新型腺苷A₃受体调节剂的制作方法

专利名称：：新型腺苷A₃受体调节剂的制作方法新型腺苷A3受体调节剂发明背景发明领域本发明涉及新型腺苷A3受体拮抗剂及其使用方法。相关技术说明腺苷通过活化被分为ApA2A、A犯和A3的四类细胞膜受体而发挥多种生理功能。最近被发现的亚型，A3亚型已经成为密集药理学特征描述的主体。尽管所有腺苷亚类都属于G蛋白偶联受体，但它们与不同的第二信使系统有关。A3亚型由于其显示出介导腺苷酸环化酶抑制和磷脂酶C活化，因此被认为具有特征性的第二信使特性。腺苷A3受体还被认为在脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应(ischemicheartpreconditioning)和哮喘的调节中起作用。因此，A3受体激动剂可用于这些疾病的治疗。A3受体还是细胞生长、细胞凋亡、白血病JurkatT细胞、人恶性黑色素瘤A375细胞系和人中性粒细胞的治疗靶点。人克隆A3腺苷受体首先以N、(4-氨基-3-[125I]碘苄基)腺苷表征。
发明内容本发明的化合物是有效的和选择性的A3腺苷受体调节剂，S卩，腺苷受体拮抗剂。本发明的化合物包括尤其l-芳垸基-3-垸基-lH,6H-吡咯并[2，l-f]嘌呤-2,4-二酮，1-芳烷基-3-垸基-111,811-咪唑并[2,1-5嘌呤-2,4-二酮和8-芳烷基-6-垸基-1,4-二氢-811-1,2,4a,6,8，9-六氮杂芴-5,7-二酮。在一个实施方案中，本发明的化合物可以用通式(I)或其药学上可接受的盐描述<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>Ri和W各自独立地为氢、烷基、取代垸基、芳烷基、取代芳垸基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基或取代芳基；RS是芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、芳垸基、取代芳垸基；R"是氢、烷基、取代垸基、芳垸基、取代芳垸基、芳基或取代芳基；以及虚线中的一条表示双键，另一条表示单键。另一方面，本发明提供了下式(II)的化合物或其药学上可接受的<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>其中，RS和W各自独立地为氢、垸基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基或取代芳基；W是烷基、取代垸基、芳基、取代芳基、芳烷基或取代芳烷基；以及RS是垸基、取代垸基、芳烷基、取代芳垸基、芳基或取代芳基。本发明的化合物，包括式(I)和式(II)，均可用于治疗哺乳动物脑缺血，炎症、神经变性、青光眼、缺血性心脏预适应、癌症和哮喘。本发明的化合物还可用作研究细胞生长、细胞凋亡、白血病JurkatT细胞、人恶性黑色素瘤A375细胞系和人中性粒细胞的治疗靶点的工具。这些化合物还可以用于筛选试验，以评价化合物在调节A3受体方面的活性。发明详述化学品及药物组合物本发明的化合物可以用通式(I)或其药学上可接受的盐描述其中，X是CH或N;w和pe各自独立地为氢、烷基、取代垸基、芳垸基、取代芳烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基或取代芳基；RS是芳基、取代芳基、垸基、取代烷基、芳垸基、取代芳烷基；R"是氢、烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳垸基、芳基或取代芳在优选实施方案中，W是氢、烷基或取代垸基，更优选W是氢。在优选实施方案中，RS是垸基，更优选甲基，取代烷基，芳基，更优选苯基，取代芳基，更优选取代苯基，更优选4-取代苯基，最优选4-氟苯基，或芳垸基。在优选实施方案中，Ri和I^各自独立地为氢、烷基、取代烷基或芳烷基。更优选W是垸基，更优选丙基。因此，在某些实施方案中，本发明提供了式(Ia)所示的化合物在式(Ia)的优选实施方案中，W是氢、垸基或取代垸基，更优选R"是氢。在优选实施方案中，RS是垸基，更优选甲基，取代垸基，芳基，更优选苯基，取代芳基，更优选取代苯基，更优选4-取代苯基，最优选4-氟苯基，或芳垸基。在优选实施方案中，W和W各自独立地为氢、垸基、取代垸基或芳垸基。更优选W是垸基，最优选丙基，并且Ri是芳烷基，更优选苄基。在某些实施方案中，本发明提供了式(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐.-R1其中R1、R2、W和R"与上文所述一致。在式(Ib)的优选实施方案中，R"是氢、烷基或取代烷基。在优选实施方案中，RS是烷基，取代垸基，芳基，更优选苯基，取代芳基，更优选取代苯基，更优选4-取代苯基，最优选4-氟苯基，或芳烷基。在优选实施方案中，W和f各自独立地为氢、烷基、取代烷基或芳烷基。更优选W是垸基，更优选丙基，并且W是芳烷基，更优选节基。本发明的另一方面提供了式(II)的化合物或其药学上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>其中，RS和W各自独立地为氢、烷基、取代垸基、芳垸基、取代芳烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基或取代芳基；W是垸基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳垸基或取代芳垸基；以及RS是垸基、取代烷基、芳烷基、取代芳垸基、芳基或取代芳基。本领域技术人员应了解，本发明的化合物在某些情况下可以以互变异构形式(例如，由本文所示结构中双键移位而得到的形式)存在。这些互变异构形式均在本发明的范围内。本文所用术语"烷基"是指由烷烃从化学式中失去一个氢而得到的一价直链、支链或环状链垸烃基。烷基优选具有1-20个碳原子(环烷基具有3-20个碳原子)，更优选1-10个碳原子(低级垸基)(低级环垸基具有3-10个碳原子)，最优选1-6个碳原子(环垸基具有3-6个碳原子)。该术语的例子有例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、正己基等基团。术语"亚烷基"和"低级亚烷基"是指相应烷烃的二价基。此外，本文用到的其它名称来自于垸烃的基团，例如垸氧基、烷酰基、烯基、环烯基等，当用"低级"修饰时，其具有IO个或小于10个碳原子的碳链。在碳的最小数目必须大于1，例如烯基和炔基(最少2个碳原子)以及环垸基(最小3个碳原子)的情况下，应了解的是，术语"低级"意指至少具有最小数目的碳原子。本文所用术语"取代垸基"是指具有1-5个取代基，优选1-3个取代基的垸基。