二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途的制作方法

专利名称：：二氢吡啶类钙拮抗剂化合物及其制备方法与医药用途的制作方法
技术领域：
：本发明涉及二氢吡啶类钙拮抗剂化合物，并提供了它们的制备方法及其在治疗心血管疾病方面的应用。
背景技术：
：钙拮抗剂，又称钙通道阻滞剂，能抑制跨膜钙内流及细胞内的钙释放，降低细胞内游离钙浓度及其利用率，抑制ATP酶的活性，降低心肌收縮力；使平滑肌细胞松弛，血管扩张，降低外周血管阻力。临床上钙拮抗剂主要用于治疗高血压、心绞痛、心律失常、充血性心肌病及缺血性心脏病等，是一类应用广泛的心血管药物。随着越来越多的新药上市，其中尤以二氢吡啶类引人注目，不但降压疗效确切，而且副作用小，价格便宜，已经成为临床一线药物。作为第一个上市的二氢吡啶类钙拮抗剂硝苯地平(l),其侧链酯基结构呈电中性，因而水溶性差、吸收不好；尼卡地平(2)酯基上引入了水溶性好的氨基侧链，有了较好的吸收效果，但因为肝脏的首过效应或在体内代谢太快而不具有长效钙拮抗作用。我们在寻找新的二氢吡啶类药物时，设想用一个芳香支链取代的哌嗪基代替尼卡地平类药物结构中酯基侧链的氨基结构，通过芳香支链的脂溶性和大的取代基团空间位阻，影响药物与受体的结合，从而改变药物的药代学性质，延迟代谢。根据这一设想，合成了一系列哌嗪基垸基酯的二氢吡啶类化合物。1
发明内容本发明要解决的技术问题是如何应用药物设计的基本理论，结合计算机辅助药物设计手段，设计并合成一系列具有较好的钙拮抗活性的新型二氢吡啶类化合物，并对其进行抗高血压活性筛选，以期获得抗高血压活性比现有药物更好的新型抗高血压药物，用于高血压疾病的治疗。本发明的另一个目的是提供制备这些化合物的方法。本发明的进-步目的是提供这些化合物在治疗心血管疾病方面的应用.为解决上述问题本发明提供如下技术方案通式(I)化合物其中，H代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是d-C4烷基、C「C4垸氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羟基。R2代表d-Cs烷基，该烷基任选地带有羟基或d-C6烷氧基取代基。R3和R4相同或不同，各S独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或d-C4垸基、d-C4烷氧基、d-G链烯基、d-C4炔基。Rs和R6相同或不同，代表C,-C4烷基，该烷基任选地带有羟基或d-G烷氧基取代基。x代表o、s或单键。m=0-6，n=l-6，且m和n可相同或不同。通式(II)化合物其中R。R2、R3、R4、R5、&、X、n定义同上。根据本发明，Ri优选2-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、二苯甲基；R2优选甲基、乙基；Rs优选氢；&优选3-硝基；Rs和&均优选甲基，X优选0或单键；m优选0、1、2、3;n优选2、3、4。根据本发明，其药学上可接受的盐包括通式(I)化合物、通式(II)化合物与下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、富马酸。其中优选的药用盐是通式(I)、通式(II)化合物的单盐酸盐或双盐酸盐。优选的通式(I)化合物、通式(II)化合物及其药学上可接受的盐包括1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(I》；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(12);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯(l3);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(14);1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(15);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(IJ;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(一苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(17);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(I8);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(19);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(IJ;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯(I:J;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗉基)丙基酯盐酸盐(112);1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(113);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(Ih);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯(115);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯(Iw);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(117);1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(IJ;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶:氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(IIJ;1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(II2);1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二:羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯:羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯:羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯:羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(II3)。