吲哚-甲酰胺衍生物的制作方法
【专利说明】间哄-甲醜胺衍生物
[0001 ]本发明设及通式I的化合物
[0002]
[0003] 其中
[0004] Ri是芳基或杂芳基，所述芳基或杂芳基任选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、 面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烧氧 基、氯基或硝基的取代基取代；
[0005] R2是面素、低级烷基或氯基；
[0006] R3是氨、低级烷基或面素取代的低级烷基；
[0007] R4是氨或低级烷基；
[000引R5、R6是氨、低级烷基或可W与它们所连接的N原子一起形成杂环烷基环；
[0009] 或设及其药用酸加成盐、外消旋混合物或其相应的对映异构体和/或光学异构体。
[0010] 现在已经显示，本发明的化合物刺激从神经干细胞(NSC)的神经发生。神经发生在 发育过程中和成人脑中发生。概念上，该神经发生过程可W分为四个步骤：（i)NSC的增殖；
[11] NSC的神经元命运决定；（iii)新的神经元的存活和成熟;和（iv)新神经元功能性整合 入神经元网络。
[0011] 成人神经发生是整个生命中成人脑中发生的发育过程，借此，新的功能神经元从 成人神经干细胞产生。在生理条件下组成型成人神经发生主要发生在两个"神经源性的"脑 区域，1)海马齿状回中的亚颗粒区（SGZ)，在那里产生新的齿状颗粒细胞，2)侧脑室的亚脑 室区（SVZ)，在那里新的神经元产生并且随后通过嘴侧迁移流(RMS)迁移至嗅球，从而成为 中间神经元。
[0012] 广泛的证据提示，海马的成人神经发生在认知和情绪状态中发挥重要作用，尽管 精确的功能仍然难W描述。已经主张，相对小量的新生颗粒神经元可W影响整个脑功能，因 为它们使齿状回内的很多中间神经元受神经支配，其每个抑制数百个成熟颗粒细胞，导致 神经发生依赖性的反馈抑制。与低激发阔值联合，所述新生神经元针对环境中非常细微的 变化引发响应。该过程中的失调可W在行为上表明与精神疾病相关的模式分离上的短缺。 例如，成人海马的神经发生与认知和情感能力相关，例如，体育锻炼，暴露于丰富的外界环 境和典型的抗抑郁药并发地促进成人海马神经发生和认知和/或情绪状态，同时慢性应激 (chronic stress)，抑郁症，睡眠剥夺和衰老减少成人神经发生并且与负面的认知和/或情 绪状态相关(Neuron70,2011 年5月26日，PP 582-588和卵 687-702;W0 2008/046072)。令人 关注的是，抗抑郁药促进海马成人神经发生并且其对某些行为的影响需要刺激神经发生。 通常相信，在其它成人CNS区域中的神经发生在正常生理条件下是非常有限的，但在损伤诸 如中风(stroke)，和中枢和外周脑损伤之后可W被诱导。
[0013] 因此，据信，成人神经发生的刺激代表了用于正常衰老、尤其是用于多种神经变性 疾病和神经精神疾病的神经再生治疗祀点，所述神经变性疾病和神经精神疾病包括精神分 裂症（schizophrenia)，强迫型人格障碍（obsessive-compulsive personality disorder)，重度抑郁症(major depression)，双相型精神障碍(bipolar disorders)，焦虑 症（anxiety disorders)，癒痛（epilepsy)，视网膜变性（retinal degeneration)，创伤性 脑损伤（traumatic brain injuiT)，脊髓损伤（spinal cord injuiT)，创伤后精神紧张性 障碍（post-traumatic stress disorder),惊恐性障碍（panic disorder),帕金森病 (Parkinson，S disease)，痴呆（dementia)，阿尔茨海默病（Alzheimer ' S disease)，轻度认 知损害(miId cognitive impairment)，化疗引起的认知功能障碍（chemo化erap厂induced cognitive dysfunction)("化疗后大脑（chemobrain)")，唐氏综合征（Down syn虹ome)，自 闭症谱系障碍（autism spectrum disorders),听力损失化 earing loss) (Neuroscience, 167 (2010 ) 1216-1226: Nature Medicine,第11卷，第3期，（2005) ,271-276)耳鸣 (tinnitus)，脊髓小脑性共济失调（spinocerebel lar ataxia)，肌萎缩侧索硬化 (amyotrophic lateral sclerosis)，多发性硬化（multiple sclerosis)，亨廷顿病 化untington' S disease)，中风（stroke)，和由放射治疗（radiation therapy)，慢性应激 (chronic stress),或神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的 滥用导致的失调(US 2012/0022096)。
[0014] 因此，化学刺激成人神经发生提供新的再生手段和机会，W开发用于治疗神经系 统疾病和神经精神障碍的新药。
[0015] 因此，本发明的目的是调节神经发生的化合物。已经发现，式I的化合物在该区域 有活性并且它们可W因此用于治疗精神分裂症（schizophrenia)、强迫型人格障碍 (obsessive-compulsive personality disorder)、重度抑有噓(major depression)、双相 型精神障碍（bipolar disorders)、焦虑症（anxiety disorders)、正常衰老、癒痛 (epilepsy)、视网膜变性（retinal degeneration)、创伤性脑损伤（traumatic brain injuiT)、脊髓损伤（spinal cord injuiT)、创伤后精神紧张性障碍（post-traumatic stress disorder)、惊恐性障碍（panic disorder)、帕金森病（Parkinson's disease)、痴 呆（dementia)、阿尔茨海默病（Alzheimer's disease)、认知损害（cognitive impairment)、化疗引起的认知功能障碍（chemotherapy-induced cognitive dysfumction) ("chemobrain(化疗后大脑)"）、唐氏综合征（Down syn虹ome)、自闭症谱系障 碍（autism spectrum disorders)、听力损失化earing loss)、耳鸣（tinnitus)、脊髓小脑 性共济失调（spinocerebellar ataxia)、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis)、多发性硬化(multiple sclerosis)、亨廷顿病化untington' s disease)、中风 (stroke)和由放射治疗(radiation therapy)、慢性应激（chronic stress)或神经活性药 物如酒精、阿片制剂、甲基苯丙胺、苯环利定和可卡因的滥用导致的失调。
[0016] 式I的化合物的最优选的适应症是阿尔茨海默病(Alzheimer's disease),抑郁症 (d邱ression)，焦虑症（anxiety disorders)和中风（stroke) D
[0017] 本发明的一个目标是包含式I的化合物的药物组合物。
[0018] 本发明的另一个目标是式I的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性 和/或预防性治疗上述疾病。
[0019] 本发明的另一个目标是用于治疗精神分裂症、强迫型人格障碍、重度抑郁症、双相 型精神障碍、焦虑症、正常衰老、癒痛、视网膜变性、创伤性脑损伤、脊髓损伤、创伤后精神紧 张性障碍、惊恐性障碍、帕金森病、痴呆、阿尔茨海默病、认知损害、化疗引起的认知功能障 碍、唐氏综合征、自闭症谱系障碍、听力损失、耳鸣、脊髓小脑性共济失调、肌萎缩侧索硬化、 多发性硬化、亨廷顿病、中风、放射治疗、慢性应激、神经活性药物如酒精、阿片制剂、甲基苯 丙胺、苯环利定和可卡因的滥用的方法，所述方法包括施用有效量的式I的化合物。
[0020] 本发明的一个实施方案是式I的化合物，其中R5和R6是氨。
[0021] 本发明的另一个实施方案是式I的化合物，其中Ri是芳基，例如苯基，所述苯基任 选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低级 烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代;例如W下化合物：