优选取代基包括苯基、烷氧基、取代垸氧基、环垸氧基、取代环垸氧基、环垸基、取代环垸基、环烯基、取代环烯基、炔基、酰基、酰氨基、酰氧基、氨基、芳烷基、取代芳垸基、芳基、取代芳基、羧基、羧基垸基、氰基、卤素、羟基、芳氧基、取代芳氧基、杂芳基、杂芳氧基、杂环基、羟氨基、垸氧氨基、硝基、烷硫基、取代烷硫基、芳硫基、取代芳硫基以及一垸基氨基和二烷基氨基、一(取代垸基)氨基和二(取代垸基)氨基、一芳基氨基和二芳基氨基、一杂芳基氨基和二杂芳基氨基，以及具有选自烷基、芳基、芳烷基和杂芳基的不同取代基的不对称二取代胺。本文用到的其它具有前缀"取代"的基团意指包括一个或多个上述取代基。本文所用术语"垸氧基"是指基团"烷基-o-"，其中烷基与上文定义的一致。优选垸氧基包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基、1,2-二甲基丁氧基等。本文所用术语"烯基"是指具有一个或多个双键，优选具有2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子的不饱和脂肪族烃基。该术语的例子有例如乙烯基、正丙烯基、异丙烯基等基团。本文所用术语"炔基"是指优选具有2-10个碳原子，更优选2-6个碳原子，并且具有至少l个，优选l-2个炔基不饱和位点的炔基。本文所用术语"芳基"是指芳环系统中具有5-14个原子的芳香族基团。芳基可以是碳环(例如，苯基、萘基)或芳环系统中具有1-6个杂原子(选自N、S和O)的杂环(杂芳基)。例示性芳基包括苯基、萘基、吡咬基、吡嗪基、硫苯基、苯并硫苯基、呋喃基、苯并呋喃基、喹啉基、喹唑啉基、B引哚基、噻唑基、噁唑基和四唑基。优选芳基是苯基o芳基可以被l-10个选自由羟基、酰基、烷基、垸氧基、烯基、炔基、取代烷基、取代垸氧基、取代烯基、取代炔基、氨基、取代氨基、酰氧基、酰氨基、垸芳基、芳基、芳氧基、叠氮基、羧基、羧基垸基、氰基、卤素、硝基、杂芳基、杂芳氧基和三卤甲基组成的组的取代基(取决于芳环上的原子数)取代。优选取代基包括烷基、垸氧基、卤素、氰基和三卤甲基。苯基可以被l-5个取代基，优选l-3个取代基任选取代。本文所用术语"芳垸基"是指被本文所定义的芳基取代的垸基(优选低级烷基)。"取代芳烷基"是芳烷基的烷基或芳基部分的一个或多个氢原子分别被一个上述烷基和芳基的取代基取代的芳烷基。优选芳烷基包括苄基、4-氟苄基、2-吡啶基甲基、苯乙基等。本文所用术语"卤素"是指氟、氯、溴和碘，并优选为氟或氯。本发明的化合物可以根据多种命名约定，例如，作为嘌呤或黄嘌呤衍生物，或作为氮杂茚衍生物命名。例如，本文中的化合物1可以命名为"l-苄基-7-苯基-3-丙基-lH,6H-吡咯并[2,l-f]嘌呤-2,4-二酮"、"l-苄基-7-苯基-3-丙基-lH-吡咯并[l,2-f]嘌呤-2，4(3H,6H)-二酮"或"7-苄基-2-苯基-5-丙基-lH,7H-3a,5,7，8-四氮杂环戊烷并[a]茚-4,6-二酮；这些名称的意义是相同的。本领域技术人员能确定本文所命名的任何化合物的对应结构。"药学上可接受的盐"是指由本领域公知的各种有机和无机反离子，包括例如钠、钾、钙、镁、铵、四垸基铵等衍生得到的化合物的盐。当分子中含有碱性官能度时，有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等可以用作药学上可接受的盐。本发明还包括本领域技术人员公知的药物组合物，在其中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被用作活性成分。本文用到的"调节剂"是指任何与受体结合，并因此改变其活性形式的比例，从而导致生物学反应的配体。"拮抗剂"是与受体结合或以其它方式阻断受体，并抑制受体活化的配体。本发明还包括用放射线同位素，例如但不限于氚(3H)、碳("C)、碘(1251)、磷(31P、32P、33P)和硫(35S)标记的式(I)和式(II)的化合物。这些化合物还可以通过其它方式，例如荧光或PET(正电子发射断层成像)或SPECT(单光子发射断层成像)进行标记。例如，式(I)的3位或式(II)的4位可以用氚标记。作为另一个例子，位于式(I)的Ri或W或R"位的基团，或位于式(II)的R4或RS或R"立的基团，还可以用放射性同位素例如氚或碳同位素(例如，311或14C)标记。同样已知的是通过核磁共振成像术或质谱法检测的稳定同位素，例如氘(2h)和13<:的使用。本发明的化合物还可以标记或衍生，用于例如动力学结合实验，进一步阐明代谢途径和酶机制，或者通过分析化学领域已知的方法进行的鉴定。本文所用术语"标记的"包括本文所述任何同位素取代形式的使用。本文所用术语"有效治疗量"是向患者给药时获得预期药理作用的活性化合物的量。对于治疗性应用，本发明的化合物可以单独或者作为包括该化合物和一种或多种可接受的载体或赋形剂以及任选的其它活性或非活性成分的药物组合物的一部分，适当地向受试者，例如哺乳动物(包括猫、狗、猴、马、牛、羊或(最优选)人)给药。载体必须是"可接受的"，其意思是载体与制剂的其它成分相容，并且对其受体无毒性。药物组合物另一方面，本发明提供了包括本发明的化合物，例如式(I)或式(II)的化合物的药物组合物。本发明的药物组合物包括适于口服、直肠、鼻、局部(包括颊和舌下)、阴道或胃肠外(包括皮下、肌内、静脉内和皮内)给药的药物组合物。在某些实施方案中，本发明的化合物经皮(例如，用透皮贴剂或离子电渗技术)给药。这些制剂可以适当地以单位剂量形式，例如，片剂和缓释胶囊以及脂质体出现，并且可以通过任何制药领域公知的方法制备。参见，例如Remington'sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Philadelphia,PA(第17版，1985)。这些制备方法包括使要给药的分子与成分，例如由一种或多种辅助成分组成的载体结合的步骤。一般来说，组合物通过使活性成分与液体载体、脂质体或微细颗粒固体载体或两者均匀并且紧密地混合，然后如果必要，将产品定型而制成。在某些优选实施方案中，化合物通过口服给药。适于口服给药的本发明的组合物可以表现为独立单位，例如均含有预定量活性成分的胶囊、囊剂(sachets)或片剂；粉剂或颗粒剂；在水性液体或非水性液体中的溶液剂或悬剂；水包油型液体乳剂或油包水型液体乳剂，或包埋在脂质体中以及大丸剂(bolus)等。片剂可以任意地与一种或多种辅助成分通过挤压或模制来制备。压制片剂可以通过活性成分以易流动的形式，例如粉末或颗粒，任意地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、表面活性或分散剂混合后，在适宜的机器中挤压进行制备。模制片剂可以通过在适宜的机器中使经惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物的混合物模制而制成。片剂可以任选地被包衣或刻痕，也可以配制成提供其中活性成分的缓慢或控制释放的形式。