作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途的制作方法

专利名称：作为腺苷拮抗剂的吡嗪衍生物及其制药用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及用作药物的新的吡嗪衍生物及其盐。
背景技术：
腺苷是一种普遍存在的生化信使。腺苷结合至七种跨膜生成的G蛋白偶联受体并激活后者，引起多种生理反应。腺苷受体分为四种已知的亚型(即A1、A2a、A2b和A3)。这些受体亚型介导不同的、有时是相反的效应。例如，腺苷A1受体的激活，引起肾血管阻力的增加，而腺苷A2a受体的激活，引起肾血管阻力的减少。因此，腺苷拮抗剂用于预防和/或多种疾病，包括心脏和循环系统病症、中枢神经系统退行性病症、呼吸性病症和许多适合利尿剂治疗的疾病。
已知一些2-氨基吡啶化合物(WO 02/14282、WO 01/25210等)显示出腺苷受体拮抗作用，且还已知一些2-氨基嘧啶化合物(WO03/035639、US 2001/0027196等)也显示出腺苷受体拮抗作用。
然而，由四个不同的取代基取代的吡嗪通常是很难制备的，例如已报道(如(1)J.Org.Chem.，40，2341(1975)，(2)J.HeterocyclicChem.，15，665(1978)，(3)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1，1994，885，(4)Synthesis，1994，931，(5)WO-02/088084等)式A的吡嗪化合物的合成(A)其中Ar和Ar’各自为相同或不同的芳基；和R、R’和M各自为氢或适合的取代基；可是实际上，其Ar和Ar’是相同的，且就发明人所知，其中Ar和Ar’是不同的吡嗪化合物A的选择性合成没有公开，并且6-芳基-5-(6-氧代-1，6-二氢-哒嗪-3-基)-吡嗪化合物及其衍生物是新颖的，因此有关这些化合物至今还不了解。此外，尚不知道任何同时具有腺苷A1和A2a抑制活性的吡嗪衍生物。
发明公开本发明涉及用作药物的新的吡嗪衍生物及其药学上可接受的盐；用于制备吡嗪衍生物及其盐的方法；包含作为活性成分的所述吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐的药用组合物；作为药物的所述吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐的用途；以及使用所述吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐用于治疗目的的方法，该方法包括以所述吡嗪衍生物或其药学上可接受的盐给予人或动物。
吡嗪衍生物及其盐为腺苷拮抗剂(特别是A1受体和A2(具体为A2a)受体双重拮抗剂)并具有多种药理学作用，诸如抗强直性昏厥作用、改善认知作用、止痛作用、影响运动系统的作用、抗抑郁作用、利尿作用、心脏保护作用、强心作用、血管扩张作用(如脑血管扩张作用等)、提高肾血流的作用、肾脏保护作用、肾功能改善的作用、脂肪分解的促进作用、过敏性支气管狭窄的抑制作用、胰岛素释放的加速作用、增加促红细胞生成素的产出作用、血小板凝集的抑制作用等。
它们被用作认知改善剂、抗焦虑药、抗痴呆药、精神兴奋药(psychostimulant)、止痛剂、心脏保护剂、抗抑郁剂、脑循环改善剂、安定药、用于心力衰竭的药物、强心剂、抗高血压药、用于肾衰竭(肾功能不全)的药物、用于肾毒性的药物、肾保护剂、用于改善肾功能的药物、利尿剂、用于水肿的药物、抗肥胖剂、抗哮喘药、支气管扩张剂、治疗窒息的药物、治疗痛风的药物、用于高尿酸血症的药物、治疗婴儿猝死综合征(SIDS)的药物、腺苷的免疫抑制作用的改善剂、抗糖尿病剂、溃疡用药、胰腺炎用药、治疗梅尼埃尔氏综合征的药物、贫血用药；治疗血栓症的药物、治疗心肌梗塞的药物、治疗梗阻的药物、治疗闭塞性动脉硬化的药物、治疗血栓静脉炎的药物、治疗脑梗塞的药物、治疗短暂局部缺血发作的药物、用于心绞痛的药物等；以及它们用于预防和/或治疗抑郁症、痴呆(如阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、伴帕金森氏病的痴呆等)、帕金森氏病、焦虑症、疼痛、脑血管疾病(如中风等)、心力衰竭；高血压(如原发性高血压，肾源性高血压等)；由例如缺血/再灌注损伤(如心肌缺血/再灌注损伤、脑缺血/再灌注损伤、外周缺血/再灌注损伤等)、休克(如内毒素性休克、出血性休克等)、外科手术等引起的循环功能不全(急性循环功能不全)；复苏后心脏收缩不全；心动过缓；电-机械分离(electro-mechanical dissociation)；血流动力学衰竭(hemodynamiccollapse)；SIRS(全身性炎症反应综合征)；多器官衰竭；肾衰竭(肾功能不全)(如急性肾衰竭等)、肾毒性[如由药物诸如cisplatins、庆大霉素、FR-900506(于EP-0184162中公开的)、环孢霉素(如环孢霉素A)等诱发的、甘油等诱发的肾毒性]、肾病、肾炎、水肿(如心脏水肿、肾脏水肿、肝水肿、特异性水肿、药物性水肿、急性血管神经性水肿、遗传性血管神经性水肿、癌性腹水、妊娠性水肿等)；肥胖、支气管哮喘、痛风、高尿酸血症、婴儿猝死综合征、免疫抑制、糖尿病、溃疡诸如消化性溃疡(如胃溃疡、十二指肠溃疡等)、胰腺炎、梅尼埃尔氏综合征、贫血、透析诱发的血压过低、便秘、缺血性肠病、肠梗阻(如机械性肠梗阻、动力缺乏性肠梗阻等)；以及心肌梗塞、血栓症(如动脉血栓症、脑血栓症等)、梗阻、闭塞性动脉硬化、血栓静脉炎、脑梗塞、短暂局部缺血发作、心绞痛等。
本发明的新的吡嗪衍生物或其盐可以由下式(I)表示(I)
其中R1是氢或任选取代的低级烷基；X是氢、卤素、羟基、巯基、氰基或酰基；或各自任选被取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环(低级)烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、芳基、杂环基或杂环氧基；Y是氢、卤素、羟基、巯基、氰基或酰基；或各自任选被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、芳基或杂芳基；和Z是各自任选被取代的芳基或杂芳基；或其盐。
本发明的吡嗪化合物的优选的实施方案如下。
(1)通式(I)的吡嗪化合物或其盐其中R1是氢或低级烷基；和Y是氢、羟基、低级烷氧基、氰基、酰基或任选取代的氨基。
(2)(1)的吡嗪化合物或其盐其中R1是低级烷基；Y是氢、氨基或二甲基亚硫基氨基(dimethylsulfanylideneamino)；和Z是各自任选被取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
(3)(2)的吡嗪化合物或其盐其中X是氢、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基。
(4)(2)的吡嗪化合物或其盐其中X是各自任选被取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环(低级)烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、芳氧基、芳硫基、氨基、芳基、杂环基或杂环氧基。
(5)(2)的吡嗪化合物或其盐其中Y是氢或氨基；和Z是任选被取代的苯基或噻吩基。
(6)(5)的吡嗪化合物或其盐其中X是氢、氯、溴、羟基、氰基、甲基羰基、甲硫基、氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、苯氧基、氟苯氧基、吡咯烷基氧基、苄基吡咯烷基氧基、噻唑基、甲基噻唑基或苯基噻唑基。
(7)(5)的吡嗪化合物或其盐其中X是各自任选被取代的氨基、乙烯基、乙炔基或低级烷氧基。
(8)(1)的吡嗪化合物或其盐其中R1是甲基、乙基或异丙基；X是氢、氯、溴、羟基、氰基、甲基羰基、氨基甲酰基、吡唑基、三唑基、甲基噻唑基、吡啶基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、呋喃基甲基氨基、环己基乙炔基、三氟甲基甲氧基或丁氧基；Y是氨基；和
Z是苯基或氟苯基。
本发明的目标化合物(I)及其盐可经由以下方法制备。
方法1 方法2 方法3
方法4 方法5 方法6
方法7 方法8 方法9
方法10 方法11 方法12 其中R1、X、Y和Z如前文定义，R2是氢或低级烷基；R3是低级烷基；R4是低级烷氧基；X1是各自任选被取代的芳基或杂芳基；X2是低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环(低级)烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳硫基、NR5R6(其中R5和R6各自为氢、低级烷基、环(低级)烷基、芳基、杂环基，或R5、R6和与其连接的氮原子形成含N的杂环基)或杂环氧基，这些基团各自任选被取代；或是羟基；Hal是卤原子；L是离去基团；和BW2是硼酸诸如B(OH)2、四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基、B(CHCH3CH(CH3)2)2或9-硼烷双环[3.3.1]壬烷基的成分。
起始化合物或其盐是新的，可经由例如以下的反应流程制备。
方法A
方法B
方法C 方法D 其中R1、R3、Z和Hal如前文定义；并且R2a和R5各自为低级烷基。
除了上述所提到的方法外，例如，可依据本说明书中的实施例里所描述的程序或以与之类似的方式制备目标化合物(I)及其盐。
例如，可依据本说明书中的制备中所描述的程序或以与之类似的方式制备起始化合物。
可依据在制备或实施例中所示的方法或以与之类似的方式制备目标化合物(I)及其盐。
也必须注意化合物(I)的溶剂化形式(如水合物等)以及化合物(I)的的任何晶体形式均包括在本发明的范围之内。
还必须注意适合于生物学研究的化合物(I)的放射性标记的衍生物包括在本发明的范围之内。
目标化合物(I)的适合的盐为常规的药学上可接受的盐，包括金属盐诸如碱金属盐(如钠盐、钾盐等)和碱土金属盐(如钙盐、镁盐等)、铵盐、有机碱盐(如三甲基胺盐、三乙基胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、二环己基胺盐、N，N’-二苄基亚乙基二胺盐等)、有机酸盐(如乙酸盐、三氟乙酸盐、顺丁烯二酸盐、酒石酸盐、反丁烯二酸盐、甲烷磺酸盐、苯磺酸盐、甲酸盐、甲苯磺酸盐等)、无机酸盐(如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐等、与氨基酸(如精氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等)所生成的盐等。
在本发明包括在其范围内以及在本说明书的说明书上下文中出现的多种定义的适合的实例和示例详细解释如下。
术语“低级”除非另外指明，意指1至6个碳原子。
在“低级烷硫基”和“一-或二-(低级)烷基氨基”的术语中，适合的“低级烷基”和“低级烷基”部分可包含直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等，其中优选的烷基可为甲基、乙基或异丙基。
适合的“任选取代的低级烷基”可包括任选由适合的取代基所取代的低级烷基，所述适合的取代基有例如卤素、低级烯基、低级烷氧基、羟基、环(低级)烷基、任选取代的氨基、酰基氨基、芳基、杂环基、酰基等，其中优选的取代基可为羟基甲基、羟基乙基、氨基乙基、苄基或吡啶基甲基。
适合的“低级烯基”可包括直链或支链烯基，诸如乙烯基、丙烯基、烯丙基、异丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等，其中优选的烯基可为乙烯基。
适合的“任选取代的低级烯基”可包括任选由适合的取代基所取代的低级烯基，所述适合的取代基有例如低级烷氧基、羟基、环(低级)烷基、氨基、芳基、杂环基、酰基等。
适合的“低级炔基”可包括直链或支链炔基，诸如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等，其中优选的炔基可为乙炔基。
适合的“任选取代的低级炔基”可包括任选由适合的取代基所取代的低级炔基，所述适合的取代基有例如低级烷氧基、羟基、环(低级)烷基、氨基、芳基、杂环基、酰基等。
适合的“低级烷氧基”可包括直链或支链烷氧基，诸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等，其中优选的烷氧基可为(C1-C4)烷氧基，更优选的烷氧基可为甲氧基或乙氧基。
适合的“任选取代的低级烷氧基”可包括任选由适合的取代基所取代的低级烷氧基，所述适合的取代基有例如羟基、卤素、环(低级)烷基、低级烷氧基、任选取代的氨基、任选取代的芳基、杂环基、酰基等。
适合的“环(低级)烷基”可为环(C3-C8)烷基，诸如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等，其中优选的环(低级)烷基可为环己基。
在术语“芳氧基”和“芳硫基”中的适合的“芳基”和“芳基”部分可包括苯基、萘基、茚基、蒽基等，其中优选的基团可为(C6-C10)芳基，更优选的基团可为苯基。
适合的“任选取代的芳基”可包括任选由适合的取代基(优选1至3个取代基)所取代的芳基，所述适合的取代基，诸如低级烷基、低级烷氧基、羟基、卤素等。任选取代的芳基的适合的实例包括低级烷基苯基、低级烷氧基苯基和卤代苯基，其中更优选的芳基为甲氧基苯基或氟苯基。
适合的“杂环基”可为包含至少一个选自氧、硫和氮的杂原子的、饱和的或不饱和的、单环的或多环的杂环基。
所述杂环基的具体优选的实例可包括含1至4个氮原子的3至8元不饱和杂单环基，诸如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基及其N-氧化物、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基(如4H-1，2，4-三唑基、1H-1，2，3-三唑基、2H-1，2，3-三唑基等)、四唑基(如1H-四唑基、2H-四唑基等)、二氢三嗪基(如4，5-二氢-1，2，4-三嗪基、2，5-二氢-1，2，4-三嗪基等)等；含1至4个氮原子的3至8元饱和的杂单环基，诸如氮杂环丁基、吡咯烷基、咪唑烷基、哌啶基(如哌啶子基等)、哌嗪基等；含1至5个氮原子的不饱和的稠合杂环基，诸如吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基(如四唑并[1，5-b]哒嗪基等)、二氢三唑并哒嗪基等；含1至5个氮原子的饱和的稠合杂环基，诸如六氢吡咯并吡嗪基等；含1个或2个氧原子和1至3个氮原子的3至8元不饱和的杂单环基，诸如_唑基、异_唑基、_二唑基(如1，2，4-_二唑基、1，3，4-_二唑基、1，2，5-_二唑基等)等；含1个或2个氧原子和1至3个氮原子的3至8元饱和的杂单环基，诸如吗啉基、_唑烷基(如1，3-_唑烷基等)等；含1个或2个氧原子和1至3氮原子的不饱和的稠合杂环基，诸如苯并_唑基、苯并_二唑基等；含1个或2个氧原子和1至3个氮原子的饱和的稠合杂环基，诸如8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛基等；含1个或2个硫原子和1至3个氮原子的3至8元不饱和的杂单环基，诸如噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基(如1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，2，3-噻二唑基)等；
含1个或2个硫原子和1至3个氮原子的3至8元饱和的杂单环基，诸如噻唑烷基等；含1个硫原子的3至8元不饱和的杂单环基，诸如噻吩基等；含1个或2个硫原子和1至3个氮原子的不饱和的稠合杂环基，诸如苯并噻唑基、苯并噻二唑基等；含1个或2个氧原子的3至8元不饱和的杂单环基，诸如呋喃基、吡喃基、间二氧杂环戊烯基等；含1个或2个氧原子的3至8元饱和的杂单环基，诸如氧杂环戊烷基(oxolanyl)、四氢吡喃基(如四氢-2H-吡喃-2-基等)、二氧戊环基等；和含1个或2个氧原子的不饱和的稠合杂环基，诸如异苯并呋喃基、苯并吡喃基(如2H-苯并吡喃-3-基等)、二氢苯并吡喃基(如3，4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基等)等。
适合的“任选取代的杂环基”可包括由适合的取代基，优选1至3个取代基任选取代的杂环基，所述取代基有例如低级烷基、低级烷氧基、羟基、氧代、卤素、苄基、任选取代的氨基、芳基等。
在术语“杂芳基(低级)烷基”中适合的“杂芳基”和“杂芳基”部分可为上述的那些其中类分为芳香杂环基的“杂环基”，诸如吡咯基、吡咯啉基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、三唑基、四唑基、二氢三嗪基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、吲唑基、苯并三唑基、四唑并吡啶基、四唑并哒嗪基、二氢三唑并哒嗪基、_唑基、异_唑基、_二唑基、苯并_唑基、苯并_二唑基、噻唑基、异噻唑基、噻唑啉基、噻二唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、呋喃基、吡喃基、间二氧杂环戊烯基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、二氢苯并吡喃基等。
适合的“酰基”可包括低级烷酰基、芳酰基、羧基、经保护的羧基等。
上述“低级烷酰基”的适合的实例可为甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、己酰基、低级(烷基)亚磺酰基(如，乙基亚磺酰基等)等，其中优选的可为(C1-C4)烷酰基。
上述“芳酰基”的适合的实例可为苯甲酰基、甲苯酰基等。
上述“经保护的羧基”的适合的实例可为i)酯化的羧基，其中适合的酯化的羧基可包括低级烷氧基羰基(如甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、戊氧基羰基、己氧基羰基等)、芳基(低级)烷氧基羰基(如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基、2-苯基丙氧基羰基、4-苯基丁氧基羰基、4-苯基戊氧基羰基、1，3-二苯基己氧基羰基等)、低级(烷基)磺酰基(如甲基磺酰基等)等；ii)氨化的羧基，其中适合的氨化的羧基可包括氨基甲酰基、N-(低级)烷基氨基甲酰基(如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-异丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N-戊基氨基甲酰基、N-己基氨基甲酰基等)、N，N-二(低级)烷基氨基甲酰基[如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基、N-甲基-N-乙基氨基甲酰基、N，N-二丙基氨基甲酰基、N，N-二(叔丁基)氨基甲酰基、N-戊基-N-己基氨基甲酰基等]、N-低级烷基-N-芳(低级)烷基-氨基甲酰基(如N-甲基-N-苄基氨基甲酰基等)、硫氨基甲酰基等。
适合的“卤素”可为氟、氯、溴和碘。
适合的“离去基团”可包括卤素、羟基、酰氧基有例如烷酰氧基(如乙酰氧基、丙酰氧基等)或磺酰氧基(如甲磺酰氧基、甲苯磺酰氧基等)等。
适合的“任选取代的氨基”可包括氨基、一-或二-(低级)烷基氨基(如甲基氨基、二甲基氨基、甲基乙基氨基等)、任选取代的低级烷基氨基(如甲氧基乙基氨基、二甲基氨基乙基氨基、苄基氨基、吗啉代乙基氨基、吡啶基甲基氨基、呋喃基甲基氨基等)、酰基氨基(如甲酰基氨基、低级烷氧基羰基氨基(如甲氧基羰基氨基、乙氧基羰基氨基等)、磺酰基氨基(如甲磺酰基氨基等)、脲基等)、亚甲基氨基、(二甲基氨基)亚甲基氨基、二甲基亚硫基氨基等。
下面详细说明用于制备目标吡嗪化合物(I)的方法。
方法1通过用酸进行开环反应后再用乙酸铵使化合物(II)或其盐经历重新成环(re-ring-conformation)，可制备化合物(Ia)或其盐。
该反应通常在常规的溶剂中进行，所述溶剂有例如水、丙酮、二氧杂环己烷、乙腈、1，2-二甲氧基乙烷、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、二甲亚砜、乙醚、乙酸乙酯、其混合物或对反应不造成不良影响的任何其他的有机溶剂。
反应温度并不是十分重要的，反应常在室温下、于温热或加热下进行。
方法2通过用乙酸铵使化合物(III)或其盐经历成环，可制备化合物(Ib)或其盐。
该反应可在常规的溶剂中进行，所述溶剂有例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、吡啶或对反应不造成不良影响的任何其他的有机溶剂。这些常规溶剂还可与水形成混合物供使用。
反应温度并不是十分重要的，反应常在室温下、于温热或加热下进行。
方法3通过由使用碘乙酰胺使化合物(Ia)或其盐的羟基-氧原子烷基化，及随后进行原地重排-胺化组成的一釜法(one pot)反应，可制备化合物(Ic)或其盐。
该反应可在以下溶剂中进行，所述溶剂有例如水、磷酸盐缓冲液、丙酮、氯仿、乙腈、硝基苯、二氯甲烷、二氯乙烷、甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲醇、乙醇、仲丁醇、戊醇、乙醚、二氧杂环己烷、四氢呋喃、二甲基亚砜、或对反应不造成不良影响的任何其他的有机溶剂，优选其中具有强极性的溶剂。在这些溶剂中，亲水溶剂可与水形成混合物供使用。反应优选在碱，如无机碱诸如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐、碱金属氢化物(如氢化钠等)、有机碱诸如三烷基胺等的存在下进行。
反应温度并不是十分重要的，反应常在室温下、于温热或加热下进行。
该反应优选在碱金属卤化物(如碘化钠、碘化钾等)、碱金属硫氰酸盐(如硫氰酸钠、硫氰酸钾等)、二(低级)烷基偶氮二羧酸酯(如偶氮二羧酸二乙酯、偶氮二羧酸二异丙酯等)等的存在下进行。
该反应可用下文将提到的在实施例3和31等中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法4通过使化合物(Id)或其盐与化合物(IV)或其盐反应，可制备化合物(Ie)或其盐。
该反应可用下文将提到的在实施例32等中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法5通过用2，3-二氨基-2-丁烯二腈使化合物(V)或其盐经历吡嗪成环反应，可制备化合物(If)或其盐。
该反应可在常规的溶剂中进行，所述溶剂有例如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、二氧杂环己烷、乙腈、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、吡啶或对反应不造成不良影响的任何其他的有机溶剂。这些常规溶剂还可与水形成混合物供使用。
反应优选在碱或酸的存在下进行。
