的位置，成为这些 领域的研究热点。目前国内外合成苯并咪嗖衍生物的方法主要以下几种。(1)以苯并咪唑环为母体的合 成方法主要采用苯并咪唑为主要原料，通过在咪唑环上烷基化或酰基化的方法实现。该方 法具有原料来源广、合成路线简单的优点，但合成收率较低，条件比较苛刻，难以实现工 业化。(2)以邻苯二胺为主要原料，通过邻苯二胺和羧酸、羧酸酯、醛等化合物形成酰胺 中间体，形成的中间体关环合成目标化合物的方法报道很多。这些方法收率较高(据报道 收率最高可达87%)。但由于使用强酸(如盐酸)作催化剂，反应温度较高(一般20(TC 以上)，有些还需要在密闭容器中进行，设备要求比较苛刻、环境污染严重。(3)以氨基 氰和邻苯二胺为主要原料合成氨基苯并咪唑。该合成反应工艺流程简单，且用NaOH代 替Ba(0H)2作催化剂，降低了成本，但反应物氨基氰有剧毒，增加了合成难度，同时不利 于环保。以上合成路线基本涉及了 2-烷基取代苯并咪唑衍生物和2-氨基取代苯并咪唑衍生物 的合成。2-氨基烷基取代苯并咪唑的化合物的合成，有美国专利(US Patent 3468888,1969) 采用盐酸作为催化剂实现的报道(收率高达95%)，但验证实验证明在报道的条件下，不 发生反应，没有得到目标化合物。采用邻苯二胺和氨基酸作为主要原料，选用合适的催化 剂和溶剂合成2-氨基垸基苯并咪唑衍生物的制备方法国内外没有相关的文献报道。发明内容-本发明的目的是提供一种合成2-氨基烷基取代苯并咪唑化合物的合成方法，本方法 涉及使用邻苯二胺和a -氨基酸为主要原料实现。根据我们的研究，使用传统的苯并咪唑环作为母体，或使用邻苯二胺和相应的羧酸、 羧酸衍生物、醛合成2-垸基苯并咪唑衍生物是可行的，但合成2-氨基烷基苯并咪唑衍生 物在相同的实验条件下难以达到到理想效果，得不到预期的化合物。本发明是这样实现的，具有下列结构的目标化合物N~CHNH2其中，R,、 R2、 R3 、 、 Rs为甲基、乙基、异丙基、苯基或对甲苯基可以通过相应的取代邻苯二胺R4縮合和关环得到。其中取代邻苯二胺中苯环上的其他取代基为烷基等供电子基团。制备2-氨基烷基取代苯并咪哇衍生物的方法，其特征在于采用取代邻苯二胺和a-氨基酸作为主要合成原料，以磷酸和多聚磷酸的混酸为催化剂，以高沸点溶剂作为反应溶 齐ij,反应时间12 20小时，反应温度130 20(TC。其中邻苯二胺和相对应的氨基酸的摩尔 比为1: 1~3.5，磷酸和多聚磷酸的摩尔比为1: 1~5。在磷酸和多聚磷酸混酸的催化下， 氨基酸中羧基和邻苯二胺中的一个氨基发生反应生成相应的酰胺，邻苯二胺的另外一个氨 基和酰胺的羰基反应形成咪唑环，反应过程使用薄层层析跟踪。为了避免中间体的氧化和 其它副反应，反应过程中使用氮气保护。在2-氨基烷基取代苯并咪唑衍生物的制备中，反应温度的提高可以縮短反应时间， 同时可以较大幅度提高目标产物的收率，因此反应选用高沸点溶剂如硝基苯、二甲基亚砜 等，也可以直接选用磷酸和多聚磷酸的混酸作为反应溶剂。制备反应必须在强酸性条件下 进行，但由于硫酸和硝酸会和苯环发生加成反应，不宜选作合成的催化剂。使用盐酸作为和对应的氨基酸Ri HCOOH NH2催化剂，催化效果不好，反应条件下得不到目标产物。选用不同摩尔比的磷酸多聚磷酸混 酸作为催化剂，目标产物的收率较高，而且随混酸中多聚磷酸比例增加，2-氨基烷基取代 苯并咪唑衍生物的收率有相应的提高。但超过一定的比例时，反应收率不再增加。本发明方法也适用于采用羧酸和邻苯二胺为原料制备2-烷基取代苯并咪唑衍生物。