通式化合物(I)的制备方法为通式Ib与通式Ic发生取代反应或通式Ia与通式Id发生取代反应。具体如下通式Ib在NaOH催化下与通式Ic发生取代反应；或者通式Ib在三乙胺催化下与通式Ic发生取代反应；或者通式Ib直接与通式Ic发生取代反应。0画(CH'J，、,NHY—(CHJ—X—R，R5'口'、R6lbIc通式Ia在NaOH催化下与通式Id发生取代反应；或者通式Ia在三乙胺催化下与通式Id发生取代反应；或者通式Ia直接与通式Id发生取代反应。r、■0-(CH2)—Yla"其中R。R2、R3、R4、Rs、R、X、m定义同上，Y为卤素原子。通式化合物(II)的制备方法为通式Ib在三乙胺催化下与通式IIa发生加成反应c<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>其中H、R2、R3、R4、R5、Re、X、n定义同上。通式化合物Ib的制备方法为通式Ia与哌嗪发生取代反应。本发明涉及的部分化合物结构式如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>化合物对KCl所致的离体大鼠主动脉环收缩的影响本发明共合成了21个新的二氢吡啶类化合物，现选择其中11个化合物进行药理活性筛选。实施方案可参见(周新妹，姚泰，夏满莉等，槲皮素与芦丁对大鼠主动脉环的舒张作用及机制，浙江大学学报(医学版)2006，35(1)，29-33)。1.实验材料1.l药物和试剂对照品苯磺酸左旋氨氯地T，化合物L、15、16、17、Iu、112、113、114、IL、112、Ih均由中国药科大学药物化学教研室提供。去甲肾上腺素(上海禾丰制药有限公司)和乙酰胆碱(上海试剂二厂)，其他试剂均为分析纯。1.2主要仪器BL—410生物机能实验系统和HW-400S恒温平滑肌槽均为成都泰盟科技有限公司生产。1.3实验动物雄性SD大鼠，240260g，由江宁青龙山动物繁殖场提供。合格证号SCXK(苏)2002-0018。2.实验方法2.1KrebsHenseleit(K-H)营养液配制NaCl:118.3mmol/L，KC1:4.7mmol/L，CaCl2:2.5迈迈ol/L，MgS047H20:1.2m迈ol/L，KH2P04:1.2mmol/L，NaHC03:25m迈ol/L，glucose:11.1mmol/L。2.2胸主动脉环的制备及张力测定雄性大鼠击头致昏，迅速取胸主动脉，置于通以95%02+5%0)2混合气体的1(-H液中，小心去除周围结缔组织后将血管剪成约3ran宽的血管环，避免过度牵拉，以防损伤内皮。将血管环悬挂于含30mlK-H液的浴槽内，持续通以95%02+5°/￡02的混合气体，保持温度(37±0.5°C)，将静息张力调至2.0g。平衡2h，期间每15min换液l次。检验血管内皮活性待动脉环稳定后，换液1次，浴槽中加入lu迈ol/L的NA，收縮达峰值15迈in后，加入lumol/L的Ach，若加Ach后使NA预收縮的血管舒张大于60。/。，则认为内皮完整。反之，则认为内皮被破坏。选择内皮完整的胸主动脉环进行实验，换液稳定后，加80mmol/LKC1诱发最大收縮幅度后依次累计给药使药物浓度分别达到O.05u迈ol/L，0.lumolZL，0.5umol/L，ltimol/L，2ymol/L，4ymol/L，10y迈ol/L，记录张力变化。对血管舒张程度以抑制率表示，艮卩KC1诱发收缩最大张力与加入不同浓度药物后的血管张力之间的差值，该差值与KC1诱发最大收縮幅度的比值反映血管舒张程度。各药物组的动脉环标本数为6例，即实验重复6次。3.实验结果如表1所示，化合物14、15、16、114、112对KC1所致的完整内皮血管环收縮有抑制作用，其IC5。分别为2.0、0.5、1.9、0.2、0.8u迈ol/L'均小于对照品苯磺酸左旋氨氯地平的ICs。值4.lumol/L，可见14、15、16、114、112的活性均强于对照品苯磺酸左旋氨氯地平,其中Is和I"活性最强；而化合物I"Iu、112、113、IL、H3对KC1所致的完整内皮血管环收縮无明显影响。表l化合物对KC1所致的离体大鼠主动脉环收缩的影响(X±S，n=6)<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>具体实施方案实施例1:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-1-哌嗪基)乙基酯(IW1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-氯乙基酯(IaJ11.84g(30mmo1)，无水哌嗪7.76g(90nnno1)，乙腈60ml，搅拌，回流3h，减压浓縮，加入二氯甲烷40ml，搅拌，水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(乙酸乙酯丙酮，3:1)分离得到淡黄色固体8.66g，收率65%，mpl66169'C。1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-l-哌嗪基)丙基酯(Ib2)，1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-l-哌嗪基)丁基酯(Ib3)参照合成Ibi方法合成。