适合的碱包括无机碱和有机碱，诸如碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、其氢氧化物或其碳酸盐或其碳酸氢盐或其氢化物或其烷氧化物、三烷基胺(如三甲基胺、三乙基胺等)、肼、甲基吡啶等。
适合的酸包括无机酸和有机酸，诸如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢、甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等。
反应温度并不是十分重要的，反应常在室温下、于温热或加热下进行。
该反应可用后面将提到的在实施例4等中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法6通过用氨水使化合物(Ig)或其盐经历取代反应，可制备化合物(Ic)或其盐。
该反应可在常规的溶剂诸如水、醇(如甲醇、乙醇等)、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧杂环己烷或易于与水混合并对反应不造成不良影响的任何其他溶剂中进行。
反应温度并不是十分重要的，反应常在室温下、于温热或加热下进行。
该反应可用后面将提到的在实施例21中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法7通过使化合物(Ig)或其盐与胺诸如化合物(VI)或其盐经历亲核取代反应，可制备化合物(Ih)或其盐。
该反应可在溶剂诸如水、醇(如甲醇、乙醇等)、乙酰胺、二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、乙腈、二氧杂环己烷或对反应不造成不良影响的任何其他溶剂中进行。
液体的胺也可用作溶剂。
反应温度并不是十分重要的，反应常在室温下、于温热或加热下进行。
该反应可用后面将提到的在实施例5中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法8通过用2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌使化合物(Ih)或其盐经历氨基的去保护反应，可制备化合物(Ic)或其盐。
该反应可在常规的溶剂诸如水、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或对反应不造成不良影响的任何其他有机溶剂，或其混合物中进行。
反应温度并不是十分重要的，反应常在冷却或加热下进行。
该反应可用后面将提到的在实施例6中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法9通过用有机硼化合物(VIII)或其盐使化合物(VII)或其盐经历偶联反应，可制备化合物(Ii)或其盐。该反应优选采用下文将提到的在实施例200和201中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法10从化合物(Ii)，通过水解可制备化合物(Ic)或其盐。
水解优选在碱或酸包括路易斯酸(Lewis acid)的存在下进行。
适合的碱包括无机碱和有机碱，诸如碱金属(如钠、钾等)、碱土金属(如镁、钙等)、其氢氧化物或其碳酸盐或其碳酸氢盐、三烷基胺(如三甲基胺、三乙基胺等)、肼、甲基吡啶、1，5-二氮杂双环[4.3.0]壬-5-烯、4，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯等。
适合的酸包括有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、三氯乙酸、三氟乙酸等)、无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、氯化氢、溴化氢等)和路易斯酸(如三溴化硼、三氯化硼、三氟化硼、氯化铝、三氯化钛等)。
该反应通常在溶剂诸如水、醇(如甲醇、乙醇、异丙醇等)、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲苯、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、或对反应不造成不良影响的任何其他有机溶剂，或其混合物中进行。
液体的碱或酸也可用作溶剂。
反应温度并不是十分重要的，且反应常在冷却或或加热下进行。
该反应可用后面将提到的在实施例41中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法11通过用有机硼化合物(If)或其盐使化合物(VII)或其盐经历偶联反应，可制备化合物(Ij)或其盐。该反应优选采用后面将提及的在实施例78中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法12通过用化合物(X)或其盐使化合物(Ik)或其盐经历偶联反应，可制备化合物(Im)或其盐。该反应优选采用后面将提及的在实施例(Examination)69中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法A通过采用后面将提及的在制备1和2中公开的方法或与之类似的方式，使化合物(XI)经历肟形成反应(以步骤1为示例)，可制备化合物(XII)或其盐。
然后，从化合物(XII)，通过肟的官能团转换的反应可合成化合物(XV)，该方法为在后面将提及的制备3、4、5和6中公开的方法，或为对于有机化学领域技术人员来说是显而易见的类似的方式。
然后，通过采用在后面将提及的制备7中公开的方法或与之类似的方式，进行以该方法的步骤5为示例的环形成反应。
使化合物(XVI)或其盐经历烷化反应(以步骤6为示例)，可制备目标化合物(IIa)或其盐。该反应采用在后面将提及的制备8和9中公开的方法或与之类似的方式进行。
通过采用在后面将提及的制备10中公开的方法或与之类似的方式，使化合物(IIa)经历水解反应(以步骤7为示例)，可制备另一个目标化合物(IIb)。
方法B通过使化合物(XVII)或其盐经历烷基化反应(以步骤1为示例)，可制备化合物(XVIII)或其盐。该反应采用后面将提及的在制备12和14中公开的方法或与其类似的方式进行。
通过使化合物(XVIII)经历例如在后面将提及的、在制备11中公开的方法或与之类似的方式的氧化反应(以步骤2为示例)，可制备目标化合物(V)或其盐。
方法C通过使化合物(XIX)或其盐与化合物(XX)或其盐反应，可制备化合物(III)或其盐。该反应可采用后面将提及的在制备17中公开的方法或与其类似的方式进行。
方法D通过使化合物(XXI)经历在后面将提及的、在制备20中公开的方法或与之类似的方式的肟形成反应(以步骤1为示例)，可制备化合物(XXII)。
通过使化合物(XXII)或其盐与氨基丙二腈反应，可制备化合物(XXIII)或其盐。该反应优选用在后面将提及的、在制备21中公开的方法或与其类似的方式进行。
通过使化合物(XXIII)或其盐与磷酰氯反应，可进行目标化合物(VII)或其盐的制备。该反应可用在后面将提及的、在制备22中公开的方法或与其类似的方式进行。
以上方法，所有的起始原料和产物化合物可为盐。可依据常规的方法将以上方法的化合物转化为盐。
如前所述，本发明的目标化合物(I)为腺苷拮抗剂并具有多种药理学作用。
为了显示本发明化合物(I)的用途，将本发明的代表性化合物的药理学试验结果示于下面。
3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈(实施例17)6-[5-氨基-3-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(实施例36)6-[5-氨基-6-氯代-3-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(实施例37)6-{6-溴代-5-[(二甲基-λ4-亚硫基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(实施例66)6-[5-氨基-3-苯基-6-(苯基乙炔基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(实施例70)6-{5-氨基-6-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(实施例75)6-{5-氨基-6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(实施例134)6-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(实施例153)6-[5-氨基-3-苯基-6-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(实施例163)6-(5-氨基-6-丁氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(实施例179)6-[5-氨基-6-(2-呋喃基甲氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(实施例184)
试验1腺苷拮抗活性[I]试验方法通过放射性配体结合技术，使用用于人A1受体的8-环戊基-1，3-二丙基黄嘌呤、[二丙基-2，3-3H(N)]([3H]DPCPX，4.5nM)和用于人A2a受体的[3H]CGS 21680(20nM)，检测试验化合物的腺苷拮抗活性[Ki(nM)]。
试验结果表1

试验2在小鼠中的抗强直性昏厥活性[I]试验方法将试验化合物(3.2mg/kg)经口给予ddY小鼠(n＝7)。然后，在给予化合物30min.后腹腔注射哌啶醇(haloperidol)(0.32mg/kg)。注射后30分钟，检测小鼠的强直性昏厥反应。将各小鼠的前肢置于3cm高、3mm宽的水平杆上，测定强直性昏厥姿势持续时间最长达30sec。
试验结果表2

本发明的吡嗪化合物(I)及其盐用作腺苷拮抗剂(特别是A1受体和A2(具体为A2a)受体双重拮抗剂)和用于预防和/或治疗抑郁症、痴呆(如阿尔茨海默氏病、脑血管性痴呆、伴帕金森氏病的痴呆等)、帕金森氏病、焦虑症、疼痛、脑血管疾病、心力衰竭、高血压、循环功能不全、复苏后心脏收缩不全、心动过缓、电-机械分离、血流动力学衰竭、SIRS(全身性炎症反应综合征)、多器官衰竭、肾衰竭(肾功能不全)、肾毒性、肾病、肾炎、水肿、肥胖、支气管哮喘、痛风、高尿酸血症、婴儿猝死综合征、免疫抑制、糖尿病、溃疡、胰腺炎、梅尼埃尔氏综合征、贫血、透析诱发的血压过低、便秘、缺血性肠病、肠梗阻、心肌梗塞、血栓症、梗阻、闭塞性动脉硬化、血栓静脉炎、脑梗塞、短暂局部缺血发作、心绞痛等。
腺苷拮抗剂通过与最常用于帕金森氏病(R.Grondin et.al，Neurology，52，1673-1677(1999))的药物L-3，4-二羟基-苯丙氨酸(L-DOPA)共同给予，可用于帕金森氏病。因此，本发明的吡嗪化合物(I)及其盐与L-DOPA联合使用也可用于帕金森氏病的治疗和/或预防，同时减少或减轻诸如由长期服用L-DOPA引起的运动障碍性发作等副作用。
此外，鉴于将这些化合物作为药物的使用领域，这些化合物应该可持续作用至一定程度。本发明的吡嗪化合物(I)或其盐的持续时间预期是长效的。
本发明的药用组合物可以药物制剂的形式，例如以固体、半固体或液体形式使用，所述形式含有作为活性成分的吡嗪化合物(I)或其药学上可接受的盐，其与适合于经直肠、肺(经鼻或口腔吸入)、鼻、眼、外用(局部)、口或胃肠外(包括皮下、静脉和肌肉内)给予或喷入的有机或无机载体或赋形剂相混合。活性成分可与例如通常无毒性的、药学上可接受的用于片剂、丸剂、锭剂、胶囊剂、栓剂、乳膏剂、软膏剂、气雾剂、喷入用散剂、溶液剂、乳剂、混悬剂以及适合使用的任何其他形式的载体混合。此外，需要时可使用辅剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和芳香剂。在药用组合物中，含有足以对病程和病情产生想要的上述药用效应的量的吡嗪化合物(I)或其药学上可接受的盐。
对于将该组合物供人或动物使用而言，优选经静脉、肌肉、肺部或口给予，或喷入使用。虽然吡嗪化合物(I)的治疗有效量的剂量依治疗的每一患者个体的年龄和病情的不同而异，但在静脉给药的情况下，每天剂量为每kg体重的人或动物0.01-100mg的吡嗪化合物(I)，在肌肉给药的情况下，每天剂量为每kg体重的人或动物0.1-100mg的吡嗪化合物(I)，在口服给药的情况下，每kg体重的人或动物0.1-100mg的吡嗪化合物(I)的每天剂量一般用于上述的疾病的预防和/或治疗。
为对本发明进行更详细的说明，给出以下的制备和实施例。
在制备和实施例中所用到的缩写、符号和术语具下列含义。
AcOH乙酸
CHCl3氯仿CDCl3氯仿-dCH2Cl2二氯甲烷DMA N，N-二甲基乙酰胺DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO 二甲基亚砜、EtOAc乙酸乙酯EtOH 乙醇IPE 二异丙基醚MeOH 甲醇THF 四氢呋喃HCl 盐酸MgSO4硫酸镁Na2CO3碳酸钠NaH 氢化钠NaHCO3碳酸氢钠NaOH 氢氧化钠Na2SO4硫酸钠aq. 含水的conc.浓缩的sat. 饱和的制备1在氮气氛下，将2-异丙基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-3(2H)-哒嗪酮(513mg)加至NaH(60％于矿物油的分散液)(84mg)的THF(5ml)的悬浮液中，于45-50℃下搅拌该混合物30分钟。加入亚硝酸异戊酯(0.27ml)后，于相同的温度下搅拌该混合物8个小时。将该混合物溶解于EtOAc，以1NHCl和盐水洗涤，经MgSO4干燥。将该混合物于减压下浓缩，经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱)，生成固体状1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-苯基-1，2-乙二酮1-肟(185mg)。
m.p.173-175℃(IPE)IR(KBr)3153，3024，2854，1691，1647，1576cm-1质谱(ESI)593(2M+Na)+，308(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)1.01(6H，d，J＝6.60Hz)，5.13(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.01(1H，d，J＝9.62Hz)，7.45-7.63(3H，m)，7.81(1H，d，J＝9.62Hz)，7.87-7.93(2H，m)，9.03(1H，s)制备2于20-25℃，将亚硝酸钠(1.725g)的水(5.42ml)溶液分批加至2-异丙基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-3(2H)-哒嗪酮(2.57g)于AcOH(2ml)和EtOAc(8ml)的混合物的溶液中，于相同的温度下搅拌混合物8个小时。将EtOAc加至该混合物中，以饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩生成固体物。用IPE将该固体物研磨并经过滤收集，得到固体状1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-苯基-1，2-乙二酮1-肟(1.71g)，该产物经熔点和IR、MS和NMR光谱测定与真实样本(制备1的产物)相同。
制备3于室温下，将锌粉(1.57g)分批加至1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-苯基-1，2-乙二酮1-肟(856mg)于乙酐(1.7ml)和AcOH(10ml)的混合物的悬浮液中，于相同的温度下搅拌该混合物4个小时。滤掉不溶性物质，于减压下浓缩滤液得到残留物。将残留物溶解于EtOAc，以饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，经硅胶柱层析(用MeOH和EtOAc(2∶98v/v)的混合物洗脱)，得到固体状N-[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]乙酰胺(724mg)。
m.p.65-66℃(丙酮-IPE)IR(KBr)3494，3303，1657，1583，1514cm-1质谱(ESI)336(2M+Na)+
1H NMR(CDCl3，δ)0.96(3H，d，J＝6.60Hz)，1.16(3H，d，J＝6.60Hz)，2.16(3H，s)，5.11(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.56(1H，d，J＝7.02Hz)，6.86(1H，d，J＝9.54Hz)，7.10(1H，d，J＝7.02Hz)，7.39-7.59(4H，m)，7.94-8.01(2H，m)制备4使N-[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]乙酰胺(1.00g)的溶液于10％MeOH(10ml)的盐酸溶液中回流24个小时。冷却后，经过滤收集沉淀物，得到固体状6-(1-氨基-2-氧代-2-苯基乙基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(534mg)。于减压下浓缩滤液，用IPE研磨并经过滤收集，得到固体状相同的化合物(333mg)。
m.p.145℃(dec.)(MeOH)IR(KBr)3425，3037-2939，1697，1664，1576cm-1质谱(ESI)294(M+Na)+，272(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.79(3H，d，J＝6.60Hz)，1.11(3H，d，J＝6.60Hz)，4.94(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.45(1H，s)，7.04(1H，d，J＝9.64Hz)，7.49-7.71(3H，m)，7.80(1H，d，J＝9.64Hz)，7.97-8.02(2H，m)，9.11(3H，brs)制备5于冰冷却下，将三乙基胺(2.79ml)逐滴加至6-(1-氨基-2-氧代-2-苯基乙基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(3.08g)和二碳酸二甲酯(2.01g)的CH2Cl2(30ml)的悬浮液中，于相同的温度下搅拌40分钟。混合物以1NHCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩得到残留物。将残留物经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(30∶70v/v)的混合物洗脱)，得到糖浆状[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]氨基甲酸甲酯(2.96g)。
IR(纯的)6329，1734-1651，1595cm-1质谱(ESI)681(2M+Na)+，352(M+Na)+，330(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.06(3H，d，J＝6.60Hz)，1.19(3H，d，J＝6.60Hz)，3.73(3H，s)，5.14(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.33(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝9.56Hz)，7.31-7.62(4H，m)，7.98-8.03(2H，m)
制备6于冰冷却下，将三乙基胺(16.8ml)的CH2Cl2(30ml)的溶液逐滴加至6-(1-氨基-2-氧代-2-苯基乙基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(15.42g)和氯甲酸甲酯(4.65ml)的CH2Cl2(155ml)的悬浮液中，于相同的温度下搅拌30分钟。混合物以水、1NHCl和饱和NaHCO3水溶液洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩得到残留物。将残留物经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(30∶70v/v)的混合物洗脱)，得到糖浆状[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]氨基甲酸甲酯(15.78g)，其经IR、MS和NMR光谱检测与真实样本(制备5的产物)相同。
制备7将[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]氨基甲酸甲酯(2.46g)的DMF(10ml)溶液加至NaH(60％于矿物油中的分散液)(314mg)的DMF(15ml)的悬浮液中，将该混合物于70-75℃下加热3个小时。将AcOH(0.5ml)和水(75ml)的混合物加至上述混合物中，得到沉淀物。沉淀物经过滤收集，于减压下干燥，得到固体状2-异丙基-6-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-_唑-4-基)-3(2H)-哒嗪酮(1.56g)。
m.p.238-239.5℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)1753，1664，1591cm-1质谱(ESI)617(2M+Na)+，320(M+Na)+，298(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.43(6H，d，J＝6.60Hz)，5.36(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.83(1H，d，J＝9.60Hz)，7.27(1H，d，J＝9.60Hz)，7.45-7.59(5H，m)，9.25(1H，brs)制备8于20-25℃，在氮气氛下，将2-异丙基-6-(2-氧代-5-苯基-2，3-二氢-_唑-4-基)-3(2H)-哒嗪酮(100mg)加至NaH(60％于矿物油中的分散液)(14mg)的DMF(0.3ml)的悬浮液中，将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。将溴乙酸甲酯(0.0035ml)加至该混合物中，并于70-75℃下搅拌7个小时。加水(5ml)后，经倾析移去含水的溶液，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(40∶60v/v)的混合物洗脱)，得到固体状[4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-5-苯基-_唑-3(2H)-基]-乙酸甲酯(64mg)。