配制这类药学活性成分的缓慢或控制释放组合物的方法是本领域已知的，并在多篇已出版的美国专利，其中一些包括但不限于美国专利No.3,870,790;4,226,859;4，369,172;4,842,866和5,705,190中有描述，其公开内容以全文引入本文作为参考。包衣可以用于将化合物递送至肠(参见，例如，美国专利6,638,534、5,541,171、5,217,720和6,569,457，以及本文引用的参考文献)。本领域技术人员应认识到，除片剂之外，还可以配制其它剂型以提供活性成分的缓慢或控制释放。这些剂型包括但不限于胶囊、颗粒剂和软胶囊(gel-caps)。适于局部给药的组合物包括在调味基质，通常为蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶中含有成分的锭剂；以及在惰性基质例如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶中含有活性成分的软锭剂。适于胃肠外给药的组合物包括水性和非水性无菌注射液，其可能包括抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂和使该制剂与预期受体的血液等渗的溶质；以及水性和非水性无菌悬剂，其可能包括助悬剂和增稠剂。制剂可以在单位剂量或多剂量容器，例如密封安瓿和小瓶中呈现，并且可以以冷冻干燥(冻干)状态储存，其仅需要在临用前加入无菌液体载体，例如注射用水。即配型注射液和注射用悬剂可以由无菌散剂、颗粒剂和片剂制成。在某些优选实施方案中，本发明的化合物以口服给药的缓释剂型的形式提供。在某些优选实施方案中，化合物能以有效治疗量穿过血脑屏障，即，化合物可以容易地渗透入中枢神经系统。标题疗法的应用可以是局部的，以便在有利部位给药。多种技术可以用于在有利部位提供标题组合物，例如注射剂使用导管、套针、抛射体(projectiles)、pluronic凝胶、支架、持续药物释放聚合物或其它提供内部通路的设备。本发明进一步涉及上述药物组合物用作药剂。本发明进一步涉及使用上述药物组合物，用于制备治疗&受体介导的病症，优选癌症、脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘的药剂。因此，本发明还涉及式(I)或式(II)的化合物用作药剂；涉及使用式(I)或式(II)的化合物，用于制备治疗A3受体介导的病症的药物组合物，并且涉及用于治疗A3受体介导的病症的药物组合物，包括与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式(I)或式(II)的化合物或其药学上可接受的盐。制备本发明的化合物的方法另一方面，本发明提供了制备本发明的化合物，例如式(I)或式(II)的化合物的方法。本发明的化合物可以通过多种方法制备，其中一些在本文中描述。例如，某些5,6-二氨基-lH-嘧啶-2,4-二酮可以按照流程图l概述的方法制备，然后可以按照流程图2、3和4例示的那样用作合成本发明的某些化合物的前体。流程图1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>l-苄基-3-丙基-5,6-二氨基-尿嘧啶如本文实施例中更详细描述的那样，该合成起始于1-取代的6-氨基尿嘧啶(流程图1)的制备，其在6-氨基被保护之后被N-烷基化并去保护。用亚硝酸钠处理然后还原，得到5,6-二氨基尿嘧啶，其然后可以用于进一步的合成步骤，以获得式(I)和式(II)的化合物(流程图2、3禾B4)。流程图2此外，本发明的某些化合物可以如流程图5中所示的那样，从例如1,3-二甲基-8-硝基-lH-嘌呤-2,6(3H，9H)-二酮开始制备。流程图R-PhR=4-OCH3-PhR=4_F-PhR=4-Ph-PhR=4-CI-PhR=4-Br-PhR=CH3R=Ph(11>R=4"OCH3-Ph(16>R=4"F-Ph(15>R斗Ph-Ph<12)R=4_C|-Ph(13>R=4_Br-Phil4>R=CH3(27)a试剂(i)NH2NH2，10%C/Pd，CH3OH;(ii)a-齒代酮，K2C03，DMF，rt，4-6h;(iii)CH3COOH，回流，4h。本发明还包括在筛选试验中使用所公开的化合物，以通过不同结合试验测定其它化合物通过竞争性抑制与A3腺苷受体结合的效力。该筛选试验可以使用一种化合物的标记形式，优选氖标记的形式。JacobsonandVanRhee,Purinergicapproachestoexperimentaltherapy,JacobsonandJarvis，ed.,Wiley,NewYork,1997,pp.101-128;Mathotetal"Brit.J.Pharmacol"116:1957-1964(1995);vanderWendenetal.，J.Med.Chem.,38:4000-4006(1995);以及vanCalenbergh,J.Med.Chem.，40:3765-3772(1997)中对这些筛选试验进行了描述，其内容因此引入本文作为参考。在优选实施方案中，本发明的化合物是在低纳摩尔范围内具有A3受体亲和力的腺苷拮抗剂，例如，由结合试验得到的Kj(hA3)值小于100nM，较优选小于10nM，更优选小于5nM，最优选小于1.0nM。例如，如下文所述，l-苄基-7-甲基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H，8H)-二酮(化合物10)显示出约0.8nM的结合试验Ki(hA3)值。在某些优选实施方案中，本发明的化合物对其它腺苷受体亚型表现出几乎完全的选择性，例如，选择性比例Ki(hA。/K,(hA3)为约3163，Ki(hA2A)/K！(hA3)为约6250，IC50(hA2B)(hA3)为约2570。本发明的某些优选化合物列于表1。表1<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage28</column></row><table>治疗医学病症的方法本发明还提供了使用所公开的化合物以治疗各种医学病症的方法。本发明提供的化合物是A3腺苷受体的有效调节剂。A3腺苷受体被认为介导许多过程，例如炎症和肥大细胞脱颗粒。A3受体被认为还在中枢神经系统中起作用。A3受体的介导作用似乎诱导行为性抑郁，并抑制脑缺血。此外，还认为A3腺苷受体的介导作用诱导HL-60人白血病细胞凋亡。因此，本发明包括治疗A3受体介导的疾病的方法。这包括治疗行为性抑郁、脑缺血、白血病、炎症和炎性疾病，例如哮喘、化学诱导的病发作、心肌保护和缺血性心脏预适应的方法。本发明的化合物还可以用作调控细胞生长、诱导细胞凋亡和控制某些表达A3腺苷受体的肿瘤的异常生长的治疗剂。这些化合物在治疗癌症的方法中的使用也包括在本发明内。这包括A3受体表达水平提高的癌症。