实施例2:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(I》化合物Ibl.33g(0.003mol)，Ic20.602g(0.003迈o1)，氢氧化钠O.12g(0.003mol)，甲苯10ml，搅拌，回流2h,减压浓縮，加入二氯甲垸10ml，搅拌，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，7:l)分离得到黄色油状物1.30g，收率71%。ESI-MS(m/z):609.3[M+H]+IR(cm—3550，3340，3085，2961，2924,2852，2816，1700，1528，1503，1457，1348，1260，1212，1095，1020，802，704，702，678醒R(CDC1》SL99(2H,m，-NCH2Cl2CH20)，2.34(6H，s，C2,6-CH3)，2.46-2.58(12H，迈，-C00CH2C压N,piperazidine-H，—NQJ2CH2CH20)，3.61(3H，s，—C00CH3),3.82(3H，s'-OCH3)，4.02—4.16(4H，m，-C00CH2,-CH20)，5.07(1H,s，C4-H)，5.75(1H,brs，-NH)，6.87(4H'迈，methoxyphenyl-H)，7.33(1H,t,Nitrophenyl5-H)，7.6(1H，d，Nitrophenyl6-H),7.98(IH，d，Nitrophenyl4-H)，8.06(lH,m'Nitrophenyl2-H)实施例3:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(12)参照I,合成方法，由lb2和Ic2制得，收率65.5%。ESI-MS(m/z):623.3[M+H]+IR(cm—'):3344，2963，2815，1700,1528,1504，1348，1261，1069'1020，800,742,703'H-丽R(CDCl3):SL79(2H,m'—C00CH2(12CH2N)，2.04(2H,m，—NCH2C52CH20)，2.27(2H，t,-C00CH2CH2Qi2N)，2.32(6H,s,C2,6-CH3)，2.46—2.58(10H'm，piperazidine—H，—NQ]2CH2CH20)，3.64(3H，s，-C00CHJ，3.85(3H,s，-0CH3)，4.02-4.16他m，-C00CH2，-C柳，5.07(1H，s，C4-H)，5.86(lH，brs，一NH)，6.89(4H，m，迈ethoxyphenyl-H)，7.33(1H，t，Nitrophenyl5-H)，7.6(lH，d，Nitrophenyl6-H)，7.98(IH，d，Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，m,Nitrophenyl2_H)实施例4:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯(13)参照I:合成方法，由Ib3和IC2制得，收率69.7%。ESI-MS(m/z):637.3[M+H]+IR(cm—》3344,3080，2963，2814，1701，1530，1506，1350，1262，1213，1020，805，741，703'H-NMR(CDC13):SI.48(2H,m,-C00CH2C)，1.61(2H,m,-C00CH2Qi2CH2CH2N)，2.02(2H'm,—NCH2Qi2CH20)，2.29(2H，t,-C00CH2CH2CH2Qi2N)，2.36(6H，s，C46—CH3)，2.50—2.60(10H,迈，piperazidine-H,-NCg2CH2CH20)，3.64(3H，s，-C00CH3)，3.85(3H，s，-0CH3)，4.02—4.16(4H，m,-C00CH2，-CH20)，5.08(1H，s，C4-H),5.86(1H，brs,-NH)，6.90(4H，m，methoxyphenyl-H),7.37(1H,t，Nitrophenyl5-H)，7.6(1H'd,Nitrophenyl6—H),7.98(1H,d，Nitrophenyl4-H)，8.09(lH，m,Nitrophenyl2—H)实施例5:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(14)化合物Ithl.37g(0.003mo1)，ICl0.693g(0.003mol)，氢氧化钠0.12g(0.003mol)，甲苯10ml，搅拌，6(TC反应lh，减压浓縮，加入二氯甲烷lOrnl，搅拌，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HC1气体至溶液P&2，过滤，干燥得到淡黄色粉末1.53g，收率75%，mpl73175。C。ESI-MS(m/z):609.3[M+H]+IR(cm—3424，2950,2837，1693，1527，1503，1349，1254，1213，1120，1095，1018，745，705'H-丽R(CDC1》:51.81(2H，m'—C00CH2(12CH2N)，2.31(2H，t，—C00CH2CH2Q12N)，2.37(6H，s，C2,6-CH3)，2.44(4H,brs，-CH2NCH2),2.61(4H,brs，-CH2NCH2)，2.84(2H,t，-NC&CH20)，3.64(3H,s，—C00CH3)，3.85(3H,s，-0CH3)，4.12(4H，m，—C00CH2,-CH20)，5.08(1H，s'C4—H),5.73(1H'brs'—NH)，6.90(4H,m,methoxypheny卜H)，7.37(1H't，Nitrophenyl5-H)，7.62(1H，d,Nitraphenyl6-H)，7.98(1H,d,Nitrophenyl4-H)，8.09(1H,m'Nitrophenyl2-H)实施例6:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(IJ参照14合成方法，由Ib3和Id制得，收率73%，mpl63166'C。