m.p.109.5-111℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)1765，1670，1593cm-1质谱(ESI)392(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)1.38(6H，d，J＝6.65Hz)，3.70(3H，s)，4.73(2H，s)，5.37(1H，7-plet，J＝6.65Hz)，6.82(1H，d，J＝9.63Hz)，7.10(1H，d，J＝9.63Hz)，7.37-7.47(5H，m)制备92-[4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-5-苯基-_唑-3(2H)-基]丙酸乙酯标题化合物以与制备8类似的方式获得。
IR(纯的)1770，1670，1589cm-1质谱(ESI)420(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)1.25(3H，t，J＝7.10Hz)，1.40(6H，d，J＝6.66Hz)，1.77(3H，d，J＝7.25Hz)，4.19(2H，q，J＝7.10Hz)，4.89(1H，q，J＝7.25Hz)，5.38(1H，7-plet，J＝6.66Hz)，6.87(1H，d，J＝9.66Hz)，7.11(1H，d，J＝9.66Hz)，7.36-741(5H，m)制备10使2-[4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-5-苯基-_唑-3(2H)-基]-丙酸乙酯(3.32g)溶液于1N NaOH水溶液(25ml)和THF(25ml)的混合物中，在50-55℃加热2个小时。除去THF后，混合物以1Naq.HCl酸化，以EtOAc萃取，经MgSO4干燥，并于减压下浓缩，得到残留物。使残留物从CHCl3和正己烷的混合物中再结晶，得到固体状2-[4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-5-苯基-_唑-3(2H)-基]丙酸(2.53g)。
m.p.173-175℃(CHCl3-正己烷)IR(KBr)2989，1765-1747，1630，1568cm-1质谱(ESI，Neg)368(M-H)-1H NMR(CDCl3，δ)1.42(6H，d，J＝6.61Hz)，1.78(3H，d，J＝7.20Hz)，4.99(1H，q，J＝7.20Hz)，5.34(1H，7-plet，J＝6.61Hz)，7.01(1H，d，J＝9.58Hz)，7.13(1H，d，J＝9.58Hz)，7.34(5H，s)制备11在氯化钯(3.72g)的存在下，使2-异丙基-6-(苯基乙炔基)-3(2H)-哒嗪酮(50.13g)的DMSO(125ml)溶液于140-145℃加热3个小时。冷却后，加水(500ml)，混合物以EtOAc萃取。有机溶液经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(20∶80v/v)的混合物洗脱)，得到固体状1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-苯基-1，2-乙二酮(44.98g)。
m.p.71-73℃(IPE-正己烷)IR(KBr)1682，1666cm-1质谱(ESI)271(M+Na)+，293(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.13(6H，d，J＝6.58Hz)，5.21(1H，7-plet，J＝6.58Hz)，7.00(1H，d，J＝9.58Hz)，7.26-7.57(2H，m)，7.62-7.71(1H，m)，7.86-7.95(3H，m)制备12在氮气氛下，将6-(苯基乙炔基)-3(2H)-哒嗪酮(15.54g)加至NaH(60％于油中的悬浮液)(3.33g)的DMF(90ml)的悬浮液，将该混合物于50-55℃下搅拌30分钟。于冰冷却下，将碘乙烷(6.97ml)加至混合物中，将该混合物于50-55℃下搅拌3个小时。加水后，以EtOAc萃取反应混合物，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(70∶30v/v)的混合物)洗脱，得到固体状2-乙基-6-(苯基乙炔基)-3(2H)-哒嗪酮(14.06g)。
m.p.74-75℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)2214，1674，1587cm-1
质谱(ESI)471(2M+Na)+，247(M+Na)+，225(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.41(3H，t，J＝7.21Hz)，4.25(2H，q，J＝7.21Hz)，6.90(1H，d，J＝9.54Hz)，7.33(1H，d，J＝9.54Hz)，7.36-7.43(3H，m)，7.53-7.60(2H，m)制备131-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-苯基-1，2-乙二酮标题化合物以与制备11类似的方式获得。
IR(纯的)1697-1662，1595cm-1质谱(ESI)279(M+Na)+，257(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.23(3H，t，J＝7.22Hz)，4.14(2H，q，J＝7.22Hz)，7.02(1H，d，J＝9.64Hz)，7.48-7.57(2H，m)，7.63-7.72(1H，m)，7.87-7.98(3H，m)制备142-甲基-6-(苯基乙炔基)-3(2H)-哒嗪酮标题化合物以与制备12类似的方式获得。
m.p.118-120℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)2214，1668，1583cm-1质谱(ESI)443(2M+Na)+，233(M+Na)+，211(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.83(3H，s)，6.92(1H，d，J＝9.60Hz)，7.32-7.43(4H，m)，7.53-7.59(2H，m)制备151-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-苯基-1，2-乙二酮标题化合物以与制备11类似的方式获得。
m.p.89-92℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)1685，1676，1664，1599cm-1质谱(ESI)265(M+Na)+，243(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.74(3H，s)，7.04(1H，d，J＝9.84Hz)，7.49-7.58(2H，m)，7.65-7.71(1H，m)，7.88-8.01(3H，m)制备16将2-异丙基-6-(2-氧代-2-苯基乙基)-3(2H)-哒嗪酮(100g)和磺酰氯(32.9ml)的CH2Cl2(200ml)的混合物于边搅拌下回流5个小时。将水和EtOAc加至反应混合物。分离有机层，并经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱纯化。洗脱的部分于真空中浓缩，得到白色粉末状6-(1-氯代-2-氧代-2-苯基乙基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(100g)。
1H NMR(CDCl3，δ)1.2-1.4(6H，m)，5.26(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.25(1H，s)，6.94(1H，d，J＝9.6Hz)，7.4-7.7(4H，m)，8.0-8.15(2H，m)质谱(ESI)291(M+H)+，313(M+Na)+制备17于室温下，将6-(1-氯代-2-氧代-2-苯基乙基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(500mg)、甘氨酸乙酯(264mg)和碳酸钾(523mg)的DMF(5ml)的混合物搅拌2个小时，然后，于50℃下再搅拌1.5个小时。向混合物中加水(30ml)，混合物以EtOAc(20ml×2)萃取，然后，合并的有机层以水(30ml×2)和盐水(20ml)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，蒸发。残留物经硅胶柱层析，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱纯化。洗脱的部分于真空中浓缩，得到白色粉末状{[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]氨基}乙酸乙酯(437.7mg)。
1H NMR(CDCl3，δ)1.1-1.4(9H，m)，3.46(2H，s)，4.0-4.3(2H，m)，5.22(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，5.39(1H，s)，6.83(1H，d，J＝9.5Hz)，7.2-7.7(4H，m)，7.9-8.1(2H，m)质谱(ESI)380(M+Na)+制备186-[1-氯代-2-(4-氟苯基)-2-酮基乙基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮标题化合物以与制备16类似的方式获得。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.2-1.4(6H，m)，5.26(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.18(1H，s)，6.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1-7.3(2H，m)，7.50(1H，d，J＝9.6Hz)，8.0-8.2(2H，m)质谱(ESI)309(M+H)+，331(M+Na)+制备19
{[2-(4-氟苯基)-1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代乙基]氨基}乙酸乙酯标题化合物以与制备17类似的方式获得。
1H NMR(CDCl3，δ)1.1-1.4(9H，m)，3.45(2H，s)，4.0-4.3(2H，m)，5.23(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，5.35(1H，s)，6.84(1H，d，J＝9.6Hz)，7.0-7.2(4H，m)，7.2-7.4(1H，m)，7.9-8.15(2H，m)质谱(ESI)376(M+H)+，398(M+Na)+制备20于0℃下搅拌6-乙酰基-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(74.0g)和亚硝酸叔丁酯(73.3ml)的THF(740ml)的混合物。向反应混合物中加入叔丁醇钾(55.3g)。然后于25℃下搅拌反应混合物1个小时。向反应混合物中加入水、1N HCl和EtOAc。有机层以1N HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱纯化。洗脱的部分于真空中浓缩，得到白色粉末状(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)(氧代)-乙醛肟(15.0g)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.44(6H，d，J＝6.6Hz)，5.37(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，7.02(1H，d，J＝9.6Hz)，7.93(1H，d，J＝9.6Hz)，8.82(1H，s)，9.7-10.5(1H，br)质谱(ESI)210(M+H)+，232(M+Na)+制备21于50℃下，将(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)(氧代)乙醛肟(11.16g)、氨基丙二腈(13.6g)和对甲苯磺酸(10.2g)的2-丙醇(200ml)的混合物搅拌3个小时。向反应混合物中加入水、NaHCO3水溶液和EtOAc，得到淡黄色沉淀物。沉淀物经过滤收集，得到白色粉末状3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈4-氧化物(3.84g)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.36(6H，d，J＝6.6Hz)，5.18(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，7.03(1H，d，J＝9.6Hz)，8.02(1H，d，J＝9.6Hz)，8.33(2H，br)，8.94(1H，s)质谱(ESI)273(M+H)+，295(M+Na)+制备22于0℃下搅拌3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈4-氧化物(1.54g)的DMF(30ml)的溶液。向溶液中滴加磷酰氯(1.58ml)，反应混合物在相同条件下搅拌3个小时。向反应混合物中加水。反应混合物于20℃下搅拌20个小时，得到黄色沉淀物，沉淀物经过滤收集，得到黄色粉末。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状N′-[6-氯代-3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(1.0g)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)1.42(6H，d，J＝6.6Hz)，3.26(3H，s)，3.27(3H，s)，5.40(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.86(1H，d，J＝9.6Hz)，8.68(1H，s)质谱(ESI)346(M+H)+，368(M+Na)+制备23于冰冷却下，向6-(1-氨基-2-氧代-2-苯基乙基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮盐酸盐(1.00g)和{2-[(2，5--二氧代-1-吡咯烷基)氧基]-2-氧代乙基}氨基甲酸叔丁酯(973mg)的CH2Cl2(10ml)的悬浮液加入(二异丙基)乙基胺(0.651ml)，并于相同的温度下搅拌2个小时和于20-25℃下搅拌18个小时。混合物以水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到浆状物。浆状物经硅胶柱层析纯化(仅用EtOAc)得到无定形固体状(2-{[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.13g)。
IR(KBr)3370-3290，2978，1714-1649，1589，1516cm-1质谱(ESI)879(2M+Na)+，451(M+Na)+，429(M+H)+1H NMR(CDCl3δ)1.00(3H，d，J＝6.60Hz)，1.16(3H，d，J＝6.60Hz)，1.47(9H，s)，3.88-3.93(2H，m)，5.03-5.21(2H，m)，6.54(1H，d，J＝6.98Hz)，6.87(1H，d，J＝9.56Hz)，7.35-7.69(5H，m)，7.95-8.01(2H，m)
制备24于封闭试管中，将碘甲烷(0.6ml)加至6-[5-氨基-3-苯基-6-(4-吡啶基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(120mg)的THF(3ml)的溶液中，将该混合物于25-35℃下搅拌18个小时。沉淀物经过滤收集，得到4-[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪基]-1-甲基吡啶_碘化物(152mg)。
m.p.166-168℃IR(KBr)3495-3338，3207，1643，1576，1530cm-1质谱(ESI)399(M-I)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.60Hz)，4.39(3H，s)，4.90(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.02(1H，d，J＝9.56Hz)，7.38-7.48(7H，m)，7.97(1H，d，J＝9.56Hz)，8.56(2H，d，J＝6.80Hz)，9.01(2H，d，J＝6.80Hz)制备253-[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪基]-1-甲基碘化吡啶_标题化合物以与制备26类似的方式获得。
m.p.250-253℃IR(KBr)3495-3323，3190，1643，1581，1541，1504cm-1质谱(ESI)399(M-I)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.60Hz)，4.43(3H，s)，4.90(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.01(1H，d，J＝9.60Hz)，7.23(2H，brs)，7.38-7.45(5H，m)，7.92(1H，d，J＝9.60Hz)，8.25(1H，dd，J＝6.08，8.12Hz)，8.93(1H，d，J＝8.12Hz)，9.02(1H，d，J＝6.08Hz)，9.43(1H，s)制备26于20-25℃下，将3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈4-氧化物(500mg)于25％溴化氢的AcOH(3ml)的悬浮液搅拌4个小时。加入二氧杂环己烷(9ml)后，沉淀物经过滤收集，将沉淀物加入水(3ml)中并以1N NaOH水溶液调节至pH8。固体经过滤收集，于减压下干燥得到3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺4-氧化物(366mg)。
m.p.＞250℃IR(KBr)3533-3386，2233，1651，1641，1587cm-1质谱(ESI)603(2M+Na)+，313(M+Na)+，291(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)1.34(6H，d，J＝6.60Hz)，5.19(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.05(1H，d，J＝9.65Hz)，7.93(1H，brs)，7.9-8.6(2H，br)，8.63(1H，brs)，8.66(1H，d，J＝9.65Hz)，8.89(1H，s)制备27低于-30℃，向3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺4-氧化物(1.65g)的DMF(33ml)的悬浮液中加入磷酰氯(1.59ml)，于0-5℃下搅拌混合物1个小时。将反应混合物倾入冰-水(132ml)中，于40-50℃下搅拌2个小时，于冰冷却下以30％NaOH水溶液调节至pH8，沉淀物经过滤收集，沉淀物经硅胶柱层析纯化，用MeOH和EtOAc(2∶98v/v)的混合物洗脱，得到固体状3-氨基-5-氯代-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺(682mg)。
m.p.＞250℃IR(KBr)3458，3400，3278，3145，1684，1664，1616，1593，1523，1514cm-1质谱(ESI)641和639(2M+Na)+，333和331(M+Na)+，311和309(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)1.33(6H，d，J＝6.62Hz)，5.23(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.99(1H，d，J＝9.67Hz)，7.79(1H，brs)，8.0-8.3(4H，m)实施例1于95-100℃下，将[4-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-5-苯基_唑3(2H)-基]乙酸甲酯(100mg)溶液于浓HCl(1.5ml)和AcOH(3.5ml)的混合物中，加热10个小时。反应混合物于减压下浓缩，溶解于5％的盐酸MeOH(5ml)溶液，并于回流下加热5个小时。浓缩后，将残留物溶解于DMSO(0.5ml)。将乙酸铵(209mg)加至混合物中，于120-125℃下加热10个小时。使反应混合物悬浮于CHCl3中，以水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物用制备性硅胶薄层色谱法(EtOAc)纯化，得到固体状6-(5-羟基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(14mg)。
m.p.225-227℃(丙酮)IR(KBr)1649，1589cm-1质谱(ESI)331(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.80(6H，d，J＝6.60Hz)，5.05(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.94(1H，d，J＝9.60Hz)，7.32-7.50(5H，m)，7.73(1H，d，J＝9.60Hz)，8.19(1H，s)实施例26-(5-羟基-6-甲基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例1类似的方式得到标题化合物。
m.p.＞250℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3087-2917，1678，1651，1575cm-1质谱(ESI)667(2M+Na)+，345(M+Na)+，323(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.80(6H，d，J＝6.62Hz)，2.50(3H，s)，5.04(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.94(1H，d，J＝9.58Hz)，7.28-7.47(5H，m)，7.77(1H，s)，10.7(1H，brs)实施例3将碳酸钾(77mg)加至6-(5-羟基-6-甲基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和碘乙酰胺(95mg)的DMA(1ml)的溶液中，将该混合物于20-25℃下搅拌2个小时。向反应混合物中加入碳酸钾(235 mg)，并于150-155℃下加热2个小时。加水后，混合物以CHCl3萃取，以盐水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(20∶80v/v)的混合物洗脱)，得到固体状6-(5-氨基-6-甲基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(97mg)。
