专利名称：一种1,4-二氢吡啶的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种1, 4-二氢吡啶的合成方法，特别涉及一种由醛、 卩-二羰基化合物和胺化合物为原料，在无溶剂条件下"一锅法"制备 1, 4-二氢吡啶化合物。该方法具有纟喿作简单，整个过程无溶剂参加， 反应收率高、污染少、环境友好等特点。
背景技术：
1, 4-二氢吡咬是一类重要的有机化合物，具有很好的生理活性， 在生物、医药等方面有广泛应用，临床上不仅用于治疗高血压、心绞 痛、充血性心衰、局部缺血和动脉粥状-更化等心脑血管疾病，还可用 于治疗肠胃疾病、雷诺氏病以及作为治疗肺动脉高压和癫痫病的辅助 药物，因此国内外对该类化合物的研究十分活跃。1, 4-二氢吡咬衍 生物的合成通常采用文献报道的Hantzsch法合成即用芳醛、乙酰乙酸 乙酯、浓氨水在乙醇中回流十几个'j、时得到。该方法存在回流时间长、 产率低以及浓氨水对人体有刺激作用所带来的操作不便。用碳酸氢铵 代替浓氨水合成了一系列4-芳基-l， 4-二氢吡啶类化合物，反应时间 缩短至1.5h，产率有所提高。有报导先将乙酰乙酸曱酯制成氨基巴豆 酸曱酯，然后再将其与芳醛、乙酰乙酸曱酯等摩尔混合后用微波辐射 技术合成了2， 6-二曱基-4-芳基-3， 5-二曱氧羰基-1, 4-二氢吡啶类化
4合物，但须先将乙酰乙酸曱酯制成氨基巴豆酸酯，再合成l, 4-二氢 吡啶类化合物。传统的合成方法的反应时间长，产率低。所以寻找一 种方便的、有效的合成l， 4. 二氢吡啶的方法已成为有机合成的研究 热点之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种1, 4-二氢吡啶的合成方法。 本发明采用的技术方案如下
以如式(I)所示的P-二羰基化合物、如式(II)所示的醛、如式 (III)所示的胺化合物为原料，在反应温度为10 10(TC下，反应0.5~5 小时，反应液分离处理得到如式(IV)所示的l, 4-二氢吡咬；
(I) (II) (III) (IV)
式(1)、 (IV)中，Ri为画OC2H5、 -OCH3、 -CH3 ;式(II )、 ( IV)中， R、-C6H5、 -H、 -CH3、 -CH2CH3、 -C6H4-4-N02 、 -C6H4-3-N02 、 -C6H4-4-OH、 -CH=CH-CH3;式(III)中，X为C03、 HC03、 S04、 P04、 Ac、 Cl、 N03， m为l 3;如式(II)所示的醛、如式(I)所 示的P-二羰基化合物和如式(III)所示的胺化合物的物质的量比为l: 2~4: 1~4。本专利在无溶剂条件下，由醛(如甲醛、乙醛、芳香烃醛类等)、 卩-二羰基化合物(如乙酰乙酸曱酯、乙酰乙酸乙酯、乙酰丙酮等)、 胺化合物(如碳酸铵、碳酸氢铵、醋酸铵、氯化铵、磷酸铵、硝S臾铵
等) 一步合成l, 4-二氢吡咬化合物。反应方程式如下 本发明所述的合成方法的反应方程式如下
本发明所述的式(1)、 (IV)中，Ri为-OC2Hs、 -OCH3、 -CH3 , 优选为-OC2H5或-CH3;式(II )、( IV )中，112为-C6H5、 -H、 -CH3、 -CH2CH3、 _C6H4-4-N02、 -C6H4-3-N02、 -C6H4-4-OH、 -CH=CH-CH3,优选为-(:6115; 式(III)中，X为COs、 HC03、 S04、 P04、 Ac、 Cl、 N03,优选为Ac; m=l;
本发明所述的如式(n)所示的醛、如式(i)所示的p-二羰基化
合物和如式(III)所示的胺化合物的物质的量比为l: 2 4: 1~4，优 选为l: 2: 2。
本发明所述的反应温度为10 100°C,优选为50~55°C;反应时间 0.5 5小时，优选为2小时。
本发明所述的分离处理步骤为反应结束后，反应液冷却，倒入 水水中，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥即可得到如式(IV)所示的l， 4-二氬吡咬。
较为具体的，推荐本发明按照如下步骤进行以如式(I)所示的(3-二羰基化合物、如式(II)所示的醛、如式(III)所示的胺化合
物为原料，在反应温度为50-55。C下，反应2小时，所述的如式(II) 所示的醛、如式(I)所示的(3-二羰基化合物和如式(III)所示的胺 化合物的量比为l: 2: 2,反应结束后，反应液冷却，倒入水水中， 抽滤，滤饼用水洗涤，干燥即可得到如式(IV)所示的l， 4-二氢吡 啶；式(1)、 (IV)中，R^为-OC2H5或-CH3;式(II )、 ( IV)中，R2 为-QH5;式(III)中，X为Ac; m=l;
采用本发明所述的制备方法制得1, 4-二氢吡啶的收率可达到 90%以上，产品纯度高。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于
a) 本发明在整个过程中，不使用任何溶剂，避免了因使用溶剂而 造成的能耗高、污染严重、毒害性和易燃易爆等缺陷，对环境友好， 符合绿色化学的思想。同时降低了制备成本。
b) 采用"一锅法"制备，反应时间短，转化率高。反应结束直接 洗涤，即可得到高纯度的产品，无需进行重结晶，减少了蒸出有机溶 剂等繁瑣步骤。
c) 反应条件温和，操作筒单，易于实现工业化。 具体实施例方式
下面以具体实施例对本发明技术方案作进一步说明，但本发明的 保护范围不限于此 实施例l
将苯曱醛(5.3g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g， 100mmol)和碳酸氢铵(7.9g, 100mmol)充分混合，在50。C加热1.5h，冷却，倒入 冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物15.61g，收率94.9%。
实施例2