这些癌症包括但不限于实体肿瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、胰腺癌和黑色素瘤。本发明的化合物和/或药物组合物以有效治疗或预防病症(例如，癌症)的量向受试者给药。在优选实施方案中，本发明的化合物以0.01-100mg/kg/天的剂量给药，较优选小于约10mg/kg/天，更优选小于约50mg/kg/天，更优选小于约1mg/kg/天，更优选小于约0.5mg/kg/天，更优选小于约0.1mg/kg/天。在某些实施方案中，本发明的化合物以至少0.01mg/kg/天，约0.05mg/kg/天，约0.1mg/kg/天，约0.5mg/kg/天，约1.0mg/kg/天，或约10mg/kg/天的剂量给药。两种或两种以上本发明的化合物和/或药物组合物还可以同时或连续地向受试者给药，以实现治疗效果。此外，本发明的化合物和/或药物组合物可以与其它活性成分一起给药。实施例这些实施例仅希望作为优选实施方案，提供这些实施例是为了进一步说明本发明。这些实施例各自、其组合或全体都不意味着限定本发明的全部范围。结合试验方法Klotz等人在NaunynSchmied.Arch.Pharmacol.357:1-9,(1998)中描述了CHO细胞中人Ai、A^和A3受体的表达。细胞在无核苷，具有营养混合物F12(DMEM/F12)，含有10%胎牛血清、青霉素(100U/mL)、链霉素(100Aig/mL)、L-谷氨酰胺(2mM)和遗传霉素(G418，0,2mg/mL)的Dulbecco'sModifiedEaglesMedium培养基中，于37°C、5%<:02/95%空气的条件下生长。细胞以1:5至l:20的比率每周分裂2或3次。为了膜的制备，将培养基除去，细胞用PBS洗涤，并从T75瓶中刮至冰冷的低渗缓冲液(5mMTrisHCl，2mMEDTA，pH7.4)中。细胞悬浮液用Polytron使之均质化，匀浆以l，OOOXg的速度旋转10min。然后上清液在100，000Xg的速度下离心30min。膜沉淀重新悬浮于50mMpH7.4的TrisHC1缓冲液(对于A3腺苷受体50mMTris1mMEDTA)中，并在3UI/mL腺苷脱氨酶存在下于37。C孵育30分钟。然后悬浮液在-80。C冷冻。转染人重组A2B腺苷受体的HEK293细胞获自ReceptorBiology,Inc.公司(Beltsville，马里兰州，美国)。[3H]-DPCPX与转染人重组A,腺苷受体的CHO细胞的结合根据Klotz等人在J.Biol.Chem.,260,14659-14664,(1985)中描述的方法进行。置换实验在25°C下，于0.2mL50mM的TrisHCl缓冲液(pH7.4)中进行120min，所述缓冲液中含有1nM[3H]-DPCPX、稀释的膜(50/xg蛋白/试验)和至少6-8种不同浓度的所研究的拮抗剂。非特异性结合在10MMCHA存在下检测，其总是小于或等于总结合量的10%。[3H]-SCH58261与转染人重组A2A腺苷受体(50Mg蛋白/试验)的CHO细胞的结合用0.2mL的50mMTrisHCl缓冲液、10mMMgCl2(pH7.4)和至少6-8种不同浓度的所研究的拮抗剂进行，孵育时间为25。C下30min。非特异性结合在50//MNECA存在下检测，其约为总结合量的20%。[3H]-DPCPX与转染人重组A2B腺苷受体的HEK-293细胞的竞争实验在25。C下，于0.1mLpH7.4的50mMTrisHCl缓冲液、10mMMgCl2、1mMEDTA、0.1mM苯甲脒，含有34nM[3H]-DPCPX的2IU/mL腺苷脱氨酶，稀释的膜(20/zg蛋白/试验)和至少6-8种不同浓度的所选化合物中进行60min。非特异性结合在100^MNECA存在下检测，其总是小于或等于总结合量的30%。[3H]-MRE3008F20与转染人重组A3腺苷受体的CHO细胞的结合根据Varanietal.,2000进行。竞争实验在试管中于100/xl的最终体积下重复进行2次，所述试管中含有1nM[3H]-MRE3008F20、50mMTrisHC1缓冲液、10mMMgCl2、1mMEDTA(pH7.4)和100稀释的膜(50pg蛋白/试验)，以及至少6-8种不同浓度的所检测的拮抗剂。孵育时间根据先前的时间-进程实验的结果为4°C下120min。非特异性结合的定义为在1wMMRE3008F20存在下结合，其约为总结合量的30%。滤膜(filter)的结合放射活性在具有Micro-Scint20的TopCount微孔板闪烁计数器(效率57%)上计算。蛋白浓度以牛白蛋白为参考标准，并根据Bradford,M.M.Anal.Biochem.72，248中描述的方法进行检领"抑制结合常数Ki的值根据Cheng，Y.C.和Prusoff,W.H在Biochem.Pharmacol.22:3099-3108,(1973)中描述的Cheng&Prusoff方程式由IC5o值计算得到。Ki=IC50/(1+[C*]/KD*)，，其中[C"是放射性配体的浓度，KD-是其解离常数。用Munson,PJ.和Rodboard,D.,Anal.Biochem.107,220-239，(1980)中描述的加权非线性最小二乘曲线拟合程序LIGAND进行抑制实验的计算机分析。数据以几何平均值表示，括号内为95%或99%的置信限度。化学反应进度和产物混合物用薄层层析法(TLC)在硅胶(Merck预涂F254板)上监测，并用高锰酸钾水溶液或茚三酮甲醇溶液显色。巾-NMR用BrukerAC200光谱仪在CDC13或DMSO-^溶液中测定；峰位以四甲基硅垸内标低场的每百万分率(5)表示，J值以赫兹表示。石油醚指的是沸点为40-60°C的馏分。熔点在Buchi-Tottoli仪器上测定，并未校正。层析用Merck的230-400目硅胶进行。有机溶液在无水硫酸钠上干燥。实施例l:l-苄基-6-氨基尿嘧啶的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>节基脲(33.3mmol)、2-氰基乙酸(36.63mmol)和Ac20(20mL)的混合物在75-80。C加热2小时。冷却至室温后，加入30mLEt20，所得悬浮液搅拌lh。固体中间体过滤，悬浮在水(30mL)和乙醇(15mL)的混合物中，于80-85。C加热。缓慢加入5mL10%NaOH。30分钟后，将反应混合物浓缩，用10%HC1酸化，并过滤收集沉淀(黄色固体，收率70-80%)。实施例2:l-苄基-3-丙基-6-二甲氨基-亚甲基尿嘧啶的制备oQ0,NNH2'1)DMF/DMFDMA2)BrCH2CH2CH3l-苄基-6-氨基尿嘧啶(4.6mmo1)在无水DMF(20mL)和二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMFDMA)U8.4mmo1)中的溶液在45。C搅拌加热。l小时后，加入K2C03(6.9mmo1)和1-溴丙烷(6.9mmo1)，反应物在80。