m.p.208-209.5℃(MeOH)IR(KBr)3284，3155，1657，1616，1585cm-1
质谱(ESI)665(2M+Na)+，344(M+Na)+，322(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，2.50(3H，s)，4.78(2H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.94(1H，d，J＝9.55Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.55Hz)实施例4将1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-苯基-1，2-乙二酮(1.15g)和2，3-二氨基-2-丁烯二腈(0.46g)的乙腈(6ml)的混合物于70-75℃下加热3个小时。反应混合物于减压下浓缩，经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱)，得到固体状5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈(1.30g)。
m.p.201-202℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)2247，1660，1593，1518cm-1质谱(ESI)365(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.81(6H，d，J＝6.60Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.06(1H，d，J＝9.80Hz)，7.42-7.57(5H，m)，7.99(1H，d，J＝9.80Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.60Hz)，4.90(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.11(1H，d，J＝9.85Hz)，7.47-7.63(5H，m)，8.03(1H，d，J＝9.85Hz)实施例5将5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈(343mg)和(4-甲氧基苄基)胺(0.137ml)的DMA(1ml)的混合物于80-85℃下加热25个小时。加水后，沉淀物经过滤收集，溶解于CHCl3，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱)，得到无定形固体状6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈(227mg)。
IR(KBr)2220，1655，1562，1510cm-1质谱(ESI)927(2M+Na)+，475(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，3.82(3H，s)，4.72(2H，d，J＝5.42Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.70(1H，t，J＝5.42Hz)，6.89-7.00(3H，m)，7.26-7.43(7H，m)，7.76(1H，d，J＝9.70Hz)
实施例6向6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈(590mg)于水(1.5ml)和CHCl3(30ml)的混合物的溶液中加入4，5-二氯-3，6-二氧代-1，4-环己二烯-1，2-二腈(888mg)。反应混合物于25-30℃下搅拌10个小时，以1N NaOH水溶液洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱)，得到固体状3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈(335mg)。
m.p.231-233℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3410，3325，3305，2227，1639，1583，1543，1525cm-1质谱(ESI)355(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.81(6H，d，J＝6.60Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.46(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝9.58Hz)，7.39(5H，s)，7.78(1H，d，J＝9.58Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.72(6H，d，J＝6.62Hz)，4.89(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.98(1H，d，J＝9.65Hz)，7.39(5H，s)，7.73(2H，brs)，7.80(1H，d，J＝9.65 Hz)实施例7于25-30℃下，将3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈(143mg)于25％溴化氢的AcOH(1.5ml)溶液的悬浮液搅拌2个小时。将反应混合物倾入的混合物Na2CO3(2g)和冰-水(30g)中，以CHCl3萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱)，得到固体状3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺(136mg)。
m.p.224-226℃(MeOH)IR(KBr)3411，3338，3273，1657，1585cm-1质谱(ESI)373(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.58(1H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.60Hz)，7.33-7.41(5H，m)，7.61(1H，brs)，7.68(1H，d)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.71(6H，d，J＝6.60Hz)，4.87(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.97(1H，d，J＝9.70Hz)，7.39(5H，s)，7.72(1H，brs)，7.88(2H，brs)，8.26(1H，d，J＝9.70Hz)，8.29(1H，brs)实施例8将3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺(1.02g)于浓HCl(40ml)和二氧杂环己烷(10ml)的混合物的悬浮液于90-95℃下加热20个小时。于冰冷却下，以4N NaOH水溶液将反应混合物调节至pH4得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，于60℃、减压下干燥，得到固体状3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(878mg)。
m.p.233-235℃(水)IR(KBr)3433，3303，1711，1649，1639，1595，1581cm-1质谱(ESI)374(M+Na)+，352(M+H)+，330(M+Na-CO2)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.72(6H，d，J＝6.60Hz)，4.88(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.01(1H，d，J＝9.63Hz)，7.36-7.43(5H，m)，7.72(2H，brs)，8.00(1H，d，J＝9.63Hz)，13.17(1H，brs)实施例9使3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(250mg)于邻二氯苯(1.25ml)的悬浮液回流2个小时。冷却后，向反应混合物中加入IPE(2.5ml)得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，得到固体状6-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(205mg)。
m.p.204-206℃(EtOAc)IR(KBr)3406，3294，3176，1649，1587，1564，1537cm-1质谱(ESI)637(2M+Na)+，330(M+Na)+，308(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，4.94(2H，brs)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.94(1H，d，J＝9.60Hz)，7.27-7.40(5H，m)，7.73(1H，d，J＝9.60Hz)，7.98(1H，s)
实施例10使3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈(1.00g)于2N NaOH水溶液(20ml)和二氧杂环己烷(2ml)的混合物的悬浮液回流3个小时。反应混合物以浓HCl调节至pH5得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，于60℃、减压下干燥，得到固体状3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸(1.01g)。
m.p.233-235℃(水)IR(KBr)3433，3303，1711，1649，1639，1595，1581cm-1质谱(ESI)374(M+Na)+，352(M+H)+，330(M+Na-CO2)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.72(6H，d，J＝6.60Hz)，4.88(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.01(1H，d，J＝9.63Hz)，7.36-7.43(5H，m)，7.72(2H，brs)，8.00(1H，d，J＝9.63 Hz)，13.17(1H，brs)实施例115-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈用与实施例4类似的方式得到标题化合物。
m.p.201-203℃(丙酮悬浮液)IR(KBr)2247，1668，1512cm-1质谱(ESI)351(M+Na)+，329(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.78(3H，t，J＝7.20Hz)，3.76(2H，q，J＝7.20Hz)，7.09(1H，d，J＝9.71Hz)，7.43-7.62(5H，m)，7.94(1H，d，J＝9.71Hz)实施例126-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈用与实施例5类似的方式得到标题化合物。
m.p.165.5-167.5℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3365，2220，1669，1666，1570cm-1质谱(ESI)461(M+Na)+，439(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.95(3H，t，J＝7.22Hz)，3.82(3H，s)，3.90(2H，q，J＝7.22Hz)，4.72(2H，d，J＝5.50Hz)，5.78(1H，t，J＝5.50Hz)，6.88-6.96(3H，m)，7.27-7.46(7H，m)，7.63(1H，d，J＝9.60Hz)实施例133-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈用与实施例6类似的方式得到标题化合物。
m.p.＞250℃(丙酮悬浮液)IR(KBr)3406，3170，2227，1643，1583，1547cm-1质谱(ESI)659(2M+Na)+，341(M+Na)+，319(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.77(3H，t，J＝7.17Hz)，3.74(2H，q，J＝7.17Hz)，6.97(1H，d，J＝9.63Hz)，7.40(5H，s)，7.71(1H，d)，7.74(2H，s)实施例143-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺用与实施例7类似的方式得到标题化合物。
m.p.＞250℃(丙酮悬浮液)IR(KBr)3448，3408，3261，3161，1682，1653，1616，1587cm-1质谱(ESI)359(M+Na)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(3H，t，J＝7.15Hz)，3.67(2H，q，J＝7.15Hz)，6.97(1H，d，J＝9.64Hz)，7.39(5H，s)，7.7-8.1(2H，br-peak)，7.72(1H，brs)，8.21(1H，d，J＝9.64Hz)，8.27(1H，brs)实施例155-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈用与实施例4类似的方式得到标题化合物。
m.p.210-212℃(丙酮悬浮液)IR(KBr)2247，1672，1591，1514cm-1质谱(ESI)315(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.39(3H，s)，7.04(1H，d，J＝9.68Hz)，7.44-7.61(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.68Hz)实施例163-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈用与实施例5类似的方式得到标题化合物。
m.p.166.5-168℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3361，2218，1672，1574cm-1质谱(ESI)871(2M+Na)+，447(M+Na)+，425(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.54(3H，s)，3.82(3H，s)，4.72(2H，d，J＝5.42Hz)，5.75(1H，t，J＝5.42Hz)，6.85-6.93(3H，m)，7.26-7.49(8H，m)实施例173-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈用与实施例6类似的方式得到标题化合物。
m.p.＞250℃(丙酮悬浮液)IR(KBr)3330，3172，2222，1649，1626，1579，1531cm-1质谱(ESI)631(2M+Na)+，327(M+Na)+，305(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.33(3H，s)，6.91(1H，d，J＝9.62Hz)，7.41(5H，s)，7.55(1H，d，J＝9.62Hz)，7.75(2H，brs)实施例183-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺用与实施例7类似的方式得到标题化合物。
mp.＞250℃(丙酮悬浮液)IR(KBr)3367，3269，3219，1658，1591cm-1质谱(ESI)345(M+Na)+，323(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.33(3H，s)，6.94(1H，d，J＝9.70Hz)，7.39(5H，s)，7.7-8.1(2H，br-peak)，7.73(1H，brs)，8.14(1H，d，J＝9.70Hz)，8.26(1H，brs)实施例193-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪羧酸用与实施例10类似的方式得到标题化合物。
m.p.238℃(dec.)(水)
IR(KBr)3417，3275，3178，1693，1643，1624，1572，1545，1512cm-1质谱(ESI，Neg)322(M-H)-1H NMR(DMSO-d6，δ)3.32(3H，s)，6.95(1H，d，J＝9.62Hz)，7.41(5H，s)，7.73(2H，brs)，7.78(1H，d，J＝9.62Hz)，13.21(1H，brs)实施例206-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例9类似的方式得到标题化合物。
m.p.202-204℃(EtOAc)IR(KBr)3431，3330，3219，1650，1620，1568，1535cm-1质谱(ESI)581(2M+Na)+，302(M+Na)+，280(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.65(3H，s)，4.92(2H，brs)，6.78(1H，d，J＝9.60Hz)，7.24(1H，d，J＝9.60Hz)，7.33-7.44(5H，m)，8.04(1H，s)1H NMR(DMSO-d6，δ)3.34(3H，s)，6.87(1H，d，J＝9.62Hz)，6.90(2H，brs)，7.35(5H，s)，7.52(1H，d，J＝9.62Hz)，7.93(1H，s)实施例21将5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈(1.00g)于28％aq.氨水(1ml)和THF(3ml)的混合物的悬浮液于25-30℃下搅拌40个小时。加水后，混合物以CHCl3萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析，用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)洗脱。较小极性的为3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈(350mg)，而较大极性的为3-氨基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪甲腈(51mg)。
3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈m.p.231-233℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3410，3325，3305，2227，1639，1583，1543，1525cm-1质谱(ESI)355(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.81(6H，d，J＝6.60Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.44(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝9.58Hz)，7.39(5H，s)，7.78(1H，d，J＝9.58Hz)
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.72(6H，d，J＝6.60Hz)，4.88(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.97(1H，d，J＝9.65Hz)，7.39(5H，s)，7.73(2H，brs)，7.80(1H，d，J＝9.65Hz)3-氨基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪甲腈m.p.238-241℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3354，3313，3294，3199，2220，1651，1628，1583，1552，1525cm-1质谱(ESI)355(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.33(2H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.58Hz)，7.28-7.40(5H，m)，7.77(1H，d，J＝9.58Hz)实施例22在封闭的试管中，将5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈(100mg)于2M氨的MeOH(3ml)溶液的悬浮液于25-35℃下搅拌30个小时。将该混合物于减压下浓缩，经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱)，得到固体状6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-甲氧基-5-苯基-2-吡嗪甲腈(32mg)。
