专利名称：用于治疗与ampk活性有关的疾病的四氢三嗪化合物的制作方法
用于治疗与AMPK活性有关的疾病的四氢三嗪化合物本发明涉及用于预防性或治疗性治疗和/或监控与AMP激活性蛋白激酶(AMPK) 的活性有关的生理和病理状况的式(I)的化合物和/或其生理可接受的盐，
权利要求
1.用于预防性或治疗性治疗和/或监控由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介导和 /或扩散的疾病的式(I)的化合物和/或其生理可接受的盐
2.权利要求1的化合物，其中所述式(I)的化合物是5，6-二氢-4-二甲基氨基-2-亚氨基-6-甲基-1，3，5-三嗪和/或其生理可接受的盐酸盐。
3.权利要求1或2的化合物，其中所述疾病选自糖尿病、前驱糖尿病、高血糖、胰岛素抵抗、代谢综合征、肥胖症、肾肥大、肾衰竭、糖尿病肾病、神经病、糖尿病性视网膜病变、癌症、 炎症、心血管疾病、阿尔茨海默氏病以及衰老，优选选自肾肥大和糖尿病肾病。
4.用于预防性或治疗性治疗和/或监控由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介导和 /或扩散的疾病的药物组合物，其包含作为活性成分的有效量的至少一种权利要求1所限定的式(I)的化合物和/或其生理可接受的盐，以及一种或多种药学可接受的辅剂。
5.权利要求4的组合物，其中所述活性成分与至少另一种活性成分，优选ACE抑制剂、 ATl拮抗剂、利尿剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和/或水杨酸盐药物组合。
6.至少一种权利要求1所限定的式(I)的化合物和/或其生理可接受的盐用于激活 AMP激活性蛋白激酶的用途。
7.权利要求6的用途，其中所述AMP激活性蛋白激酶的活性增强至少30%，优选所述AMP激活性蛋白激酶的活性至少增加1倍。
8.权利要求6的用途，用于增强葡萄糖稳态。
9.权利要求6的用途，用于减轻足细胞病。
10.权利要求9的用途，其中增加、优选恢复肾小球突触足蛋白表达，和/或降低肾小球层粘连蛋白表达。
11.权利要求6的用途，用于降低活性氧的产生。
12.用于治疗由AMP激活性蛋白激酶的活性所引起、介导和/或扩散的疾病的方法，其中给予需要此类治疗的哺乳动物有效量的至少一种权利要求1所限定的式(I)的化合物和 /或其生理可接受的盐。
13.用于体外诊断糖尿病肾病的方法，其包括以下步骤-将采集白哺乳动物的足细胞样品与对突触足蛋白具有特异性的物质一起孵育，-测定特异性孵育产物，-使信号或信号变化的量与所述样品中突触足蛋白浓度相关联，以及-通过将所述突触足蛋白浓度与非凋亡和/或凋亡足细胞样品中的另一突触足蛋白浓度进行比较，来检测糖尿病肾病，其中糖尿病肾病的阶段和所述突触足蛋白浓度成反比。
14.突触足蛋白作为足细胞病的生物标记的用途。
15.筛选减轻足细胞病的化合物的方法，其包括以下步骤-提供其足细胞能表达突触足蛋白的细胞系统或其样品，其中所述系统选自单细胞、细胞培养物、组织、器官和哺乳动物，-将至少部分的所述系统与待筛选的化合物一起孵育，-使信号或信号变化的量与所述系统中突触足蛋白浓度相关联，-通过将所述突触足蛋白浓度与非凋亡和/或凋亡足细胞的对照细胞系统中的另一突触足蛋白浓度进行比较，来检测足细胞病水平，以及任选地-检测减轻足细胞病的化合物与AMP激活性蛋白激酶基因或其调节基因、或者所述基因中任一个的产物、或者包括所述基因中任一个或其基因产物的信号转导途径的组分的特异性相互作用。
全文摘要
本发明涉及用于预防性或治疗性治疗和/或监控与AMP激活性蛋白激酶(AMPK)的活性有关的生理和/或病理状况的式(I)的化合物和/或其生理可接受的盐，其中基团R1-R6具有权利要求1所述的含义。本发明的另一目的涉及所述化合物用于增强葡萄糖稳态、改善足细胞病和/或降低活性氧(ROS)产生的用途。本发明还涉及体外诊断糖尿病肾病的方法和筛选减轻足细胞病的化合物的方法，在各情况下均通过应用突触足蛋白作为生物标记。
文档编号C07D251/10GK102245581SQ200980149906
公开日2011年11月16日 申请日期2009年12月11日 优先权日2008年12月12日
发明者D·克拉沃, D·梅桑若, S·埃尔巴瓦布, S·阿拉库-博泽克 申请人:普克塞尔公司