C搅拌过夜。在真空下蒸干溶剂，得到固体残留物，使残留物悬浮在热乙酸乙酯(100mL)中，并用硅藻土过滤。滤液蒸干，产物通过AcOEt结晶纯化。(淡黄色固体。收率50%)。实施例3:l-苄基-3-丙基-6-氨基尿嘧啶的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>将二甲氨基亚甲基衍生物(1.9mmol)在甲醇(10mL)和30%NH4OH(25mL)中的溶液室温搅拌3天。浓缩溶剂，过滤收集为白色固体的沉淀产物(白色固体。收率90%)实施例4:l-苄基-3-丙基-5-亚硝基-6-氨基尿嘧啶的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage33</formula>在40。C下搅拌l-苄基-3-丙基-6-氨基尿嘧啶(6.2mmol)在80%乙酸(15mL)和30mL乙醇中的溶液，同时逐滴加入NaN02(9.3mmol)的水(10mL)溶液。反应物在40。C下搅拌30分钟，浓縮后，产物从反应混合物中沉淀出来，过滤收集产物。(粉红色固体，收率85%)。实施例5:l-苄基-3-丙基-5，6-二氨基尿嘧啶的制备在85。C加热亚硝基尿嘧啶衍生物(来自实施例4)(5mmo1)的水(25mL)和30。/。NH4OH(10mL)溶液，在剧烈搅拌下少量多次加入连二亚硫酸钠(15mmol)，直至红色消失(15-30分钟)。然后冷却反应物，用乙酸乙酯萃取混合物。有机相用Na2S04干燥，在真空下蒸干，产物用乙酸乙酯或乙醇结晶纯化。(淡黄色固体。收率45%)。实施例6:l-丙基-3-苄基-8-羟甲基黄嘌呤的制备二氨基尿嘧啶衍生物(来自实施例5)(3.6mmol)、乙醇酸(7.3mmol)和1，4-二氧杂环己垸(1mL)的混合物在加热1h。冷却后，黄色固体从溶液中沉淀出来，将黄色固体悬浮在H20/EtOH(1:1)混合物(20mL)中。用NaOH碱化后，将溶液加热搅拌3小时，然后冷却至0°C，并用乙酸酸化。过滤收集白色固体沉淀产物并干燥。(白色固体，收率70%)实施例7:l-丙基-3-苄基-7-(2-氧-2-苯基-乙基)-8-羟甲基黄嘌呤的制备将起始的黄嘌呤衍生物(来自实施例6)(2.07mmol)悬浮在水(10mL)和TEA(2.07mmol)中，室温搅拌悬浮液，同时缓慢加入a-溴苯乙酮(2.5mmol)的THF(5mL)溶液。反应物室温搅拌过夜，然后浓縮，并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥，蒸干，得到的固体残留物用乙醇结晶纯化。(白色固体，收率80%)。类似化合物通过相似的一般程序制备将3-节基-8-羟甲基-l-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(lmmol)溶解在无水DMF(5mL)中，加入无水K2C03(2mmo1)。室温搅拌5分钟后，缓慢加入适当的a-卣代酮(1mmol)的DMF(2mL)溶液。反应物室温搅拌，用TLC监测进程(6-10小时)，然后蒸干溶剂，残留物用水悬浮，并用EtOAc萃取(3X100mL)。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干。实施例8:l-丙基-3-苄基-7-(2-氧-2-苯基-乙基)-8-溴甲基黄嘌呤的制备将起始的黄嘌呤衍生物(来自实施例7)(1.52mmol)溶解在无水苯(40mL)中，在搅拌下向该溶液中逐滴加入PBr3(5当量)。混合物室温搅拌4小时，为黄色固体的产物从反应混合物中沉淀出来。向该悬浮液中加入乙酸乙酯，有机层用水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸干溶剂，得到的固体残留物用Et20/己垸混合物悬浮，过滤。(白色固体，收率85%)。类似化合物通过相似的一般程序制备将适当的3-苄基-8-羟甲基-7-(2-氧-烷基)-1-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2，6-二酮衍生物(1.52mmo1)溶解在无水苯(25mL)中，在室温搅拌下逐滴加入PBr3(7.6mmo)。混合物在室温下另外搅拌4-6h，然后蒸干溶剂，残留物用水悬浮，并用EtOAc(3X100mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，然后蒸干。使用未经进一步纯化或经结晶或柱层析纯化的化合物。实施例9:化合物1的制备(分子内wittig反应)将起始的实施例8的溴衍生物(0.42mmol)与PPh3(0.46mmol)的无水苯(5mL)的混合物回流5小时。蒸干溶剂，得到的固体残留物用AcOEt-Et20结晶。(白色固体，收率85%)。将所得辚盐(0.26mmol)的甲醇(5mL)溶液于0°C冷却，加入MeO-Na+(0.28mmol)。反应混合物在0°C搅拌5分钟，最后在室温另外搅拌5分钟。蒸干溶剂，残留物通过柱层析(AcOEt/石油醚1:4)纯化。(白色固体，收率85%)类似的分子内wittig反应采用相似的一般程序完成，以制备化合物17、18禾Q19:使相应溴化物(0.42mmol)和PPh3(0.46mmol)的无水苯(5mL)溶液回流5小时。在这段时间之后，将所得混合物浓縮至一半体积，过滤收集沉淀。然后将中间体鳞盐(0.26mmol)加至冰冷且搅拌的甲氧基钠(0.29mmol)的无水甲醇(5mL)溶液中。反应物在0。C搅拌IO分钟；然后蒸干溶剂，产物经硅胶柱层析纯化。实施例10:l-丙基-3-苄基黄嘌呤的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>将二氨基衍生物(3.28mmol)溶解在甲酸(15mL)中，回流该溶液1小时。蒸发除去过量的酸，残留物悬浮在10%NaOH(15mL)和EtOH(5mL)中。混合物加热回流1小时，然后浓縮。在0°C冷却后，产物经2Qn/。HCL酸化后沉淀出来(白色固体，收率90%)。实施例ll:l-丙基-3-苄基-8-溴-黄嘌呤的制备<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>在40-50。C加热l-丙基-3-苄基黄嘌呤(2.82mmol)、CH3C02Na(2.82mmol)和乙酸(15mL)的混合物。向该溶液中加入Br2(2.82mmol)，反应物在45。C另外搅拌30分钟。在室温冷却后，过滤收集沉淀，最后用EtOH结晶。(白色固体，收率85%)。实施例12:制备3-苄基-8-溴-7-(2-氧-丙基)-l-丙基-3,7-二氢』票呤-2,6-二酮和类似物的代表性一般程序将3-苄基-8-溴-l-丙基-3,7-二氢-嘌呤-2,6-二酮(0.55mmol)溶解在无水DMF(4mL)中，加入无水K2Co3(1.1mmol)。