m.p.170-172℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)2227，1664，1591，1541，1508cm-1质谱(ESI)717(2M+Na)+，370(M+Na)+，348(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，4.20(3H，s)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.01(1H，d，J＝9.58Hz)，7.38-7.50(5H，m)，7.80(1H，d，J＝9.58Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.75(6H，d，J＝6.60Hz)，4.15(3H，s)，4.91(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.05(1H，d，J＝9.70Hz)，7.43-7.57(5H，m)，7.86(1H，d，J＝9.70Hz)实施例23向5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈(343mg)的EtOH(10ml)的溶液逐滴加入钼酸钠二水合物(12.1mg)于30％过氧化氢的水(0.57ml)溶液和EtOH(1.5ml)的混合物的溶液，将该混合物于40-45℃下搅拌3个小时。以冰冷却后，沉淀物经过滤收集，得到固体状3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪甲酰胺(171mg)。
将饱和的硫代硫酸钠的水溶液加至滤液中。于减压下除去EtOH后，混合物以CHCl3萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析，以正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱)，得到固体状3-氰基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺(78mg)以及以EtOAc洗脱，得到固体状3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪甲酰胺(22mg)。
3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪甲酰胺m.p.＞250℃IR(KBr)3352，3161，2233，1709，1666，1593cm-1质谱(ESI)743(2M+Na)+，383(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，5.10(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.13(1H，brs)，7.06(1H，d，J＝9.60Hz)，7.42-7.56(6H，m)，7.89(1H，d，J＝9.60Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.71(6H，d，J＝6.57Hz)，4.90(1H，7-plet，J＝6.57Hz)，7.11(1H，d，J＝9.80Hz)，7.45-7.61(5H，m)，8.21(1H，brs)，8.50(1H，d，J＝9.80Hz)，8.66(1H，brs)3-氰基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺m.p.195-197℃IR(KBr)3483，3344，2233，1707，1655，1585，1523cm-1质谱(ESI)743(2M+Na)+，383(M+Na)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.75(6H，d，J＝6.60Hz)，4.92(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.10(1H，d，J＝9.62Hz)，7.44-7.50(3H，m)，7.68-7.74(2H，m)，8.01(1H，d，J＝9.62Hz)，8.20(1H，brs)，8.46(1H，brs)实施例24向甲醇钠(81.5mg)的MeOH(3ml)溶液加入5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈(172mg)，将该混合物于25-30℃下搅拌10个小时。加入浓HCl(1.5ml)后，反应混合物于25-30℃下搅拌20个小时。将水和CHCl3加至混合物中。收集有机层，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析，以正己烷和EtOAc(70∶30v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-甲氧基-5-苯基-2-吡嗪甲腈(43mg)以及以正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-甲氧基-5-苯基-2-吡嗪羧酸甲酯(67mg)。
6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-甲氧基-5-苯基-2-吡嗪甲腈m.p.170-172℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)2227，1664，1591，1541，1508cm-1质谱(ESI)717(2M+Na)+，370(M+Na)+，348(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，4.20(3H，s)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.01(1H，d，J＝9.58Hz)，7.38-7.50(5H，m)，7.80(1H，d，J＝9.58Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.75(6H，d，J＝6.60Hz)，4.15(3H，s)，4.91(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.05(1H，d，J＝9.70Hz)，7.43-7.57(5H，m)，7.86(1H，d，J＝9.70Hz)6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-甲氧基-5-苯基-2-吡嗪羧酸甲酯m.p.170-171℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)1734，1662，1593，1541cm-1质谱(ESI)403(M+Na)+，381(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，4.02(3H，s)，4.17(3H，s)，5.09(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.00(1H，d，J＝9.56Hz)，7.34-7.51(5H，m)，7.85(1H，d，J＝9.56Hz)实施例25将5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈(343mg)和二甲基氨化钠(190mg)于DMA(1ml)的悬浮液于100-105℃下加热1个小时。加水后，反应混合物以CHCl3萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析，以正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体状[3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪基]甲酰胺(30mg)以及以正己烷和EtOAc(30∶70v/v)的混合物洗脱，得到固体状[3-氰基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪基]-甲酰胺(22mg)。
甲酰胺m.p.198-200℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)2227，1703，1662，1556，1539cm-1质谱(ESI)383(M+Na)+，361(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.02(1H，d，J＝9.58Hz)，7.38-7.50(5H，m)，7.84(1H，d，J＝9.58Hz)，8.27(1H，d，J＝9.05Hz)，9.59(1H，d，J＝9.05Hz)[3-氰基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪基]甲酰胺m.p.206-208℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)2233，1707，1655，1558cm-1质谱(ESI)383(M+Na)+，361(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.60Hz)，5.09(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.02(1H，d，J＝9.62Hz)，7.41(5H，s)，7.82(1H，d，J＝9.62Hz)，8.39(1H，brs)，9.54(1H，brs)实施例26向3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈(665mg)和硫乙酰胺(451mg)于DMF(3.2ml)的悬浮液中加入4N二氧杂环己烷(3.2ml)的盐酸盐溶液，将该混合物于100-105℃搅拌2个小时。将水(65ml)加至混合物，得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(40∶60v/v)的混合物洗脱)，得到固体物。固体物以丙酮研磨并经过滤收集，得到固体状3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪硫代甲酰胺(417mg)。
m.p.＞250℃(丙酮悬浮液)IR(KBr)3363，3261，3159，1660，1585，1533cm-1质谱(ESI)389(M+Na)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.70(6H，d，J＝6.61Hz)，4.87(1H，7-plet，J＝6.61Hz)，6.98(1H，d，J＝9.62Hz)，7.40-7.48(5H，m)，8.29(1H，d，J＝9.62Hz)，8.57(2H，brs)，9.85(1H，brs)，10.00(1H，brs)实施例27将3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪硫代甲酰胺(100mg)和1-氯丙酮(37.9mg)的DMF(0.27ml)溶液于100-105℃下加热10个小时。冷却后，将饱和NaHCO3水溶液(0.5ml)和水(1ml)加至混合物，得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，溶解于CHCl3，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析(用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱)，得到固体状6-[5-氨基-6-(4-甲基-噻唑-2-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(58mg)。
m.p.238-240℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3325，1668，1628，1589cm-1质谱(ESI)831(2M+Na)+，427(M+Na)+，405(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.65Hz)，2.54(3H，s)，5.08(1H，7-plet，J＝6.65Hz)，6.96-7.02(2H，m)，7.28-7.45(6H，m)，7.90(1H，d，J＝9.64Hz)实施例286-[5-氨基-3-苯基-6-(4-苯基-噻唑-2-基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例27类似的方式得到标题化合物。
m.p.240-242℃(MeOH悬浮液)IR(KBr)3386，3278，1660，1612，1587cm-1质谱(ESI)489(M+Na)+，467(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.76(6H，d，J＝6.60Hz)，4.91(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.06(1H，d，J＝9.65Hz)，7.32-7.57(8H，m)，8.02(1H，d，J＝9.65Hz)，8.04-8.09(2H，m)，8.21(2H，brs)，8.35(1H，s)实施例293-氨基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪甲酰胺用与实施例7类似的方式得到标题化合物m.p.217-220℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3442，3305，1658，1589cm-1质谱(ESI)723(2M+Na)+，373(M+Na)+，351(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.60(1H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.56Hz)，7.26-7.40(5H，m)，7.77(1H，brs)，7.80(1H，d，J＝9.56Hz)实施例30将{[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]氨基}乙酸乙酯(14.0g)和乙酸铵(21.0g)的AcOH(60ml)的混合物于边搅拌下回流2个小时。向反应混合物中加入水、NaHCO3水溶液和EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状6-(5-羟基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(3.0g)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.6Hz)，4.87(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.2-7.5(5H，m)，7.77(1H，d，J＝9.6Hz)，8.12(1H，s)，12-13(1H，br)质谱(ESI，Neg)307(M-H)+
实施例316-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例3类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.6Hz)，4.88(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.89(2H，br)，6.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.2-7.4(5H，m)，7.80(1H，d，J＝9.6 Hz)，7.93(1H，s)质谱(ESI)308(M+H)+，330(M+Na)+实施例32将6-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(50mg)、N-氯丁二酰亚胺(23.9mg)的DMF(1.5ml)的混合物于60℃下搅拌2个小时。向反应混合物中加入水和EtOAc。分离有机层，经Na2SO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用CHCl3和MeOH的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状6-(5-氨基-6-氯代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(30mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.6Hz)，4.88(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.26(2H，br)，7.3-7.5(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)质谱(ESI)364(M+Na)+实施例336-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例32类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.6Hz)，4.88(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.18(2H，br)，7.3-7.5(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)质谱(ESI)408(M+Na)+，410(M+Na+2)+实施例346-(5-氨基-6-碘-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例32类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.6Hz)，4.88(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.8-7.0(3H，m)，7.2-7.4(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)质谱(ESI)456(M+Na)+实施例356-[3-(4-氟苯基)-5-羟基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例30类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.77(6H，d，J＝6.6Hz)，4.91(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，5.0-6.0(1H，br)，6.94(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1-7.5(4H，m)，7.80(1H，d，J＝9.6Hz)，7.97(1H，s)质谱(ESI，Neg)325(M-H)+实施例366-[5-氨基-3-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例3类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.77(6H，d，J＝6.6Hz)，4.91(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.91(2H，br)，6.95(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1-7.5(4H，m)，7.80(1H，d，J＝9.6Hz)，7.92(1H，s)质谱(ESI)326(M+H)+，330(M+Na)+实施例376-[5-氨基-6-氯代-3-(4-氟苯基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例32类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.77(6H，d，J＝6.6Hz)，4.91(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.96(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1-7.5(6H，m)，7.75(1H，d，J＝9.6Hz)质谱(ESI)360(M+H)+，382(M+Na)+实施例382-异丙基-6-(3-苯基-2-吡嗪基)-3(2H)-哒嗪酮用与实施例4类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，5.01(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.2-7.5(6H，m)，7.87(1H，d，J＝9.6Hz)，8.58(1H，d，J＝2.5Hz)，8.67(1H，d，J＝2.5Hz)质谱(ESI)293(M+H)+，315(M+Na)+实施例39