将苯曱醛(5.3g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酉旨(13.0 g, 100mmol)和 醋酸铵(3.85g, 50mmol)充分混合，在55。C加热2h，冷却，倒入冰水 中，抽滤，洗涤，干燥，得产物16.10g,收率97.9%。
实施例3
将苯曱醛(5.3g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(26.0 g， 200mmol)和 碳酸铵(19.2g， 200 mmol)充分混合，在50。C加热lh，冷却，倒入水 水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物14.98g,收率91.1%。
实施例4
将对硝基苯曱醛(7.55g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和碳酸氬铵(7.9g, lOOmmol)充分混合，在55。C加热2h， 冷却，倒入冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物17.95g,收率96.0%。
实施例5
将对硝基苯曱醛(7.55g, 5Ommo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和碳酸铵(5.7g, 50mmol)充分混合，在55。C加热2h,冷却， 倒入水水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物17.12g,收率91.6%。
实施例6
将苯曱醛(5.3g, 5Ommo1)、乙酰丙酮(10.0g， 100mmol)和醋酸 铵(7.7g, 100mmol)充分混合，在50。C加热2h,冷却，倒入冰水中， 抽滤，洗涤，干燥，得产物12.92g，收率96.1%。实施例7
将苯甲醛(5.3g, 50mmo1)、乙酰丙酮(10.0g， 100mmol)和石灰酸 氢铵(7.9g, 100mmol)充分混合，在50。C加热2h,冷却，倒入冰水中， 抽滤，洗涤，干燥，得产物12.78g,收率95.0%。
实施例8
将苯曱醛(5.3g, 5Ommo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g, 100mmol)和 碳酸氢铵(7.9g, lOOmmol)充分混合，在50。C加热2h，冷却，倒入 冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物14.30g,收率95.0%。
实施例9
将对硝基苯曱醛(7.55g, 5Ommo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g, 100mmol)和醋S臾铵(7.7g， lOOmmol)充分混合，在50。C加热2h，冷 却，倒入水水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物16.62g,收率96.0%。
实施例IO
将对硝基苯曱醛(7.55g， 50mmo1)、乙酰丙酮(10.0g, lOOmmol) 和碳酸氬铵(7.9g, lOOmmol)充分混合，在S0。C加热211,冷却，倒 入冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物14.93g，收率95.0%。
实施例ll
将氯苯曱醛(7.03g， 50mmo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g, lOOmmol) 和醋酸铵(7.7g, lOOmmol)充分混合，在50。C加热2h，冷却，倒入 水水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物16.08g,收率96.0%。
实施例12
将对曱氧基苯曱醛(6.8g， 5Ommo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g，100mmol)和碳酸铵(5.7 g, 50mmol)充分混合，在50。C加热2h，冷 却，倒入冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物16.02g,收率96.8%。 实施例13
将对羟基苯曱醛(6.1g,50mmo1)、乙酰乙酸曱酯(11.6 g, lOOmmol) 和碳酸氢铵(7"g， lOOmmol)充分混合，在S0。C加热211，冷却，倒 入冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物15.41g,收率97.2%。
实施例14
将间硝基苯甲醛(7.55g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和醋酸铵(7.7 g, lOOmmol)充分混合，在50。C加热2h，冷 却，倒入冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物17.86g，收率95.5%。
实施例15
将对氟苯曱醛(6.2g, 5Ommo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, lOOmmol) 和碳酸铵(5.7g, 5Ommo1)充分混合，在50。C加热2h，冷却，倒入水 水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物16.66g,收率96.0%。
实施例16