室温搅拌5分钟后，缓慢加入适当的a-溴/氯代酮(0.55mmo1)的DMF(2mL)溶液。反应物室温搅拌，用TLC监测进程(2-10小时)，然后蒸干溶剂，残留物用水悬浮，并用AcOEt(3X50mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，蒸干。实施例13:制备化合物6和7的代表性一般程序将预期的实施例12的7-取代嘌吟-2,6-二酮衍生物(0.073mmol)、N-羟乙基-肼或N-甲基-肼(0.15mmo1)与TEA(0.073mmol)的乙醇(3mL)的混合物于钢制高压气体贮罐内，在120。C加热24小时。蒸干溶剂，残留物用乙醇结晶纯化。(收率80-85%)。实施例14:制备化合物2-5、10和20-26的代表性一般程序在-40。C使适当的7-(2-氧-垸基)-3,7-二氢-嘌呤-2，6-二酮衍生物(0.4mmo1)的EtOH(4mL)溶液冷却。然后向该混合物中加入液氨(3-4mL)。混合物在封闭管中于100-120。C加热过夜。最后使反应物在室温下冷却，然后蒸发除去溶剂和过量的氨，得到的残留物用水悬浮，并用EtOAc(3X25mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得到的残留物经硅胶柱层析用适当的石油醚-EtOAc混合物洗脱纯化。实施例15-26:化合物2-5、10和20-26的合成根据实施例14的一般程序制备了化合物2-5、10和20-26。l-苄基-7-苯基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H，8H)-二酮(化1)NH3liq.2)CH3COOH合物2):白色固体；收率80%;mp255°C;'H-NMR(DMSO-A,200MHz):(50.88(t,3H,7.6),1.58(m,2H),3.88(t,2H,7.2),5.20(s,2H),7.52-7.82(m,10H),8.12(s,1H)，13.00(bs，1H)。1-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-3-丙基-1H-咪唑并[1,2-f]嘌呤-2，4(311,811)-二酮(化合物3):白色固体；收率70%;mp257。C;'H-NMR(DMSO-4400MHz):50.87(t,3H，7.6),1.58(m,2H),3.78(s,3H),3.87(t,2H，7.2),5.19(s,2H),7.00(d,2H,8.8),7.25-7.39(m,5H)，7.71(d，2H，8.8),7.93(s,1H)，13.00(bs,1H)。1-苄基-7-(联苯基-4-基)-3-丙基-111-咪唑并[1，2-!]嘌呤-2，4(311，811)-二酮(化合物4):白色固体；收率83%;mp272。C;'H-NMR(CDC13,400MHz):50.90(t，3H,7.6)，1.55(m,2H),3.87(t,2H，7.2),5.24(s:2H),7.23-7.62(m，15H),12.34(bs,1H)。l-苄基-7-(4-氟苯基)-3-丙基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮(化合物5):白色固体；收率50%;mp250。C;^-NMR(DMSO-A，400MHz):50.87(t,3H，7.6),1.60(m,2H)，3.90(t,2H，■/=7.2),5.19(s:2H),7.20-8.00(m,10H),13.00(bs，1H)。l-苄基-7-甲基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮(化合物10):白色固体，收率90%;mp255。C;'H-NMR(DMSO-A,400MHz):S0.85(t,3H,/=7.8),1.58(m，2H),2.30(s,3H),3.84(t,2H,■/=7.6),5.18(s，2H)，7.60-7.90(m，5H)，12.20(bs,1H)。l-苄基-7-乙基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮(化合物20):白色固体；收率65%;mp285°C;〗H-NMR(DMSO-A,200MHz):S0.85(t,3H,/=7.6),1.21(t,3H,7=7.4),1.55(m,2H)，2.60(m，2H),3.84(t,2H,J=7.2)，5.16(s,2H),7.30(m,6H)，12.50(bs，1H)。h节基-7-异丙基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮(化合物21):白色固体；收率78%;mp128-130°C;'H-NMR(DMSO-^，400MHz):S0.85(t,3H，/=7.6),1.24(d,6H,/=6.8),1.56(m,2H),2.89(m,1H),3.84(t，2H,J=7.2),5.16(s,2H),7.24(m,6H),12.40(bs,1H)。l-苄基-7-叔丁基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H，8H)-二酮(化合物22):白色固体；收率58%;mp230。C;^-NMR(DMSO-4200MHz):50.85(t,3H,/=7.6),1.29(s,9H),1.56(m，2H),3.85(t，2H，/=7.2),5.17(s,2H),7.14(s,1H),7.30(m,5H),12.40(bs,1H)。l-苄基-7-环丙基—3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮(化合物23):白色固体；收率66%;mp244-245°C;'H-NMR(DMSO-c/6,200MHz):50.75(m,7H)，1.53(m,2H),1.89(m,1H),3.83(t,2H,J=7.2):5.15(s,2H),7.29(m,6H),12.20(bs,1H)。l-苄基-7-环己基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮(化合物24):白色固体；收率40%;mp130-132。C;'H-NMR(DMSO-c/6，200MHz):(50.83(t,3H,7.4),1.10-1.92(m,13H),3.83(t,2H,■/=7.6),5.14(s,2H),7.25(m，6H)，12.20(bs，1H)。l-苄基-6,7-二甲基-3-丙基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮(化合物25):白色固体；收率78%;mp259。