将6-(5-羟基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(200mg)、2，6-二甲基吡啶(139mg)和三氟甲烷磺酐(257mg)的CH2Cl2(8ml)的混合物于0℃下搅拌4个小时。向反应混合物中加入水和EtOAc。有机层以1N HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪基三氟甲烷磺酸盐(174.3mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.76(6H，d，J＝6.6Hz)，4.91(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，7.09(1H，d，J＝9.6Hz)，7.3-7.6(5H，m)，7.94(1H，d，J＝9.6Hz)，9.09(1H，s)质谱(ESI)441(M+H)+，463(M+Na)+实施例40将5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪基三氟甲烷磺酸盐(1.0g)、MeOH(5.98ml)、乙酸钯(102mg)和1，3-二(二苯基膦基)丙烷(187mg)的DMF(10ml)的混合物于20℃下以通CO气泡搅拌30分钟。然后，反应混合物于60℃、通CO气体下搅拌6个小时。向反应混合物中加入水和EtOAc。有机层以1N HCl、NaHCO3水溶液和盐水洗涤。分离有机层，经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2-吡嗪羧酸甲酯(68mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.6Hz)，3.97(3H，s)，4.8-5.1(1H，m)，7.08(1H，d，J＝9.6Hz)，7.3-7.6(5H，m)，8.02(1H，d，J＝9.6Hz)，9.23(1H，s)质谱(ESI)351(M+H)+，373(M+Na)+实施例41将N′-[3-氰基-6-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(100mg)的4N HCl的二氧杂环己烷(2ml)和水(2ml)的溶液于25℃下搅拌15个小时。向反应混合物中加入水、NaHCO3水溶液和EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈(60g)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.76(6H，d，J＝6.6Hz)，4.91(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.0-7.5(4H，m)，7.7-7.9(2H，m)质谱(ESI)351(M+H)+，373(M+Na)+实施例42将3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈(30mg)于28％溴化氢的AcOH(2ml)溶液于25℃下搅拌3个小时。向反应混合物中加入水、NaHCO3水溶液和EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用CHCl3和MeOH的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺(30g)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.90(6H，d，J＝6.6Hz)，5.11(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，5.55(1H，br)，6.98(1H，d，J＝9.6Hz)，7.0-7.5(6H，m)，7.5-7.65(1H，br)，7.69(1H，d，J＝9.6Hz)质谱(ESI)391(M+Na)+实施例433-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2吡嗪甲腈用与实施例41类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.6Hz)，5.09(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，5.49(2H，br)，7.00(1H，d，J＝9.6Hz)，7.0-7.5(4H，m)，7.81(1H，d，J＝9.6Hz)质谱(ESI)373(M+Na)+
实施例443-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺用与实施例42类似的方式得到标题化合物。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.88(6H，d，J＝6.6Hz)，5.11(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，5.55(1H，br)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.0-7.5(6H，m)，7.60(1H，br)，7.72(1H，d，J＝9.6Hz)质谱(ESI)391(M+Na)+实施例45将1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-苯基-1，2-乙二酮(300mg)、氨基乙脒二氢溴酸盐(259mg)和甲醇钠(238mg)的MeOH(3ml)的混合物搅拌1.5个小时。向反应混合物中加入水和EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状6-(6-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(25.6mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.77(6H，d，J＝6.6Hz)，4.91(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.74(2H，br)，6.98(1H，d，J＝9.6Hz)，7.1-7.5(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.6Hz)，8.01(1H，s)质谱(ESI)308(M+H)+，330(M+Na)+实施例46将6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈(3.88g)于5N NaOH水溶液(20ml)和EtOH(40ml)的混合物的溶液于回流下加热50个小时。冷却后，于减压下除去EtOH，残留物以1N HCl调节至pH4。混合物以CHCl3萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到固体物。固体物以丙酮于回流下研磨30分钟，经过滤收集，得到固体状6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪羧酸(3.15g)。
m.p.216.5-217℃(丙酮悬浮液)
IR(KBr)3327，1720，1643，1570，1512cm-1质谱(ESI，Neg)470(M-H)-1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.60Hz)，3.81(3H，s)，4.77(2H，d，J＝5.72Hz)，5.10(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.89(2H，d，J＝8.57Hz)，6.98(1H，d，J＝9.60Hz)，7.28(2H，d，J＝8.57Hz)，7.30-7.66(5H，m)，7.63(1H，d，J＝9.60Hz)，8.42(1H，t，J＝5.72Hz)，10-11(1H，br-peak)实施例47将5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-6-苯基-2，3-吡嗪二腈(51.51g)和(4-甲氧基苄基)胺(19.7ml)的DMA(155ml)的混合物于80-85℃下加热90个小时。加入0.5N NaOH水溶液后，沉淀物经过滤收集，溶解于EtOAc，以0.1N NaOH水溶液和水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析用正己烷和EtOAc(70∶30v/v)的混合物洗脱纯化，得到无定形固体状6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈和5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-苯基-2-吡嗪甲腈的混合物(37.53g)。使该固体从EtOH中结晶，得到6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈。
6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈m.p.89-93℃IR(KBr)2220，1655，1562，1510cm-1质谱(ESI)927(2M+Na)+，475(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，3.82(3H，s)，4.72(2H，d，J＝5.42Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.70(1H，t，J＝5.42Hz)，6.89-7.00(3H，m)，7.26-7.43(7H，m)，7.76(1H，d，J＝9.70Hz)5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-苯基-2-吡嗪甲腈1H NMR(CDCl3，δ)4.69(2H，d，J＝5.02Hz)
实施例48将6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二-氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈和5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-苯基-2-吡嗪甲腈(9.34g)于5N NaOH水溶液(38ml)和EtOH(38ml)的混合物的(1∶1)混合溶液于回流下加热5个小时。冷却后，于减压下除去EtOH，残留物以1N HCl调节至pH4，得到固体物。固体物经过滤收集，以水洗涤，于减压下干燥得到固体状6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪羧酸和5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-苯基-2-吡嗪羧酸的混合物(9.36g)。
6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪羧酸m.p.216.5-217℃(丙酮悬浮液)IR(KBr)3327，1720，1643，1570，1512cm-1质谱(ESI，Neg)470(M-H)-1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.60Hz)，3.81(3H，s)，4.77(2H，d，J＝5.72Hz)，5.10(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.89(2H，d，J＝8.57Hz)，6.98(1H，d，J＝9.60Hz)，7.28(2H，d，J＝8.57Hz)，7.30-7.66(5H，m)，7.63(1H，d，J＝9.60Hz)，8.42(1H，t，J＝5.72Hz)，10-11(1H，br-peak)5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-苯基-2-吡嗪羧酸1H NMR(CDCl3，δ)0.74(6H，d，J＝6.60Hz)，4.59(2H，d，J＝5.12Hz)实施例49将6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪羧酸和5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-6-苯基-2-吡嗪羧酸的混合物(9.34g)于邻二氯苯(37ml)的悬浮液于175-180℃下加热5个小时。冷却后，反应混合物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体状2-异丙基-6-{6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-3(2H)-哒嗪酮(4.41g)以及用正己烷和EtOAc(40∶60v/v)的混合物洗脱，得到固体状2-异丙基-6-{5-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-3(2H)-哒嗪酮(2.38g)。
2-异丙基-6-{5-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-3(2H)-哒嗪酮m.p.138-140℃IR(KBr)3294，1651，1574，1562，1514cm-1质谱(ESI)877(2M+Na)+，450(M+Na)+，428(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.60Hz)，3.81(3H，s)，4.59(2H，d，J＝5.24Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.33(1H，brs)，6.87-6.95(3H，m)，7.26-7.41(7H，m)，7.71(1H，d，J＝9.54Hz)，7.88(1H，s)2-异丙基-6-{6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-3(2H)-哒嗪酮m.p.173-174℃IR(KBr)3330，1653，1587，1514cm-1质谱(ESI)877(2M+Na)+，450(M+Na)+，428(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.62Hz)，3.82(3H，s)，4.58(2H，s)，5.08(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.18(1H，brs)，6.87-6.97(3H，m)，7.21-7.35(5H，m)，7.73(1H，d，J＝9.58Hz)，8.02(1H，s)实施例50使2-异丙基-6-{6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-3(2H)-哒嗪酮(2.01g)于甲苯(1ml)和浓HCl(6ml)的混合物的悬浮液回流4个小时。冷却后，移去有机层，水层以8N NaOH水溶液调节至pH8，得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，于减压下干燥，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(30∶70v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-(6-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(680mg)。
m.p.214-217℃(丙酮)IR(KBr)3423，3327，3217，1645，1624，1577，1566，1531cm-1质谱(ESI)330(M+Na)+，308(M+H)+
1H NMR(CDCl3，δ)0.88(6H，d，J＝6.60Hz)，4.85(2H，brs)，5.09(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.95(1H，d，J＝9.60Hz)，7.23-7.35(5H，m)，7.71(1H，d，J＝9.60Hz)，8.11(1H，s)实施例51将6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈(14.61g)加至NaH(60％于油中的悬浮液)(1.36g)于DMA(36.5ml)的悬浮液中，将该混合物于20-25℃下搅拌1个小时。加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(4.82ml)后，将该混合物于相同的温度下搅拌20个小时。向反应混合物中加入水(183ml)，沉淀物经过滤收集，沉淀物经硅胶柱层析(仅用EtOAc)纯化，得到固体物。使固体物从正己烷和CHCl3的混合物结晶，得到3-[二(4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈(16.58g)。
m.p.207-209℃(CHCl3-正己烷)IR(KBr)2222，1657，1545，1514cm-1质谱(ESI)595(M+Na)+，573(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，3.81(6H，s)，4.97(4H，s)，5.04(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.86-7.02(5H，m)，7.17-7.22(4H，m)，7.33-7.46(5H，m)，7.92(1H，d，J＝9.58Hz)实施例52使3-[二(4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲腈(3.00g)于2N NaOH水溶液(30ml)和二氧杂环己烷(21ml)的混合物的悬浮液回流36个小时。冷却后，混合物以EtOAc萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(20∶80v/v)的混合物洗脱，得到固体物。固体物从正己烷和丙酮的混合物中结晶，得到3-[二(4-甲氧基苄基)氨基]-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺(2.56g)。
m.p.120-122.5℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)1651，1585，1539，1510cm-1
质谱(ESI)613(M+Na)+，591(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.62Hz)，3.78(6H，s)，4.76(4H，s)，5.09(1H，7-plet)，5.49(1H，brs)，6.83(4H，d，J＝8.60Hz)，6.99(1H，d，J＝9.60Hz)，7.13(4H，d，J＝8.60Hz)，7.26(1H，brs)，7.31-7.34(3H，m)，7.47-7.50(2H，m)，7.92(1H，d，J＝9.60Hz)实施例53将N-溴丁二酰亚胺(875mg)加至6-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(1.51g)的DMF(15ml)溶液中。将该混合物于50-55℃下搅拌1个小时并倾入水(150ml)中。沉淀物经过滤收集，溶解于CHCl3，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到固体状6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(1.26g)。
m.p.204-206℃(丙酮)IR(KBr)3465，3267，3145，1657，1614，1587，1518cm-1质谱(ESI)797和795(2M+Na)+，408和410(M+Na)+，386和388(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.62Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.32(2H，brs)，6.94(1H，d，J＝9.58Hz)，7.30-7.40(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.58Hz)实施例54将6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(11.35g)和硫代甲醇钠(4.12g)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(17ml)的混合物于100-105℃下加热1个小时。将混合物倾入水(170ml)中。沉淀物经过滤收集，溶解于CHCl3，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-[5-氨基-6-(甲硫基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(4.32g)。
6-[5-氨基-6-(甲硫基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.211-214℃(丙酮-己烷)
IR(KBr)3464，3323，1660，1612，1585cm-1质谱(ESI)729(2M+Na)+，376(M+Na)+，354(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，2.70(3H，s)，5.00(2H，brs)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.94(1H，d，J＝9.58Hz)，7.26-7.37(5H，m)，7.79(1H，d，J＝9.58Hz)实施例55于冰冷却下，将间氯过苯甲酸(70-75％纯)(2.09g)加至6-[5-氨基-6-(甲硫基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(3.00g)的CH2Cl2(30ml)的混合物中，并于相同的温度下搅拌1个小时。混合物以饱和的硫代硫酸钠水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(30∶70v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(0.69g)以及用正己烷和EtOAc(20∶80v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-[5-氨基-6-(甲基亚磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(2.32g)。
6-[5-氨基-6-(甲基亚磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.225-227℃(CHCl3-正己烷)IR(KBr)3375，3282，3184，1666，1653，1618，1583，1520cm-1质谱(ESI)392(M+Na)+，370(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.79(3H，d，J＝6.60Hz)，0.86(3H，d，J＝6.60Hz)，3.03(3H，s)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.39(2H，brs)，6.94(1H，d，J＝9.60Hz)，7.33-7.41(5H，m)，7.68(1H，d，J＝9.60Hz)6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.249-251℃(CHCl3-正己烷)IR(KBr)3477，3373，1666，1591，1527cm-1质谱(ESI)408(M+Na)+，386(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，3.34(3H，s)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.20(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝9.58Hz)，7.39(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.58Hz)实施例56于冰冷却下，将间氯过苯甲酸(70-75％纯)(530mg)加至6-[5-氨基-6-(甲基亚磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(750mg)的CH2Cl2(7.5ml)的混合物中。将该混合物于25-30℃下搅拌5个小时，以饱和的硫代硫酸钠水溶液、饱和的NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(30∶70v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(524mg)。