ESI-MS(m/z):623.3[M+H]+IR(cnf》3426，2949，1692，1502，1348，1254，1215，1122，1020，746力-NMR(CDC1》51.45(2H，m，-C00CH2CH2(12CH2N)'1.61(2H,迈，_C00CH2C12CH2CH2N)'2.31(2H，t，-C00CH2CH2CH2Cg2N)，2.36(6H，s，C2,6-CH3)，2.45(4H'brs,-CH2NCH2)，2.61(4H,brs,-CH2NCH2)，2.85(2H，t,—NCg2CH20)，3.64(3H's'—C00CH3)，3.85(3H，s，-0CH3),4.05(2H,m，-C00CH2)，4.15(2H，t，-CH20)，5.08(1H,s,C4-H)，5.74(IH'brs,-NH)，6.90(4H,m,methoxyphenyl-H)，7.36(1H't,Nitrophenyl5-H),7.61(1H,d,Nitrophenyl6-H)，7.98(1H,d，Nitrophenyl4-H)，8.09(lH,m,Nitrophenyl2-H)实施例7:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(16)化合物Ib".33g(0.003mol)，Ic30.738g(0.003mol)，甲苯10ml，搅拌，加入6NNaOH溶液O.5ml，8(TC反应2h，减压浓縮，加入二氯甲烷10ml，搅拌，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HC1气体至溶液PI^2，过滤，千燥得到淡黄色粉末0.63g,收率3L9%，mpl70173。C。ESI-MS(m/z):655.3[M+H]'IR(cnf1):3402，3198，2949，2422，1694，1526，1490，1348，1213，1019，744，703NMR(CDC13):S2.30-2.70(18H,m,-C00CH2Q]2N，C2,6-CH3，2X-线C關，-NCg2CH20)，3.58(2H,t，—CH20)，3.63(3H,s,—C00CH3)，4.13(2H，m,—C00C|J2CH2N)，5.09(1H，s,C4-H)，5.37(1H's,-CHO)，5.70(1H,brs,-NH)，7.20-7.40(11H，t,m-Nitrophenyl5-H，Diphenylmethyl-H)，7.65(1H,d，m-Nitrophenyl6-H)，7.98(IH，d,m-Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，s，m-Nitrophenyl2-H)实施例8:1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(17)参照16合成方法，由Ih和IC3制得，收率32.2%，mpl59162。C。ESI-MS(m/z):669.3[M+H]+IR(cm—'):3408，3201，3064，2949，2837，2442,1692，1526，1491'1348，1214，1118，1019，745，704，H-NMR(CDC13):51.79(2H,m,-C00CH2Q}2CH2)，2.30—2.64(16H，m,-C00CH2CH2Qi2,C2,6—CH3,2X-NCH2CH2N)，2.71(2H，t'-NC|j2CH20)，3.59(2H,t，-CH20)，3.64(3H，s，-COOCft)，4.07(2H，m，-C00Qi2CH2CH2)，5.08(1H's，C4-H)，5.37(1H，s,-CHO)，5.82(1H,br，-NH)，7.20-7.40(11H，m，m-Nitrophenyl5-H，Diphenylmethyl-H)，7.61(1H,d，m-Nitrophenyl6-H)，7.99(IH，d,m-Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，s，m-Nitrophenyl2-H)实施例9:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(Is)化合物Ibi2.22g(0.005mol)，Ic41.08g(0.005mol)，氢氧化钠O.2g(0.005mol)，二氯甲垸10ml，搅拌，回流lh，反应液水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HC1气体至溶液P^2，过滤，干燥得到淡黄色粉末l.70g，收率52.3%，mpl82185。C。ESI-MS(m/z):580.3[M+H]+IR(cm—'):3373，2956，2874，2815，2773，1698，1528,1513，1340，1210,1094，1010，742，709力-NMR(CDC13):S2.36-2.60(16H，m，-C00CH2Cg2N，C2,S_CH3，piperazidine-H)，3.57(2H，s，-CH2-p-Nitrophenyl)，3.65(3H，s，—C00CH3)，4.12—4.19(2H,m,—C00Qi2CH2N)，5.10(1H,s,C4—H)，5.72(1H'brs,-鹏，7.36(1H,t，m-Nitrophenyl5-H,Diphenylmethl-H)，7.49(2H，d，p-Nitrophenyl2-H，6-H)，7.64(1H，d，迈-Nitrophenyl6-H)，7.98(1H，d,m-Nitrophenyl4-H)，8.01(1H,s,m—Nitrophenyl2-H)，8.17(2H,d，p—Nitrophenyl3—H，5-H)实施例10:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基节基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(19)参照18合成方法，由11)2和IC4制得，收率42.3%，mpl7017rC。