[0022] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0023] 5-氣-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0024] 5-氣-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[00巧]5-氯基-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0026] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0027] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[002引 5-氯基-7-( 3，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0029] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0030] 5-氯基-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0031] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0032] 5-氯-7-(4-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0033] 5-氯-7-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0034] 5-氯-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0035] 5-氯-7-( 4-氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0036] 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0037] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[003引 5-氯-7-( 3,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0039] 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0040] 5-氯基-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0041 ] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0042] 5-氯基-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗I噪-2-甲酯胺
[0043] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0044] 5-氯-7-( 4-氯基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0045] 5-氯-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0046] 5-氯-7-( 2,4-二氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0047] 5-氯-7-( 2,4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[004引 5-氯-1,3-二甲基-7-[4-(;氣甲氧基)-苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0049] 5-氯-7-(4-氯基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[(K)加]5-氯-7-( 2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化1] 5-氯-7-( 2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化2] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0化3] 5-氯-7-(4-氯-3-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0化4] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0055] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [0化6] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0057] 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[005引5-氯基-1-甲基-7-[4-(立氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0059] 5-氯基-7-(4-氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0060] 7-(4-氯苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0061] 5-氯基-7-(3,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0062] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0063] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0064] 5-氯基-7-(4-氯基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0065] 5-氯基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0066] 5-氣-7-( 4-氣苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0067] 7-(4-氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 [006引 7-( 3，4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0069] 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲基)-苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0070] 5-氣-7-(4-氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0071] 7-( 4-氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0072] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(S氣甲基)-苯基]-吗隙-2-甲酯胺
[0073] 7-(3,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0074] 7-(4-氯基苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0075] 5-氣-3-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0076] 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0077] 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺 [007引 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[00巧]7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0080] 7-(4-氯基苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0081] 5-氣-1,3-二甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]日引噪-2-甲酯胺
[0082] 7-(2,4-二氯苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0083] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0084] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0085] 7-(2,4-二氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0086] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0087] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [008引 5-氯基-1-甲基-7-(4-硝基苯基)-日引噪-2-甲酯胺 [0089] 5-氯基-7-(4-硝基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0090] 5-氯基-7-(4-甲氧基苯基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0091] 5-氯基-7-( 4-甲氧基苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0092] 5-氯基-1-甲基-7-[4-(Ξ氣甲氧基)苯基]吗隙-2-甲酯胺