m.p.249-251℃(CHCl3-己烷)IR(KBr)3477，3373，1666，1591，1527cm-1质谱(ESI)408(M+Na)+，386(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，3.34(3H，s)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.20(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝9.58Hz)，7.39(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.58Hz)实施例57将6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪甲腈(1.00g)于5N NaOH水溶液(4ml)和EtOH(4ml)的混合物中的溶液回流5个小时。于40-50℃，混合物以1N HCl调节至pH4并搅拌1个小时得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，于减压下干燥，得到6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪羧酸(1.03g)。
m.p.＞250℃IR(KBr)1655，1637，1568，1514cm-1质谱(ESI)480(M+Na)+，458(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.81(3H，t，J＝7.16Hz)，3.72-3.79(5H，m)，4.63(2H，d，J＝5.52Hz)，6.89-6.94(3H，m)，7.30-7.40(7H，m)，7.77(1H，d，J＝9.58Hz)，9.61(1H，brs)实施例58使6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-5-苯基-2-吡嗪羧酸(1.02g)的1，2-二氯苯(20ml)的混合物回流3个小时。混合物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(40∶60v/v)的混合物洗脱，得到固体状2-乙基-6-{5-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-3(2H)-哒嗪酮(783mg)。
m.p.148-150℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3265，1645，1570，1514cm-1质谱(ESI)849(2M+Na)+，436(M+Na)+，414(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.04(3H，t，J＝7.17Hz)，3.81(3H，s)，3.98(2H，q，J＝7.17Hz)，4.58(2H，d，J＝5.32Hz)，5.34(1H，t，J＝5.32Hz)，6.81-6.92(3H，m)，7.26-7.48(8H，m)，7.90(1H，s)实施例59使2-乙基-6-{5-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-3(2H)-哒嗪酮(500mg)于浓HCl(1.5ml)和甲苯(0.5ml)的混合物的悬浮液回流4个小时。移去有机层后，于冰冷却下，水层以6N NaOH水溶液调节至pH4。沉淀物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(20∶80v/v)的混合物洗脱，得到6-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-乙基-3(2H)-哒嗪酮(213mg)。
m.p.227-229℃(EtOAc)IR(KBr)3392，3323，1650，1587，1570，1533cm-1质谱(ESI)609(2M+Na)+，316(M+Na)+，294(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.03(3H，t，J＝7.17Hz)，3.97(2H，q，J＝7.17Hz)，4.98(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝9.60Hz)，7.33-7.41(5H，m)，7.49(1H，d，J＝9.60Hz)，8.02(1H，s)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.78(3H，t，J＝7.20Hz)，3.73(2H，q，J＝7.20Hz)，6.89(2H，brs)，6.92(1H，d，J＝9.60Hz)，7.34(5H，s)，7.69(1H，d，J＝9.60Hz)，7.93(1H，s)实施例60
6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例53类似的方式得到标题化合物。
m.p.220-222℃IR(KBr)3417，3396，3292，3194，1649，1630，1579，1543cm-1质谱(ESI)382和380(M+Na)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.39(3H，s)，6.87(1H，d，J＝9.60Hz)，7.19(2H，brs)，7.37(5H，s)，7.44(1H，d，J＝9.60Hz)实施例616-[5-氨基-6-(甲硫基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例54类似的方式得到标题化合物。
m.p.204-205.5℃IR(KBr)3305，3188，1653，1577，1523，1506cm-1质谱(ESI)673(2M+Na)+，348(M+Na)+，326(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)2.59(3H，s)，3.31(3H，s)，6.73(2H，brs)，6.93(1H，d，J＝9.58Hz)，7.34(5H，s)，7.74(1H，d，J＝9.58Hz)实施例626-[5-氨基-6-(甲基亚磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮和6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例55类似的方式得到标题化合物。
6-[5-氨基-6-(甲基亚磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.209-210.5℃IR(KBr)3361，3257，3180，3149，1657，1620，1583，1522cm-1质谱(ESI)364(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)3.03(3H，s)，3.53(3H，s)，6.45(2H，brs)，6.85(1H，d，J＝9.65Hz)，7.37-7.44(6H，m)6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.231-233℃IR(KBr)3427，3278，1672，1666，1612，1589cm-1质谱(ESI)380(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)3.33(3H，s)，3.48(3H，s)，6.22(2H，brs)，6.9 1(1H，d，J＝9.60Hz)，7.44-7.48(5H，m)，7.58(1H，d，J＝9.60Hz)实施例636-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例56类似的方式得到标题化合物。
m.p.231-233℃IR(KBr)3427，3278，1672，1666，1612，1589cm-1质谱(ESI)380(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)3.33(3H，s)，3.48(3H，s)，6.22(2H，brs)，6.91(1H，d，J＝9.60Hz)，7.44-7.48(5H，m)，7.58(1H，d，J＝9.60Hz)实施例64使6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(200mg)于1N NaOH水溶液(1ml)和二氧杂环己烷(2ml)的混合物的溶液回流6个小时。冷却后，混合物以1N HCl调节至pH4，得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，从DMSO和水中结晶，得到6-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(123mg)。
m.p.＞250℃(DMSO-H2O)IR(KBr)3431，3315，1664，1645，1608，1585，1522cm-1质谱(ESI)346(M+Na)+，324(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)1.11(6H，d，J＝6.60Hz)，5.02(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.75(1H，d，J＝9.58Hz)，7.03-7.35(8H，m)，11.90(1H，s)实施例65于-5℃下，向6-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(1.01g)的悬浮液中加入二甲硫(0.263ml)和N-氯丁二酰亚胺(435mg)。将该混合物于-5℃下搅拌30分钟和于20-25℃下搅拌20个小时。将28％甲醇钠的MeOH(1.13ml)溶液加至混合物中，将该溶液于相同的温度下搅拌1个小时。加水(10ml)后，收集有机层，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用MeOH和EtOAc(1∶99v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-{5-[(二甲基-λ4-亚硫基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(0.80g)。
m.p.190-194℃IR(KBr)1662，1657，1589，1547，1547，1502cm-1质谱(ESI)390(M+Na)+，368(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.70Hz)，2.81(6H，s)，5.07(1H，7-plet)，6.92(1H，d，J＝9.58Hz)，7.27-7.42(5H，m)，7.74(1H，d)，8.07(1H，s)实施例66于＜-75℃、氮气下，向DMSO(0.75ml)的CH2Cl2(5ml)的溶液中逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.5ml)。加入6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(3.00g)于DMSO(5ml)和CH2Cl2(6ml)的混合物中的悬浮液，并于-65℃下搅拌2个小时和于-55℃下搅拌1个小时。反应混合物以1N NaOH水溶液(20ml)猝灭并于15℃下搅拌10分钟。收集有机层，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-{6-溴代-5-[(二甲基-λ4-亚硫基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(3.16g)。
m.p.220-224℃IR(KBr)1651，1585，1537cm-1质谱(ESI)470和468(M+Na)+，448和446(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.66Hz)，2.88(6H，s)，5.05(1H，7-plet，J＝6.66Hz)，6.92(1H，d，J＝9.56Hz)，9.27-9.38(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.58Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.60Hz)，2.86(6H，s)，4.88(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.93(1H，d，J＝9.68Hz)，7.30-7.42(5H，m)，7.73(1H，d，J＝9.68Hz)实施例67
于-10～-5℃，向间氯过苯甲酸(70-75％纯)(1.66g)的CH2Cl2(40ml)的溶液中加入6-{6-溴代-5-[(二甲基-λ4-亚硫基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(2.01g)的CH2Cl2(20ml)溶液。将该混合物于相同的温度下搅拌1个小时。加入二甲硫(0.25ml)后，将该溶液于相同的温度下搅拌30分钟。然后将饱和Na2CO3水溶液(50ml)加至混合物中。收集有机层，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(70∶30v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-(6-溴代-5-亚硝基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(0.896g)。
m.p.164-166℃IR(KBr)1666，1591，1514cm-1质谱(ESI)424和422(M+Na)+，402和400(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.79(6H，d，J＝6.60Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.05(1H，d，J＝9.66Hz)，7.37(5H，s)，8.11(1H，d，J＝9.66Hz)实施例68将(2-{[1-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-氧代-2-苯基乙基]氨基}-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(310mg)的10％氯化氢的MeOH(3ml)的溶液于20-25℃下搅拌18个小时。将该混合物于减压下浓缩，得到残留物。将残留物溶解于吡啶(1.5ml)中，并于80-85℃下加热10个小时。蒸发掉吡啶后，使混合物溶解于CHCl3，以1N HCl、饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到浆状物。浆状物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(40∶60v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-(6-羟基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(65mg)。
m.p.198-200℃IR(KBr)1664，1593，1533cm-1质谱(ESI)639(2M+Na)+，331(M+Na)+，309(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.43(6H，d，J＝6.60Hz)，5.34(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.66(1H，d，J＝9.75Hz)，6.79(1H，d，J＝9.75Hz)，7.41(5H，s)，8.31(1H，s)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，4.94(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.00(1H，d，J＝9.63Hz)，7.23-7.41(5H，m)，7.72(1H，d，J＝9.63Hz)，8.25(1H，s)，12.19(1H，brs)实施例69在碘化铜(I)(25mg)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(91mg)的存在下，于冰冷却下，将三乙基胺(0.397ml)逐滴加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(1.00g)和乙炔基(三甲基)硅烷(0.716ml)的1，2-二氯乙烷(20ml)的混合物中。将该混合物于相同温度下搅拌1个小时和于25-30℃下搅拌18个小时。加水后，收集有机层，以饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(80∶20v/v)的混合物洗脱，得到固体物。使固体物从丙酮和正己烷的混合物中结晶得到6-{5-氨基-3-苯基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(431mg)。
m.p.213-215℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3464，3276，3176，3147，2966，2143，1662，1618，1591cm-1质谱(ESI)426(M+Na)+，404(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.33(9H，s)，0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.34(2H，brs)，6.94(1H，d，J＝9.56Hz)，7.30-7.38(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.56Hz)实施例70在碘化铜(I)(5mg)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(18mg)的存在下，于60℃下，将三乙基胺(0.0794ml)逐滴加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(200mg)和乙炔基苯(0.0626ml)的1，2-二氯乙烷(2ml)的混合物中。将该混合物回流2个小时。使混合物冷却得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，并使之悬浮于MeOH中，得到6-[5-氨基-3-苯基-6-(苯基乙炔基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(104mg)。
m.p.239-241℃(MeOH悬浮液)IR(KBr)3477，3267，3126，2195，1660，1624，1587，1502cm-1质谱(ESI)837(2M+Na)+，430(M+Na)+，408(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.60Hz)，4.89(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.97(1H，d，J＝9.60Hz)，7.19(2H，brs)，7.36-7.40(5H，m)，7.44-7.51(3H，m)，7.75-7.81(2H，m)，7.84(1H，d，J＝9.60Hz)实施例71在碘化铜(I)(7.5mg)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(27.4mg)的存在下，于60℃下，将三乙基胺(0.1192ml)逐滴加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(300mg)和乙炔基(三甲基)硅烷(85.6mg)的1，2-二氯乙烷(3ml)的混合物中，使该混合物回流2个小时。加水后，收集有机层，以饱和氯化钠水溶液洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱，得到固体物。固体物从丙酮和正己烷的混合物中结晶，得到6-{5-氨基-6-[3-(甲氧基甲氧基)-1-丙炔-1-基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(233mg)。
m.p.133-135℃IR(KBr)3471，3275，3113，2969，1662，1628，1589，1506cm-1质谱(ESI)428(M+Na)+，406(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，3.45(3H，s)，4.56(2H，s)，4.82(2H，s)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.40(2H，brs)，6.94(1H，d，J＝9.58Hz)，7.31-7.39(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.58Hz)下列2个化合物用与实施例71类似的方式获得。
实施例726-[5-氨基-6-(1-环己烯-1-基乙炔基)-3-苯基-2吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.231-233℃IR(KBr)3471，3275，3138，2181，1662，1626，1591cm-1