具体实施例方式实施例1:在装有温度计、回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中加入l.Og甘氨酸、1.04g邻苯二胺、 10ml 85%磷酸、30ml多聚磷酸，在硅油浴中加热反应，控制反应温度185°C，反应时间 16小时，反应溶液颜色由无色到深灰色最后转变为深蓝色。反应结束后，反应混合液冷 却至室温，转移到500ml烧杯中。加入200ml水稀释后慢慢滴加10%NaOH中和至pH=8， 析出浅灰色絮状沉淀，真空抽滤，将所得沉淀用冷水洗涤三次，得到粗品。用无水乙醇重 结晶，活性炭脱色，得到浅粉色粉末状晶体1.29g，收率87.0%。 M.P:228-233°C; IR:3300cm"(N-H)、 3055 cm"(芳环C-H)、 1660 cm"(芳环C-C)、 1380 cm"(C-H)、 735 cm"(邻 二取代苯)。实施例2:在装有温度计、回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中加入4.14gL-酪氨酸、2.4g邻苯二 胺、20ml 85%磷酸、50ml多聚磷酸，在油浴中加热反应，控制反应温度192°C，反应时 间20小时，反应结束后，反应混合液冷却至室温，转移到500ml烧杯中。加入200ml水 稀释后慢慢滴加10。/。NaOH中和至pH-8，析出深棕色絮状沉淀，真空抽滤，将所得沉淀 用冷水洗涤三次，得到粗品。用无水乙醇重结晶，活性炭脱色，得到浅棕色粉末状晶体 3.96g，收率79.2%。 M.P: 233-237°C; IR:3436cm"(N隱H)、 3100-3650 cm" (O-H)、 1690 cm"(C=N)、 1600—1500 cm"四个带(芳环泛频)、1380 cm"(C-H)、 745 cm"(邻二取代苯)。实施例3:在装有温度计、回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中加入8.64 g氯乙酸和6.62 g邻苯二 胺，20ml 85%磷酸、40ml多聚磷酸，在硅油浴中加热反应，控制反应温度140-145°C， 反应时间12小时，反应溶液颜色由无色逐渐变为浅黄色。反应结束后，反应混合液冷却 至室温，转移到500ml烧杯中。加入200ml水稀释后慢慢滴加10%NaOH中和至pH=8， 析出黄色沉淀，真空抽滤，将所得沉淀用冷水洗涤三次，得到粗品。用无水乙醇重结晶， 活性炭脱色，得到淡黄色针状晶体，收率82.6%。 M.P:146-150。C; IR:3458cm"(N-H)、 1648 cm"(C=N)、 1660-1443 cm"(芳环泛频)、737 cm"(邻二取代苯)。5比较例l:
在装有温度计、回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中加入l.Og甘氨酸、1.04g邻苯二胺、 20ml 6mo1/1的盐酸为催化剂，硝基苯作溶剂，在硅油浴中加热反应，控制反应温度185 °C，反应时间16小时，反应溶液颜色由无色变为深灰色。反应结束后，反应混合物加入 200ml水稀释后慢慢滴加10%NaOH中和至pH=8,浓縮后冷却结晶得到白色片状晶体。 M.P:100 104。C; IR:3386隱3364cm"(NH2)、 3030 cm"(芳环H)、 1775-1919 cm"(芳环泛频)、 1634 cm"(芳环C-C)、 730 cm"(邻二取代苯)。产品熔点(100-104°C)与2-甲氨基苯并咪 唑的熔点(228-232°C)相差很大，而与反应物邻苯二胺的熔点(104-106°C)相符。产物 的红外光谱与邻苯二胺红外光谱相同。
比较例2:
在装有温度计、回流冷凝管和搅拌器的三口烧瓶中加入l.Og甘氨酸、1.04g邻苯二胺、 10ml85y。磷酸和30ml多聚磷酸混酸为催化剂，蒸馏水作溶剂，在硅油浴中加热反应，100 'C回馏反应16小时，反应溶液颜色由无色变为深灰色。反应结束后，混合物冷却至室温， 慢慢滴加10。/。NaOH中和至pH-8，浓縮后冷却结晶得到白色片状晶体。M.P:102 106'C; IR:3350陽3334cm"(N-H)、 3024 cm"(芳环C-H)、 1772-1928 cm"(芳环泛频)、1652cm"(芳环 C-C)、 735 cm"(邻二取代苯)。产物熔点(102-106°C)与反应物邻苯二胺的熔点(104-106 °C)基本相符。产物的红外光谱与邻苯二胺红外光谱相同。