C;力-NMR(DMSO-^，200MHz):S0.83(t,3H，/=7.4),1.54(m，2H)，2.15(s,3H),3.81(t，2H,7.2),5.13(s，2H),7.27(m，5H),12.20(bs，1H)。l-苄基-7-乙基-6-甲基-3-丙基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮(化合物26):白色固体；收率73%;mp230。C;^-NMR(DMSO-c/6,200MHz):50.85(t,3H,/=7.6),1.15(t,3H，《/=7.3),1.55(m，2H),2.56(m,5H),3.84(t,2H,/=7.6)，5.16(s,2H),7.30(m，5H),12.20(bs,1H)。实施例27:对A3受体的亲和力和选择性本发明的化合物对A3受体显示出良好的亲和性，及相对于Ai受体良好的选择性。用代表性优选化合物置换激动剂对CHO细胞中表达的人A2A、A2B和A3腺苷受体的放射性配体结合试验结果显示于表2。表2化<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>在7-芳基-取代系列中观察到，苯环的4位用甲氧基或者尤其用也能形成氢键的小的吸电子氟原子取代导致了亲和力提高，而对位苯基的引入则导致了亲和力的全部丧失。这提示相应三环衍生物的7位上大的芳香族和亲脂基团，例如联苯基的存在建立了与受体的相互排斥作用。为评价Priego关于l-苄基-3-丙基-取代对这些化合物对&受体的亲和力的重要作用的假说，制备了一系列1,3-二丙基-1,3-二异丁基-类似物和1,3-二甲基-类似物。将化合物2中的1-苄基用丙基或异丁基链置换，得到的化合物8和9分别基本保持了A3受体的亲和力，然而，同时也导致了相对于腺苷hAi亚型的选择性的显著丧失。所有参考文献、专利和专利申请的内容均因此引入本文作为参考。其它实施方案在权利要求内。权利要求1.式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐其中，X是CH或N；R1和R2各自独立地为氢、烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基或取代芳基；R3是芳基、取代芳基、烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基；R4是氢、烷基、取代烷基、芳烷基、取代芳烷基、芳基或取代芳基；以及虚线中的一条表示双键，另一条表示单键。2.根据权利要求1的化合物，具有式(Ia):<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中R1、R2、W和W与权利要求1中定义的一致。3.根据权利要求2的化合物，其中W是氢、烷基或取代烷基。4.根据权利要求2的化合物，其中W是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳垸基。5.根据权利要求2的化合物，其中R'和P^各自独立地为氢、垸基、取代垸基或芳垸基。6.根据权利要求1的化合物，具有式Gb):其中R1、R2、W和W与权利要求1中定义的一致。7.根据权利要求6的化合物，其中W是氢、垸基或取代垸基。8.根据权利要求6的化合物，其中RS是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基或芳烷基。9.根据权利要求6的化合物，其中W和W各自独立地为氢、烷基、取代垸基或芳垸基。10.根据权利要求l的化合物，其选自由下列化合物组成的组l-苄基-7-苯基-3-丙基-lH-吡咯并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H，6H)-二酮；l-苄基-7-苯基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2，4(3H,8H)-二酮；1-苄基-7-(4-甲氧基苯基)-3-丙基-1H-咪唑并[1,2-f]嘌呤-2,4(3H，叫二酮；l-苄基-7-(联苯-4-基)-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；l-苄基-7-(4-氟苯基)-3-丙基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；7-苯基-l,3-二丙基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；1，3-二异丁基-7-苯基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌吟-2,4(3H，8H)-二酮；l-苄基-7—甲基-3-丙基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；1，3-二甲基-7-苯基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；7-(联苯基-4-基)-l,3-二甲基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H，8H)-二酮；7-(4-氯苯基)-l,3-二甲基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2，4(3H，8H)-二酮；7-(4-溴苯基)-l，3-二甲基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；7-(4-氟苯基)-l,3-二甲基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H，8H)-二酮；7-(4-甲氧基苯基)-l,3-二甲基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；l-苄基-7-甲基-3-丙基-lH-吡咯并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,6H)-二酮；l-苄基-7-乙基-3-丙基-lH-吡咯并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,6H)-二酮；1-苄基-6，7-二甲基-3-丙基-1H-吡咯并[1，2-f]嘌呤-2,4(3H，6H)-二酮；l-苄基-7-乙基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；l-苄基-7-异丙基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2，4(3H,8H)-二酮；l-苄基-7-叔丁基-3-丙基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2，4(3H,8H)-二酮；l-苄基-7-环丙基—3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；l-苄基-7-环己基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；1-苄基-6,7-二甲基-3-丙基-lH-咪唑并[1，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；l-苄基-7-乙基-6-甲基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；以及1，3,7-三甲基-lH-咪唑并[l，2-f]嘌呤-2,4(3H,8H)-二酮；或其药学上可接受的盐。