ESI-MS(m/z):616.2[M+Na]+IR(cm—3424，2954，1690，1525，1487,1349，1215,807，742力-NMR(CDC13):Sl.78(2H,q,-C00CH2CH2CH2N)，2.31-2.60(16H，m，—C00CH2CH2(12N，C2,6_CH3,2X—NCH2CH2N)，3.58(2H，s，-CH厂p-Nitrophenyl)，3.65(3H,s，-C00CHJ，4.09(2H，m,-C00C12CH2CH2N)，5.08(1H，s,C厂H)，5.85(1H，brs，-NH)，7.37(1H，t，m-Nitrophenyl5-H)，7.49(2H,d，p-Nitrophenyl2-H，6-H)，7.62(1H，d，m-Nitrophenyl6-H),7.98(1H,d，m-Nitrophenyl4_H)，8.IO(IH，s，m-Nitrophenyl2-H)，8.16(2H,d，p-Nitrophenyl3-H,5-H)实施例ll:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基节基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(IJ参照Is合成方法，由Ih和Ics制得，收率32.7%,mpl63165。C。ESI-MS(m/z):563.3[M+H]+IR(cm—3424，2954，1690，1525，1487,1349，1215，807，742力—NMR(CDC13):SI.56(3H，s，—CH3),1.77(2H，q，—C00CH2Qi2CH2N)，2.30—2.60(16H,m,-C00CH2CH2(12N，C2,6-CH3，2X-NCH2CH2N)，3.45(2H，s,-CH2-p-Methylphenyl)，3.65(3H,s,-C00CH3),4.10(2H，m,-C00OT2C1LCH2N)，5.09(1H,s，C4-H)，5.68(1H，brs,-鹏，7.15(4H，m，p-Methylphenyl2-H，3-H,5-H，6-H)，7.43(1H，s，m-Nitrophenyl5-H)，7.62(1H,d，m-Nitrophenyl6-H)，8.00(1H,d，m-Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，s,迈-Nitrophenyl2-H)实施例12:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯(Iu)化合物Ia!1.97g(0.005mol)，IA盐酸盐l.52g(0.005mol)，三乙胺O.2ml，在甲苯中回流2h，减压浓縮，加入二氯甲烷20ml，INNa0H溶液10ml，搅拌，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分离得到黄色固体1.80g，收率61.0%，mpll5120。C。ESI-MS(m/z):589.2[M+H]+IR(cm—》3441，3258，3221，3100，2953，1704，1681，1529，906，710工H—NMR(CDC13):S2.39(6H,d，C2,6—CH3)，2.67(6H，m，—C00CH2(12N,—CH2NCH2)，3.01(4H,s，-CH2NCH2)，3.65(3H,s，—C00CH3)，4.20(2H，m，—C00CH2)，5.12(1H，s，C4—H),5.71(1H，brs，—NH)，6.93(1H，m,Dichlorophenyl5-H)，7.14(2H，m，Dichlorophenyl4-H,6-H)，7.38(1H，t,m-Nitrophenyl5-H)，7.66(1H，d,m-Nitr邻henyl6-H)，7.99(1H，d，m-Nitrophenyl4-H)，8.11(1H,m，m-Nitrophenyl2-H)实施例13:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(112)化合物Ia22.04g(0.005mol),IA盐酸盐1.52g(0,005mol)，三乙胺0.2ml，在甲苯20迈1中回流2h，减压浓縮，加入二氯甲烷20ml，INNa0H溶液lOrnl，搅拌，有机层水洗至中性，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分离得到黄色固体，溶于无水乙醚10ml，室温下通入干燥HCl气体至溶液ra:2，过滤，干燥得到淡黄色粉末1.79g，收率53.1%,叩17818(TC。ESI-MS(m/z):603.2[M+H]+IR(cm":3416，2950，1693，1526，1348，1213，956，699'H-NMR(CDC13):52.36(6H，d，C2,6-CH3)，2.45(2H，m，—C00CH2CH2(12N)，2.65(4H，s，—CH2NCH2(12)，3.09他s，-CH臭)，3.65(3H，s,-C00CH3)，4.12(2H，m，-C00CH2)，5.10(1H，s,C4-H)，5.85(1H,brs，-NH)，6.93(1H，迈，2，3-Dichlorophenyl5-H)，7.14(2H，m,2,3-Dichlorophenyl4-服6-H)，7.38(1H，t，m-Nitrophenyl5-H)，7.63(1H，d,m-Nitrophenyl6-H)，7.99(1H，d，m-Nitrophenyl4-H)，8.11(1H，m,m-Nitrophenyl2-H)实施例14:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡咬二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(113)参照112合成方法，由I&和Id,盐酸盐制得，收率66.0%，mpl70173。C。ESI-MS(m/z):617.3[M+H]+。