权利要求
1、一种2-氨基烷基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于采用取代邻苯二胺和α-氨基酸作为主要原料实现。
2、 根据权利要求1所述的2-氨基烷基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于作为合成 原料的取代邻苯二胺，苯环上的其他取代基为烷基等供电子取代基。所选取的氨基酸 为单羧基a-氨基酸。
3、 根据权利要求1所述的2-氨基垸基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于反应是在高沸点溶剂和混酸为催化剂的条件下实现的。
4、 根据权利要求1或3所述的2-氨基垸基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于使用的溶剂沸点一般应高于180°C。
5、 根据权利要求l或3所述的2-氨基垸基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于使用 的混酸催化剂为磷酸和多聚磷酸的混合物。
6、 一种2-氨基烷基苯并咪唑衍生物的制备方法，其特征在于它包括步骤(1)投料在 具有搅拌和氮气保护的反应容器中加入一定数量的溶剂、磷酸多聚磷酸混酸、取代邻 苯二胺和a-氨基酸；步骤(2)制备上述混合物在油浴中加热到一定温度，保持适 当的反应时间，形成的中间产物不经分离直接关环形成目标产物的磷酸盐，反应进程 采用薄层层析示踪；步骤(3)中和合成反应混合物使用稀碱中和得到粗产物；步骤(4)提纯粗产物釆用重结晶和脱色方法得到目标化合物。
7、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于邻苯二胺与氨基酸的摩尔比为1: 1 3.5。
8、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于混酸中磷酸与多聚磷酸的摩尔比为1:1 5， 最佳摩尔比为1: 3 3.5。
9、 根据权利要求6的方法，其特征在于制备过程中的反应温度在130 200'C，反应时 间为12 20小时。
10、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于中和使用的碱为5 15% (w/w)氢氧化钠 或5 20% (w/w)的氨水。
11、 根据权利要求6所述的方法，其特征在于重结晶处理所釆用的溶剂为无水乙醇，脱 色剂为活性炭。
全文摘要
本发明涉及一种2-取代苯并咪唑衍生物的制备方法，特别涉及一种2-氨基烷基苯并咪唑的制备方法。其特征在于采用取代邻苯二胺和α-氨基酸作为主要合成原料，以磷酸和多聚磷酸的混酸作为催化剂，以高沸点溶剂作为反应溶剂，反应时间12～20小时，反应温度130～200℃。其中邻苯二胺和相对应的氨基酸的摩尔比为1∶1～3.5，磷酸和多聚磷酸的摩尔比为1∶1～5。在磷酸和多聚磷酸混酸的催化下，氨基酸中羧基和邻苯二胺中的一个氨基发生反应生成相应的酰胺，邻苯二胺的另外一个氨基和该酰胺的羰基反应形成咪唑环，反应过程使用薄层层析示踪。为了避免中间体的氧化和其它副反应，反应过程中使用氮气保护。
文档编号C07D235/14GK101671308SQ200810139790
公开日2010年3月17日 申请日期2008年9月9日 优先权日2008年9月9日
发明者刘思全, 慧 王, 王立国 申请人:济南大学