[0093] 5-氣-3-甲基-7-(4-甲基苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0094] 5-氣-3-甲基-7-( 2，3，4-Ξ氣苯基)-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0095] 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-3-甲基-1Η-日引噪-2-甲酯胺
[0096] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0097] 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[009引 5-氣-1，3-二甲基-7-( 4-甲基苯基）日引噪-2-甲酯胺
[0099] 5-氣-7-(4-甲氧基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0100] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氣-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0101] 5-氣-3-甲基-7-苯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0102] 5-氣-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0103] 5-氣-1,3-二甲基-7-苯基吗I噪-2-甲酯胺
[0104] 5-氣-7-( 4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0105] 5-氯基-7-(3,4,5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0106] 5-氯基-1-甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0107] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0108] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0109] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0110] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0111] 5-氯基-1，3-二甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)吗I噪-2-甲酯胺
[0112] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0113] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0114] 5-氯基-7-(2,4-二氯苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0115] 7-( 4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0116] 5-氯基-7-(2,4-二氣苯基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0117] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-1,3-二甲基吗隙-2-甲酯胺
[0118] 5-氯基-3-甲基-7-( 3，4，5-Ξ氣苯基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0119] 5-氯基-7-(4-氣-3-甲基苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0120] 5-氯基-7-( 2，4-二氯苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0121] 5-氯基-7-[4-巧圣基甲基)苯基]-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0122] 7-(4-氯-3-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-吗I噪-2-甲酯胺
[0123] 7-(4-氯-2-氣苯基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺，或
[0124] 5-氯基-7-( 2，4-二氣苯基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺。
[0125] 本发明的一个实施方案进一步是式I的化合物，其中Ri是杂芳基，例如化晚基，其 任选地被一个、两个或Ξ个选自低级烷基、面素、面素取代的低级烷基、径基、径基取代的低 级烷基、低级烷氧基、面素取代的低级烷氧基、氯基或硝基的取代基取代;例如W下化合物：
[0126] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0127] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-IH-日引噪-2-甲酯胺
[0128] 5-氣-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0129] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺
[0130] 5-氣-1，3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0131] 5-氯基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0132] 5-氯基-1-甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0133] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0134] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-lH-日引噪-2-甲酯胺 [OUS] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0136] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1-甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0137] 7-(2-氯化晚-4-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺 [013引 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0139] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-1,3-二甲基吗I噪-2-甲酯胺
[0140] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-1,3-二甲基日引噪-2-甲酯胺
[0141] 5-氯基-3-甲基-7-化晚-4-基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0142] 5-氯基-1,3-二甲基-7-化晚-4-基吗I噪-2-甲酯胺
[0143] 5-氯基-7-(2-氣化晚-4-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0144] 7-(6-氯化晚-3-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺
[0145] 5-氯基-7-(6-氣化晚-3-基)-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺，或
[0146] 7-( 2-氯化晚-4-基)-5-氯基-3-甲基-1H-日引噪-2-甲酯胺。
[0147] 不论讨论的术语单独或组合出现，W下用于本说明书的通用术语的定义都适用。
[0148] 如本文中使用的，术语"芳基"表示碳环系统，所述碳环系统包含形成一个或多个 环的6至10个碳原子，并且其中至少一个环是芳香性的，例如苯基或糞基。最优选的芳基是 苯基。
[0149] 术语"杂芳基"表示碳环系统，所述碳环系统包含形成一个或多个环的5至10个环 原子，其中至少一个碳原子被选自由〇、N或S组成的组的杂原子替代，并且其中至少一个环 是芳香性的，例如嗯挫基、化晚基、嚷吩基、哇嘟基、化咯基、巧喃基、苯并咪挫基、咪挫基等。 最优选的基团是化晚基。
[0150] 术语"低级烷基"表示包括具有1-4个碳原子的直链或支链碳链的饱和的，即脂族 的控基团。"烷基"的实例是甲基、乙基、正丙基和异丙基。
[0151] 术语"面素取代的低级烷基"表示低级烷基，其中至少一个氨原子被面素原子替 代。
[0152] 术语"径基取代的低级烷基"表示低级烷基，其中至少一个氨原子被径基替代。
[0153] 术语"烷氧基"表示基团-0-R'，其中R'是如上所定义的低级烷基。
[0154] 术语"面素取代的低级烷基"表示如上所定义的低级烷基基团，其中至少一个氨原 子