IR(cnf》3363，2954，2827，1702，1652，1527，1348,1215,949，781，709工H-NMR(CDC13):51.49(2H，m,-C00CH2CH2(12CH2N)，1.65(2H，迈，-C00CH2(12CH2CH2N)，2.38(8H,m，C2,6-CH3，-C00CH2CH2CH2CH2N)，2.58(4H，s，-CH2NCH2)，3.05(4H，brs，-CH2NCH2)，3.65(3H，s,-C00CH3)，4.06(2H，m，_C00Qi2CH2CH2CH2N)，5.10(1H，s,C4-H)，5.72(1H，brs，—NH)，6.95(1H，m，Dichlorophenyl5_H)，7.14(2H'm'Dichlorophenyl4，6—H)，7.37(1H,t,m—Nitrophenyl5-H)，7.64(IH'd,m-Nitrophenyl6-H),7.99(1H,d,m-Nitrophenyl4-H)，8.11(1H,m,m-Nitrophenyl2_H)实施例15:1，4-二氢-2,6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(114)化合物Ia!1.97g(0.005mo1)，Id21.19g(0.005mol)，氢氧化钠O.2g(0.005迈o1)，乙腈15ml，撹拌，6(TC反应lh，减压浓縮，加入二氯甲烷15ml，水15ml，搅拌，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:1)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HC1气体至溶液PH二2，过滤，干燥得到淡黄色粉末1.25g，收率37.6%，mpll2115°C。ESI-MS(m/z):595.3[M+H]+IR(c迈—3409，3197，2951，1696，1503，1215，1123，748'H—NMR(CDC13):Sl.99(2H,m,—C00CH2(12N)，2.37(6H,s，C2.6—CH3)，2.59(8H，m，2X—NCH2CH2N)，2.83(2H,t,-NCg2CH20),3.64(犯，s,—C00CH3)，3.85(3H,s,—0CH3)，4.14(4H，m，—C00CH2，—CH20)，5.IO(IH，s，C4-H)，5.86(lH，brs，-NH)，6.91(4H，m，methoxyphenyl-H)，7.36(1H，t，Nitrophenyl5-H)，7.64(1H，d，Nitrophenyl6_H)，7.97(1H，d，Nitrophenyl4-H),8.09(1H,m，Nitrophenyl2-H)实施例16:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2_(2_甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯(115)化合物Id42.29g(0.005mol)，Id21.19g(0.005mol)，氢氧化钠O.2g(0.005mol)，甲苯10ml，搅拌，回流2h，减压浓縮，加入二氯甲烷15ml，水15ml，搅拌，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，8:l)分离得到黄色油状物1.17g，收率37.6%。ESI-MS(m/z):609.3[M+H]+IR(cm—》3344，3068，2939，1697，1528，1504，1455，1348，1252，1212，1022，960，742，706^-麗R(CDC13):Sl.23(3H，t,-C00CH2Qi3)，2.35(6H，s,C2,6-CH3)，2.50—2.65(10H,m，—C00CH2Q]2N，piperazidine-H)，2.85(2H,t，-NCH2CH20)，3.84(3H，s，-0CH3)，4.08(2H,q，-COOQ^Cft)，4.02-4.16(4H'm,-C00CH2,-CH20)，5.07(1H，s，C4-H)，5.81(IH，brs，-NH)，6.90(4H，m,迈e让oxyphenyl-H)，7.36(1H,t，Nitrophenyl5-H)，7.64(1H，d,Nitrophenyl6_H)，7.98(1H，d'Nitrophenyl4-H)，8.10(IH，m，Nitrophenyl2-H)实施例17:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯(I6)参照I15合成方法，由Ia,5和Id2制得，收率32.1%。ESI-MS(m/z):623.3[M+H]+IRCcnf1):3343，3082，2945，2818，1697，1528，1504，1348，1307，1253，1211，1121,1096，1021，804，742，705，679力-歷R(CDCl3):51.22(3H,t,-C00CH2Qi)，1.77(2H，迈，-C00CH2C|i2CH2N)，2.27(2H，迈，—C00CH2CH2C|]2N),2.36(6H，s，C2,6-CH3)，2.44(4H,brs,-CH2NCH2)，2.61(4H，br，-CH2NCH2)，2.86(2H,t，-NC22CH20)，3.84(3H,s,—0CH3)，4.06—416(6H，m，-C00(12CH3，-C00CH2，-CH20)，5.08(1H，s，C4—H),5.92(1H，brs，-NH)，6.90(4H'm，methoxyphenyl-H)，7.36(1H，t,Nitrophenyl5—H)，7.62(lH'd'Nitrophenyl6-H)，8.00(1H'd,Nitrophenyl4-H)，8.11(IH，m,Nitrophenyl2-H)实施例18:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯(117)参照115合成方法，由la4和Id3制得，收率38.2%。ESI-MS(m/z):623.4[M+H]+IR(cm—1):2963，2927，1689，1528,1504，1348，1261,1209,1020,801，706'H-丽R(CDCl3):Sl.23(3H,t，—C00CH2Qi3),2.04(2H'm'—NCH2C&CH20)，2.28(2H,t,-C00CH2Qi2N)，2.35(6H,s，C2,6-CH3)，2.50-2.65(10H'迈，-NC&CHApiperazidine-H)，3.85(3H,s，-0CH3)，4.05-4.18(4H,m,-C00Qi2CH3,—C00CH2,—CH20)，5.10(1H，s，C4-H)，5.73(1H,brs,-NH)，6.89(4H，m，methoxyphenyl-H)，7.39(1H,t,Nitrophenyl5-H)，7.67(1H，d,Nitrophenyl6-H)，8.00(lH,d，Nitrophenyl4-H)，8.11(1H,m,Nitrophenyl2-H)实施例19:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯(11S)参照I5合成方法，由las和Id3制得，收率32.7%。