稳定的肠胃外dnj组合物的制作方法
【专利说明】稳定的肠胃外DNJ组合物
[0001] 相关申请的引用
[0002] 本申请要求于2013年1月9日提交的美国临时申请号61/750, 677以及于2013 年12月11日提交的美国临时申请号61/914, 839的权益，将其各自通过引用以其全文结合 在此。
[0003] 背景
[0004] 蓬佩（Pompe)病是溶酶体贮积症的一个实例。蓬佩病是由酶酸α -葡糖苷酶（GAA) 的缺陷引起的。GAA将糖原（用作能量的一种储存形式的糖）代谢为葡萄糖。认为糖原的累 积在整个身体中导致进行性肌肉肌病，影响不同身体组织，具体地是心脏、骨骼肌、肝、以及 神经系统。根据美国国家神经性疾病和中风研宄所（National Institute of Neurological Disorders and Stroke)，估计蓬佩病发生率约为在40, 000个新生儿中有I例。
[0005] 存在三种公认的蓬佩病类型一婴儿发作型、青少年发作型和成人发作型。婴儿发 作型是最严重的，并且表现有以下症状，包括肌肉张力的严重缺乏、虚弱、肝和心脏肿大、以 及心肌症。吞咽可能变得困难，并且舌头可能凸出并且变得肿大。大部分儿童在两岁之前 死于呼吸或心脏并发症。青少年发作型蓬佩病首先在早至后儿童期显现，并且包括躯干、隔 膜和下肢中呼吸肌的进行性虚弱，连同运动不耐受。大部分青少年发作型蓬佩患者寿命不 超过二十或三十年岁。成年发作型症状包括广义肌无力以及躯干、下肢和隔膜中呼吸肌的 消耗。一些成年患者缺乏主要的症状或运动限制。
[0006] 酶替代治疗（ERT)是治疗蓬佩病的一种途径。ERT的主要难题之一是达到并维持 治疗有效量的酶，这归因于输注的酶的快速降解。其结果是，ERT需要多次、高剂量输注并 且是昂贵和耗时的。
[0007] 治疗蓬佩病的一种更新的途径，一种特异性分子伴侣策略，在内质网（ER)或其他 细胞蛋白降解/处置系统中可能将突变蛋白从降解中解救出来。此策略采用小分子可逆 抑制剂，该抑制剂特异性地结合到与一种具体的溶酶体酶障碍关联的一种缺陷型溶酶体酶 上。该分子伴侣策略涉及一种小分子的使用，该小分子促进一种突变蛋白的正确折叠，以防 止其被ER质量控制系统过度或异常降解。这些特异性分子伴侣被设计为活性位点特异性 分子伴侣。参见，例如美国专利号6, 274, 597、6, 583, 158、6, 589, 964和6, 599, 919,将其各 自通过引用结合在此。U. S. 6, 583, 158披露了用于治疗蓬佩病的1-脱氧野尻霉素（DNJ)以 及其他活性位点特异性分子伴侣。
[0008] I-DNJ能以固体形式提供以用于口服给予。然而，如果DNJ是作为组合治疗的部 分连同ERT-起给予的，存在对肠胃外给予DNJ的需求，因为肠胃外配制品允许更大的剂量 控制和给予可及性。此外，患者（特别是婴儿）可能对吞咽口服剂型有困难，不论是选择单 一治疗还是组合治疗作为治疗形式。尽管I-DNJ是可溶的并且在水性配制品中通常是稳定 的，此类配制品不适合肠胃外给予，因为在该配制品的整个实际保质期需要pH控制以及提 供用于肠胃外给予的适合摩尔渗透压浓度以使得该配制品不引起有害健康影响。
[0009] 发明概述
[0010] 本披露主题的一个方面提供一种稳定的药物组合物，该药物组合物包括一种活性 剂，该活性剂选自1-脱氧野尻霉素，其一种药学上可接受的盐，或其一种衍生物，以及一种 缓冲液，其中该稳定的药物组合物能够肠胃外地给予至人而无有害健康影响。
[0011] 该活性剂可以是，例如，1-脱氧野尻霉素盐酸盐或N- 丁基-脱氧野尻霉素，或其 一种药学上可接受的盐（例如，N-丁基-脱氧野尻霉素）。在某些实施例中，该缓冲液可以 选自一种磷酸盐缓冲液（例如，一种磷酸钠缓冲液）、一种柠檬酸盐缓冲液（例如，一种柠 檬酸钠缓冲液）、一种乙酸盐缓冲液（例如，乙酸钠缓冲液）以及一种碳酸氢盐缓冲液（例 如，一种碳酸氢钠缓冲液）。该药物组合物的pH可以是从约4. 6至约5. 5 (例如，5. 0)。该 药物组合物可以被配制成用于皮下给予，或静脉内给予。在某些实施例中，该药物组合物展 示缺少溶血可能性。
[0012] 在某些实施例中，该活性剂（例如，1-DNJ-HC1)可以是以从约25mg/mL至约30mg/ mL的浓度存在，并且该缓冲液是以从约40mM至约50mM的浓度存在。在某些实施例中，该活 性剂（例如，1-DNJ)可以是以约25mg/mL或约30mg/mL的浓度存在，并且该缓冲液是以约 40mM或50mM的浓度存在。活性剂的总量可以是，例如，300mg，并且该组合物的总体积可以 是，例如，约10. 5mL。