11.根据权利要求1的化合物，其为l-苄基-7-甲基-3-丙基-lH-咪唑并[l,2-f]嘌呤-2,4(3H，8H)-二酮；或其药学上可接受的盐。12.调节哺乳动物A3受体活性的方法，包括向哺乳动物施予有效治疗量的权利要求1的化合物。13.治疗哺乳动物的A3受体介导的医学病症的方法，包括向哺乳动物施予有效治疗量的权利要求1的化合物。14.根据权利要求13的方法，其中医学病症是A3受体表达水平提高的癌症。15.根据权利要求14的方法，其中癌症选自由卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌和胰腺癌组成的组。16.根据权利要求13的方法，其中医学病症选自由脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘组成的组。17.药物组合物，包括权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。18.根据权利要求17的药物组合物，其用于癌症、脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘的治疗。19.权利要求17的药物组合物作为药剂的用途。20.根据权利要求17的药物组合物的用途，用于制备治疗&受体介导的病症的药剂。21.根据权利要求1的化合物的用途，用于制备治疗A3受体介导的病症的药物组合物。22.根据权利要求20或21的用途，其中A3受体介导的病症选自由癌症、脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘组成的组。23.根据权利要求1的化合物作为药剂的用途。24.式II的化合物或其药学上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>I其中，RS和RS各自独立地为氢、烷基、取代烷基、芳垸基、取代芳烷基、烯基、取代烯基、炔基、取代炔基、芳基或取代芳基；W是烷基、取代烷基、芳基、取代芳基、芳烷基或取代芳烷基；以及RS是烷基、取代烷基、芳院基、取代芳烷基、芳基或取代芳基。25.根据权利要求24的化合物，其选自由8-苄基-1-甲基-3-苯基-6-丙基-l,4-二氢-8H-l,2,4a,6，8,9-六氮杂芴-5,7-二酮和8-苄基-l-(2-羟基乙基)-3-苯基-6-丙基-l,4-二氢-8H-l,2,4a,6,8,9-六氮杂芴-5,7-二酮，或其药学上可接受的盐组成的组。26.调节哺乳动物A3受体活性的方法，包括向哺乳动物施予有效治疗量的权利要求24的化合物。27.治疗哺乳动物的A3受体介导的医学病症的方法，包括向哺乳动物施予有效治疗量的权利要求24的化合物。28.根据权利要求27的方法，其中医学病症是A3受体表达水平提高的癌症。29.根据权利要求28的方法，其中癌症选自由卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌和胰腺癌组成的组。30.根据权利要求27的方法，其中医学病症选自由脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘组成的组。31.药物组合物，包括权利要求24的化合物和药学上可接受的载体。32.根据权利要求31的药物组合物，用于癌症、脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘的治疗。33.根据权利要求31的药物组合物作为药剂的用途。34.根据权利要求31的药物组合物的用途，用于制备治疗A;受体介导的病症的药剂。35.根据权利要求24的化合物的用途，用于制备治疗&受体介导的病症的药物组合物。36.根据权利要求34或35的用途，其中A3受体介导的病症选自由癌症、脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘组成的组。37.根据权利要求24的化合物作为药剂的用途。38.具有下式的化合物，或其药学上可接受的盐:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>39.调节哺乳动物A3受体活性的方法，包括向哺乳动物施予有效治疗量的权利要求38的化合物。40.治疗哺乳动物的A3受体介导的医学病症的方法，包括向哺乳动物施予有效治疗量的权利要求38的化合物。41.根据权利要求40的方法，其中医学病症是A3受体表达水平提高的癌症。42.根据权利要求41的方法，其中癌症选自由卵巢癌、乳腺癌、结肠癌、黑色素瘤、肺癌和胰腺癌组成的组。43.根据权利要求40的方法，其中医学病症选自由脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘组成的组。44.药物组合物，包括权利要求38的化合物和药学上可接受的载体。45.根据权利要求44的药物组合物，用于癌症、脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘的治疗。46.根据权利要求44的药物组合物作为药剂的用途。47.根据权利要求44的药物组合物的用途，用于制备治疗A3受体介导的病症的药剂。48.根据权利要求38的化合物的用途，用于制备治疗A3受体介导的病症的药物组合物。49.根据权利要求47或48的用途，其中八3受体介导的病症选自由癌症、脑缺血、炎症、缺血性心脏预适应和哮喘组成的组。50.根据权利要求38的化合物作为药剂的用途。全文摘要本发明公开了一类新型腺苷A₃受体拮抗剂。这些化合物可用作A₃受体介导的多种疾病和医学病症的治疗剂。本发明的化合物还可用作A₃受体的诊断试剂。文档编号C07D239/00GK101155785SQ200680003937公开日2008年4月2日申请日期2006年2月1日优先权日2005年2月2日发明者德利亚·普雷蒂,皮尔·安德瑞·鲍雷亚,皮尔·巴拉尔蒂,莫伊甘·阿加扎德·大不里士申请人:王者制药研究发展有限公司