ESI-MS(ib/z):637.4[M+虹IR(cnf3342,3069，2963，2814，1698，1528，1504，1348，1261，1094，1020，800，742，703力-NMR(CDCl3):Sl.19(3H，t,-C00CH2(l3)，1.75(2H,m,-C00CH2Qi2CH2N)，1.99(2H,m，—NCftCgCH20)，2.27(2H,t，-COOCftCftC,)，2.32細,s，C2(CH3)，2.40—2.50(10H,m，—NQJ2CH2CH20，piperazidine-H)，3.82(3H，s,-0CH3)，4.05(6H,迈，-C00Q|2CH3,-C00CH2，-CH20)，5.03(1H，s,C4-H),5.74(1H，brs，-NH)，6.89(4H,迈，迈ethoxyphenyl-H)，7.34(1H,t'Nitrophenyl5-H)，7.59(1H，d，Nitrophenyl6—H)，7.95(1H,d，Nitrophenyl4—H)，8.08(1H,m,Nitrophenyl2-H)实施例20:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐(IIJ化合物Ihl.34g(0.003mol)，IIa0.54g(0.003mol)，三乙胺O.5ml，乙腈10ml，搅拌，6(TC反应lh，减压浓縮，加入二氯甲烷10ml，搅拌，水洗，有机层无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓縮，残留物硅胶柱层析(石油醚乙酸乙酯，6:l)分离得到黄色油状物，溶于无水乙醚5ml，室温下通入干燥HC1气体至溶液P^2，过滤，干燥得到淡黄色粉末l.20g，收率56.3%，mpl75177。C。ESI-MS(m/z):625.3[M+H]+IR(cnf":3349，3074，2950，2837，2440，1692，1527，1503，1349，1254，1214，1121，1099,1021，747，706'H-丽R(CDCL):52.36(6H，s，C2.6-CH3)，2.45-2.65(13H，m，2X-线師，-COOCH,'-NCg2CH(OH))，3.65(3H,s，-C00CH3)，3.85(3H，s，-0CH3)，4.03(2H,d，-CH20)，4.15(3H,m，-C00C,2N，-0E>，5.10(IH,s,C4-H)，5.75(IH，brs,-NH，)，6.88-6.96(4H,迈，methoxypheny-H)，7.37(IH,t，m-Nitrophenyl5-H),7.64(1H，d,m-Nitrophenyl6-H)，8.00(1H,d，迈-Nitrophenyl4-H)，8.09(1H，s,迈-Nitrophenyl2-H)实施例21:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐(II2)参照IL合成方法，由lb2和IIa制得，收率52.1%，mpl68171。C。ESI-MS(m/z):639.2[M+H]+IRCcnf1):3389，3078，2950，2839，2642，2439，1689，1527，1503，1349，1253，1216，1122，1097，1019，957,747，706工H-NMR(CDC13):S2.29(2H,t，-C00C)，2.36(6H，s，C2,6-CH3)，2.58(12H,m，2X-NCH2CH2N，—C00CH2CH2C12N，-NC压CH(OH))，3.65(3H，s，—C00CH3)，3.85(3H，s,_0CH3)，4.03(2H，d，-CH20)，4.10(3H,m,-C00CH2,—Q|0H)，5.08(1H,s，C厂H)，5.71(1H'brs，-卿，6.92他m，methoxyphenyl-H)，7.37(1H,t，Nitrophenyl5-H)，7.64(1H，d，Nitrophenyl6-H)，7.99(1H'd,Nitrophenyl4-H)'8.10(1H's,Nitrophenyl2-H)实施例22:1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐(II3)页参照IIi合成方法，由lb3和IIa制得，收率48.7%，即142145。C。ESI-MS(m/z):653.4[M+H]+IR(cm_1):3341，3073，2949，2836，2580，1692，1527，1503，1348，1253，1215，1122，1097，1020，746，705力-NMR(CDC13):SI.37(2H'm,-C00CH2CH2Q12CH2N)，1.55(2H,m，-C00CH2Qi2CH2CH2N)，2.10-2.60(19H，m,-C00CH2CH2CH2Qi2N,C2.6-CH3，2X-NCH2CH2N，-NC压Cl(OH))，3.57(3H,s，-C00CH3)，3.77(3H,s，-0CH3)，3.95-4.05(2H，d,-CH20)，4.05(3H,m，-C00CH2,-CHOg)，5.02(1H,s,C4-H)，5.89(lH，brs，-NH)，6.80-6.90(4H,迈，迈ethoxypheny—H)，7.29(1H,t，m-Nitrophenyl5-H)，7.56(1H，d，m-Nitrophenyl6-H)，7.93(1H，d'm-Nitrophenyl4-H)，8.02(1H's，m-Nitrophenyl2-H)权利要求1、通式(I)的化合物及其药用盐其中，R1代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羟基。