[0013] 在某些实施例中，该药物组合物可进一步包括一种螯合剂（例如，EDTA)。例如，该 活性剂可以是以约30mg/mL的浓度存在，该缓冲液可以是以约50mM的浓度存在，并且EDTA 可以是以约〇. 05 %容重的浓度存在。在一个实施例中，该活性剂可以是以约25mg/mL的浓 度存在，该缓冲液可以是以约50mM的浓度存在，并且EDTA可以是以约0. 05 %容重的浓度存 在。
[0014] 在某些实施例中，该组合物在氮气氛下以及从约2°C至约42°C的温度下在至少约 一年可以是贮存稳定的。在一个实施例中，该组合物在氮气氛下以及从约2°C至约8°C的温 度下在至少约一年可以是贮存稳定的。在另一个实施例中，该组合物在氮气氛下以及从约 23°C至约27°C的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。在另一个实施例中，该组合物在 氮气氛下以及从约38°C至约42°C的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。
[0015] 在一个实施例中，该组合物在空气气氛或空气和氮气氛的组合下以及从约2°C至 约8°C的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。在另一个实施例中，该组合物在空气气氛 或空气和氮气氛的组合下以及从约23°C至约27°C的温度下在至少约一年可以是贮存稳定 的。在另一个实施例中，该组合物在空气气氛或空气和氮气氛的组合下以及从约38°C至约 42°C的温度下在至少约一年可以是贮存稳定的。
[0016] 本披露主题的一个第二方面提供在用于肠胃外给予至人的一种配制品中用于增 加选自以下的一种活性剂的稳定性的方法脱氧野尻霉素、其一种药学上可接受的盐、 或其一种衍生物，该方法包括将一种缓冲液引入至该活性剂以制备该配制品，并且将该配 制品在氮气氛下或在空气气氛或空气和氮气氛的组合下以及从约2°C至约42°C的温度下 储存。在一些实施例中，该气氛是氮气氛。在一些实施例中，该温度低于室温（例如，从约 2°C至约8°C)。在一些实施例中，该温度是从约23°C至约27°C。在一些实施例中，该温度 是从约38°C至约42°C。该配制品在至少一个年，或至少两年可以是贮存稳定的。
[0017] 本披露主题的另一个方面提供一种稳定的药物组合物的用于肠胃外给予至人的 一种试剂盒，该试剂盒包括选自以下项的一种活性剂脱氧野尻霉素、其一种药学上可 接受的盐、或其一种衍生物，以及一种缓冲液，其中该组合物在从约2°C至约42°C的温度下 以及在氮气氛下在至少约一年是贮存稳定的，或在空气气氛下在至少约一年是贮存稳定 的，或在空气和氮气氛的组合下在至少约一年是贮存稳定的。在一些实施例中，该气氛（该 配制品对于其是稳定的）是一种氮气氛。在一些实施例中该温度（该配制品对于其是稳定 的）低于室温（例如，从约2°C至约8°C)。在一些实施例中，该温度（该配制品对于其是稳 定的）是从约23°C至约27°C。在一些实施例中，该温度（该配制品对于其是稳定的）是从 约38°C至约42°C。
[0018] 附图简要说明
[0019] 图1显示1-脱氧野尻霉素盐酸盐（1-DNJ-HC1或AT2220)在磷酸钠缓冲溶液中的 稳定性，与其在水中的稳定性相比较，如在实例2中所述的。稳定性是通过正相高效液相色 谱（NP-HPLC)测量的。左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示 通过荷电气溶胶检测器（CAD)检测的1-脱氧野尻霉素。
[0020] 图2显示1-脱氧野尻霉素氯化物在乙酸钠缓冲溶液中的稳定性，与其在水中的稳 定性相比较，如在实例3中所述的。稳定性是通过正相高效液相色谱（NP-HPLC)测量的。 左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示通过荷电气溶胶检测器 (CAD)检测的1-脱氧野尻霉素。
[0021] 图3显示1-脱氧野尻霉素氯化物在添加有EDTA的柠檬酸钠缓冲溶液中、在氮气 氛下的稳定性，如在实例4中所述的。稳定性是通过正相高效液相色谱（NP-HPLC)测量的。 左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示通过荷电气溶胶检测器 (CAD)检测的1-脱氧野尻霉素。
[0022] 图4显示1-脱氧野尻霉素氯化物在柠檬酸钠缓冲溶液中的稳定性，与其在水中的 稳定性相比较，如在实例5中所述的。稳定性是通过正相高效液相色谱（NP-HPLC)测量的。 左侧谱显示通过UV检测器检测的1-脱氧野尻霉素，而右侧谱显示通过荷电