将间硝基苯曱醛(7.55g, 5Ommo1)、乙酰乙酸甲酯(11.6 g, 100mmol)和醋酸铵(7.7 g, lOOmmol)充分混合，在50。C加热2h，冷 却，倒入水水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物16.69g，收率96.5%。
实施例17
将对曱氧基苯曱醛(6.8g， 5Ommo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和碳酸铵(5.7 g, 5Ommo1)充分混合，在50。C加热2h,冷 却，倒入冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物17.45g,收率97.2%。
10实施例18
将邻羟基苯曱醛(6.1g，50mmo1)、乙酰乙酸曱酯(l 1.6 g, lOOmmol) 和醋酸铵(7.7g， lOOmmol)充分混合，在50。C加热2h，冷却，倒入 冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物15.37g,收率97.0%。
实施例19
将对硝基苯曱醛(7.55g, 50mmo1)、乙酰乙酸乙酯(13.0 g, 100mmol)和碳酸铵(5.7g, 50mmol)充分混合，在10。C加热2h,冷却， 倒入冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物16.47g,收率88.1%。
实施例20
将对硝基苯曱醛(7.55g, 50mmo1)、乙酰丙酮(10.0g, lOOmmol) 和碳酸氢铵(7.9g， lOOmmol)充分混合，在100。C加热2h,冷却，倒 入冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物15g,收率96.0%。
实施例21
将苯曱醛(5.3g, 5Ommo1)、乙酰丙酮(10.0g, 100mmol)和碳酸 氢铵(4.0g， 50mmol)充分混合，在50。C加热2h,冷却，倒入水水中， 抽滤，洗涤，干燥，得产物12.5g，收率93.0%。
实施例22
将邻羟基苯曱醛(6.1g，50mmo1)、乙酰乙酸曱酯(23.2 g, 200mmo1) 和醋酸铵(15.4g， 200mmo1)充分混合，在50。C加热2h，冷却，倒入 冰水中，抽滤，洗涤，干燥，得产物15.5g,收率98.0%。
权利要求
1. 一种1，4-二氢吡啶的合成方法，其特征在于，所述的方法为以如式(I)所示的β-二羰基化合物、如式(II)所示的醛、如式(III)所示的胺化合物为原料，在反应温度为10～100℃下，反应0.5～5小时，反应液分离处理得到如式(IV)所示的1，4-二氢吡啶；式(I)、(IV)中，R1为-OC2H5、-OCH3、-CH3；式(II)、(IV)中，R2为-C6H5、-H、-CH3、-CH2CH3、-C6H4-4-NO2、-C6H4-3-NO2、-C6H4-4-OH、-CH＝CH-CH3；式(III)中，X为CO3、HCO3、SO4、PO4、Ac、Cl、NO3，m＝1～3；如式(II)所示的醛、如式(I)所示的β-二羰基化合物和如式(III)所示的胺化合物物质的量比为1∶2～4∶1～4。
2. 如权利要求l所述的l, 4-二氢吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的式(1)、 (IV)中，R'为-OC2H5或-CH3;式(11)、 (IV)中， R2为-C6Hs;式(III)中，X为Ac; m=l。
3. 如权利要求1所述的1, 4-二氢吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的如式(II)所示的醛、如式(I)所示的p-二羰基化合物和如式(III)所示的胺化合物物质的量比为1: 2: 2。
4. 如权利要求1所述的1, 4-二氢吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的反应温度为50-55 °C,反应时间为2小时。
5. 如权利要求1所述的1, 4-二氢吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的分离处理步骤为反应结束后，反应液冷却，倒入冰水中，抽 滤，滤饼用水洗涤，干燥即可得到如式(IV)所示的1, 4-二氢吡啶。
6. 如权利要求1所述的1， 4-二氢吡啶的合成方法，其特征在于， 所述的方法为以如式(I)所示的P-二羰基化合物、如式(II)所示 的醛、如式(III)所示的胺化合物为原料，在反应温度为50-55。C下， 反应2小时，所述的如式(II)所示的醛、如式(I)所示的(3-二羰基 化合物和如式(III)所示的胺化合物物质的量比为l: 2: 2，反应结 束后，反应液冷却，倒入冰水中，抽滤，滤饼用水洗涤，干燥即可得 到如式(IV)所示的l, 4-二氢吡啶;式(1)、 (IV)中，R^-OC2H5 或-CH3;式(11)、 (IV)中，R2为-C6Hs;式(III)中，X为Ac, m=l。
全文摘要
本发明公开了一种1，4-二氢吡啶的合成方法，在无溶剂条件下以如式(I)所示的β-二羰基化合物、如式(II)所示的醛、如式(III)所示的胺化合物为原料，在反应温度为10～100℃下，反应0.5～5小时，反应液分离处理得到如式(IV)所示的1，4-二氢吡啶。本发明在整个过程中，不使用任何溶剂，避免了因使用溶剂而造成的能耗高、污染严重、毒害性和易燃易爆等缺陷，对环境友好，符合绿色化学的思想。同时降低了生产成本；采用“一锅法”制备，反应时间短，转化率高。反应结束直接洗涤，即可得到高纯度的产品，无需进行重结晶，减少了蒸出有机溶剂等繁琐步骤。
文档编号C07D211/90GK101445479SQ20081016365
公开日2009年6月3日 申请日期2008年12月22日 优先权日2008年12月22日
发明者杨振平, 勤 王, 文 裴 申请人:浙江工业大学