R2代表C1-C8烷基，该烷基任选地带有羟基或C1-C6烷氧基取代基。R3和R4相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4链烯基、C1-C4炔基。R5和R6相同或不同，代表C1-C4烷基，该烷基任选地带有羟基或C1-C4烷氧基取代基。X代表O、S或单键。m＝0-6，n＝1-6，且m和n可相同或不同。2、通式(II)的化合物及其药用盐其中R、R2、Ra、R4、&、Re、X、n与权利要求l定义相同。3、权利要求12的化合物，其特征在于R代表2-甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、对硝基苯基、对甲基苯基、二苯甲基；R2代表甲基、乙基；R3代表氢，R4代表3-硝基(或R4代表氢，R3代表3-硝基)；R5和Re同时代表甲基；X代表0或单键m=0、1、2、3;n=2、3、4。4、权利要求12的化合物，其药学上可接受的盐包括通式(i)化合物、通式(il)化合物与下列酸形成的加成盐硫酸、硝酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、甲酸、乙酸、马来酸、柠檬酸、酒石酸、乳酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、丙酮酸、富马酸。5、权利要求12的化合物，其药用盐可以是通式(I)、通式(II)化合物单盐酸盐或双盐酸±卜nn.。6、通式(I)化合物、通式(II)化合物及其药学上可接受的盐包括1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丁基酯；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)内基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(二苯甲基氧乙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-硝基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；一1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(4-甲基苄基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2,3-二氯苯基)哌嗪基)乙基酯；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯4-(N-4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)乙基酯；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(2-(2-甲氧基苯氧基)乙基)哌嗪基)丙基酯；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)乙基酯；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸乙酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)丙基)哌嗪基)丙基酯；1,4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯2-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)乙基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡啶二羧酸甲酯3-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丙基酯盐酸盐；1，4-二氢-2，6-二甲基-4-(3-硝基苯基)-3，5-吡接二羧酸甲酯4-(N-4-(3-(2-甲氧基苯氧基)-2-羟基丙基)哌嗪基)丁基酯盐酸盐。7、通式(I)化合物的制备方法，其特征在于通式Ib与通式Ic发生取代反应或通式Ia与通式Id发生取代反应。具体如下通式Ib在NaOH催化下与通式Ic发生取代反应；或者通式Ib在二乙胺催化下与通式Ic发生取代反应；或者通式Ib直接与通式Ic发生取代反应。Y—(CH2>—X—R通式Ia在NaOH催化下与通式Id发生取代反应；或者通式Ia在三乙胺催化下与通式Id发生取代反应；或者通式Ia直接与通式Id发生取代反应。R3其中H、R2、R3、R4、R5、R6、X、m、n与权利要求l定义相同，Y代表卤素原子。8、通式(II)化合物的制备方法，其特征在于通式Ib在三乙胺催化下与通式IIa发生加成反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Ri、R2、R3、R4、R5、Re、X、n与权利要求l定义相同。9、通式Ib化合物的制备方法，其特征在于通式Ia与哌嗪发生取代反应,10、通式(I)、(II)化合物及其药用盐在治疗心血管疾病中的应用。全文摘要本发明涉及通式(I)、(II)的化合物及其可药用酸加成盐，其中，R₁代表取代的或无取代的杂环、芳环或芳烷基，取代基可以是C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基、羟基；R₂代表C₁-C₈烷基；R₃和R₄相同或不同，各自独立地代表氢、卤素、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、甲硫基、硝基、氨基或C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基、C₁-C₄链烯基、C₁-C₄炔基；R₅和R₆相同或不同，代表C₁-C₄烷基；X代表O、S或单键；m＝0-6，n＝1-6，且m和n可相同或不同。本发明还涉及这些化合物及其药用盐的制备方法和它们在治疗心血管疾病方面的应用。文档编号C07D211/90GK101215258SQ20081001871公开日2008年7月9日申请日期2008年1月21日优先权日2008年1月21日发明者丽王,陈国华申请人:中国药科大学