质谱(ESI)434(M+Na)+，412(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，1.63-1.76(4H，m)，2.17-2.30(4H，m)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.27(2H，brs)，6.38-6.43(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.56Hz)实施例736-{5-氨基-6-[(1-羟基环己基)乙炔基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.238-240℃IR(KBr)3471，3261，3178，2220，1647，1614，1579，1508cm-1质谱(ESI)452(M+Na)+，430(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.62Hz)，1.22-2.18(10H，m)，5.06(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.32(2H，brs)，6.96(1H，d，J＝9.56Hz)，7.27-7.38(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.56Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.60Hz)，1.17-1.99(10H，m)，4.88(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.68(1H，s)，6.92(2H，brs)，6.94(1H，d，J＝9.60Hz)，7.33-7.41(5H，m)，7.79(1H，d，J＝9.60Hz)实施例74在碘化铜(I)(3.7mg)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(13.7mg)的存在下，于30-35℃下，将三乙基胺(0.0596ml)逐滴加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和2-乙炔基吡啶(0.0431ml)的1，2-二氯乙烷(1.5ml)的混合物中，将该混合物于相同的温度下搅拌18个小时。向反应混合物中加入水，得到固体物。固体物经硅胶柱层析纯化(仅用EtOAc)得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中，得到6-[5-氨基-3-苯基-6-(2-吡啶基乙炔基)-2吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(88mg)。
m.p.245.5-247℃IR(KBr)3469，3261，3134，3124，2208，1658，1621，1585，1558，1531，1504cm-1质谱(ESI)431(M+Na)+
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.64Hz)，4.89(1H，7-plet，J＝6.64Hz)，6.97(1H，d，J＝9.57Hz)，7.26(2H，brs)，7.35-7.51(6H，m)，7.85(1H，d，J＝9.57Hz)，7.87-7.96(2H，m)，8.64-8.68(1H，m)实施例75在碘化铜(I)(3.7mg)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(13.7mg)的存在下，于50℃下，将三乙基胺(0.0596ml)逐滴加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和5-乙炔基-1-甲基-1H-咪唑(45.4mg)的THF(1.5ml)的混合物中，使该混合物回流2个小时。向反应混合物中加入水，得到固体物。固体物经硅胶柱层析纯化，用MeOH和EtOAc(2∶98v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-{5-氨基-6-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)乙炔基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(135mg)。
m.p.＞250℃IR(KBr)3473，3275，3141，3074，2195，1658，1630，1587，1518cm-1质谱(ESI)845(2M+Na)+，434(M+Na)+，412(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.64Hz)，3.86(3H，s)，5.07(1H，7-plet，J＝6.64Hz)，5.36(2H，brs)，6.96(1H，d，J＝9.60Hz)，7.28-7.41(5H，m)，7.6(1H，brs)，7.79(1H，d，J＝9.60Hz)，7.86(1H，brs)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.60Hz)，3.77(3H，s)，4.89(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.96(1H，d，J＝9.61Hz)，7.14(2H，brs)，7.34-7.42(5H，m)，7.51(1H，brs)，7.82(1H，d，J＝9.61Hz)，7.84(1H，brs)实施例76于冰冷却下，将12N NaOH水溶液(0.9ml)逐滴加至6-{5-氨基-3-苯基-6-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(908mg)的乙腈(0.9ml)和THF(1.8ml)的混合物的溶液中。将该混合物于25-30℃下搅拌1个小时，以6N HCl中和，以CHCl3萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到浆状物。浆状物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(30∶70v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-(5-氨基-6-乙炔基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(196mg)。
m.p.217℃(dec.)(丙酮-正己烷)IR(KBr)3469，3297，3140，2102，1657，1620，1585cm-1质谱(ESI)685(2M+Na)+，354(M+Na)+，332(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.81(6H，d，J＝6.63Hz)，3.59(1H，s)，5.06(1H，7-plet，J＝6.63Hz)，5.33(2H，brs)，6.94(1H，d，J＝9.56Hz)，7.30-7.39(5H，m)，7.79(1H，d，J＝9.56Hz)实施例77在碘化铜(I)(4.3mg)和二氯二(三苯基膦)钯(II)(15.7mg)的存在下，于75-80℃下，将三乙基胺(0.0685ml)逐滴加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和乙炔基苯(0.0054ml)的DMF(1.5ml)的混合物中，将该混合物于相同的温度下搅拌2个小时。向反应混合物中加入水，得到固体物。固体物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(40∶60v/v)的混合物洗脱，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中，得到6-[5-氨基-3-苯基-6-(苯基乙炔基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(96mg)。
m.p.234-236℃IR(KBr)3465，3278，2195，1666，1626，1587cm-1质谱(ESI)402(M+Na)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.46(3H，s)，6.90(1H，d，J＝9.68Hz)，7.20(2H，brs)，7.39(5H，s)，7.43-7.57(4H，m)，7.74-7.82(2H，m)实施例78在氮气氛下，将Na2CO3(220mg)的水(1.6ml)溶液加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(200mg)、苯基硼酸(158mg)和四(三苯基膦)钯(18mg)的二氧杂环己烷(6ml)的悬浮液中，将该混合物于100-105℃下搅拌2个小时。加水(6ml)后，沉淀物经过滤收集，经硅胶柱层析用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱纯化，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-(5-氨基-3，6-二苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)。
m.p.225-226℃IR(KBr)3489，3105，1660，1624，15191，1506cm-1质谱(ESI)406(M+Na)+，384(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.70Hz)，4.97-5.17(3H，m)，6.94(1H，d，J＝9.56Hz)，7.32-7.55(8H，m)，7.80-7.90(3H，m)下列11个化合物用与实施例78类似的方式获得。
实施例796-[5-氨基-3-苯基-6-(3-噻吩基)-2吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.228-230℃IR(KBr)3479，3124，2979，1657，1624，1591，1527，1504cm-1质谱(ESI)412(M+Na)+，390(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.16(2H，brs)，6.95(1H，d，J＝9.54Hz)，7.33-7.44(5H，m)，7.49-7.53(1H，m)，7.64-7.68(1H，m)，7.67-7.90(2H，m)实施例806-[5-氨基-3-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.181-183℃IR(KBr)3168，1630，1576，1523，1504cm-1质谱(ESI)801(2M+Na)+，412(M+Na)+，390(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.65Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.65Hz)，6.21(2H，brs)，6.98(1H，d，J＝9.63Hz)，7.20(1H，dd，J＝3.71，5.12Hz)，7.33-7.43(5H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.64-7.67(1H，m)，7.91(1H，d，J＝9.63 Hz)实施例816-[5-氨基-6-(3-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.233-235℃IR(KBr)3494，3267，3113，2979，1657，1622，1589，1514cm-1质谱(ESI)396(M+Na)+，374(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，4.99-5.16(3H，m)，6.96(1H，d，J＝9.56Hz)，7.02(1H，s)，7.30-7.44(5H，m)，7.58-7.61(1H，m)，7.86(1H，d，J＝9.56Hz)，8.05(1H，s)实施例826-[5-氨基-3-苯基-6-(4-吡啶基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.222-224℃IR(KBr)3325，3197，1658，1653，1641，1587，1556，1531，1506cm-1质谱(ESI)791(2M+Na)+，407(M+Na)+，385(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.15(2H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.58Hz)，7.30-7.48(5H，m)，7.88-7.93(3H，m)，8.77-8.81(2H，m)实施例836-[5-氨基-6-(6-甲氧基-3-吡啶基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.230-232.5℃IR(KBr)3425，3329，3201，2974，1657，1626，1585，1539，1506cm-1质谱(ESI)851(2M+Na)+，437(M+Na)+，415(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，4.02(3H，s)，4.99-5.15(3H，m)，6.91(1H，d，J＝8.58Hz)，6.94(1H，d，J＝9.56Hz)，7.30-7.46(5H，m)，7.84(1H，d，J＝9.56Hz)，8.06(1H，dd，J＝2.48，8.58Hz)，8.68(1H，d，J＝2.48Hz)实施例846-[5-氨基-3-苯基-6-(3-吡啶基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.224-225.5℃IR(KBr)3394，3330，3167，1647，1585，1531，1506cm-1质谱(ESI)791(2M+Na)+，407(M+Na)+，385(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.60Hz)，4.90(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.83(2H，brs)，6.96(1H，d，J＝9.65Hz)，7.32-7.42(5H，m)，7.54(1H，dd，J＝4.75，7.95Hz)，7.92(1H，d，J＝9.65Hz)，8.17-8.24(1H，m)，8.65(1H，dd，J＝1.65，4.75Hz)，9.00(1H，d，J＝1.65Hz)实施例85
6-(5-氨基-3，6-二苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.220-221.5℃IR(KBr)3494，3477，3269，3143，1662，1618，1585，1508cm-1质谱(ESI)733(2M+Na)+，378(M+Na)+，356(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.55(3H，s)，5.11(2H，brs)，6.85(1H，d，J＝9.68Hz)，7.36-7.58(9H，m)，7.57-7.84(2H，m)实施例866-[5-氨基-3-苯基-6-(2-噻吩基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.177℃(dec.)IR(KBr)3417，3303，3188，1645，1574，1525，1502cm-1质谱(ESI)745(2M+Na)+，384(M+Na)+，362(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.34(3H，s)，6.88(2H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.62Hz)，7.22(1H，dd，J＝3.75，5.05Hz)，7.35-7.47(5H，m)，7.68-7.74(2H，m)，7.82(1H，m)实施例876-{5-氨基-3-苯基-6-[(E)-2-苯基乙烯基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.244.5-245℃IR(KBr)3334，3207，1633，1576，1531，1506cm-1质谱(ESI)432(M+Na)+，410(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.60Hz)，4.90(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.98-7.03(3H，m)，7.29-7.47(8H，m)，7.60-7.79(4H，m)，8.01(1H，d，J＝9.56Hz)实施例886-[5-氨基-6-(2-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.211-213℃IR(KBr)3475，3134，1662，1630，1591，1535，1506cm-1质谱(ESI)396(M+Na)+，374(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.87(2H，brs)，6.63-6.65(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.58Hz)，7.20-7.23(1H，m)，7.32-7.41(5H，m)，7.61-7.63(1H，m)，7.86(1H，d，J＝9.58Hz)实施例896-[5-氨基-6-(2-呋喃基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.186-188℃IR(KBr)3471，3290，3155，1658，1626，1583，1535，1512cm-1质谱(ESI)713(2M+Na)+，368(M+Na)+，346(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.36(3H，s)，6.72-6.76(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.58Hz)，6.96(2H，brs)，7.20-7.23(1H，m)，7.35-7.44(5H，m)，7.71(1H，d，J＝9.58Hz)，7.90-7.91(1H，m)实施例90在氮气氛下，将碳酸钠(330mg)的水(2.4ml)溶液加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(300mg)、4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼戊环-2-基)-1H-吡唑-1-羧酸叔丁酯(573mg)和四(三苯基膦)钯(27mg)的二氧杂环己烷(6ml)的悬浮液中，将该混合物于100-105℃下搅拌4个小时。加水(30ml)后，沉淀物经过滤收集，经硅胶柱层析用正己烷和EtOAc(10∶90v/v)的混合物洗脱纯化，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)-2吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(211mg)。
m.p.＞250℃IR(KBr)3384，3305，3209，1657，1591 cm-1质谱(ESI)769(2M+Na)+，396(M+Na)+，374(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.60 Hz)，4.90(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.57(2H，brs)，6.97(1H，d，J＝9.60 Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.98(1H，d，J＝9.60 Hz)，8.15(1H，brs)，8.41(1H，brs)，13.23(1H，brs)实施例91于冰冷却下，将硼氢化钠(30.7mg)加至4-[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪基]-1-甲基碘化吡啶_(142mg)的MeOH(4.26ml)溶液中，将该混合物于相同的温度下搅拌30分钟。加入1N HCl(0.6ml)后，于减压下蒸发掉MeOH，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3中，经MgSO4干燥，经硅胶柱层析用MeOH和EtOAc(5∶95v/v)的混合物洗脱纯化，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-[5-氨基-6-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-4-吡啶基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(15mg)。
m.p.209-211℃IR(KBr)3411，3323，2978，1662，1630，1585，1527，1502cm-1质谱(ESI)403(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，2.60(3H，s)，2.90-2.96(4H，m)，3.64-3.40(2H，m)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60 Hz)，5.24(2H，brs)，6.35(1H，brs)，6.93(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.40(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.60Hz)实施例926-[5-氨基-6-(1-甲基-1，2，5，6-四氢-3-吡啶基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例91类似的方式得到标题化合物。
m.p.191-193℃IR(KBr)3433，3271，3159，2780，1657，1622，1587，1529，1506cm-1质谱(ESI)403(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.60Hz)，2.60(3H，s)，2.90-2.96(4H，m)，3.64-3.40(2H，m)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.24(2H，brs)，6.35(1H，brs)，6.93(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.40(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.60Hz)实施例93在氮气氛下，将6-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡唑-4-基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(120mg)加至NaH(60％于油中)(14.2mg)的悬浮液中，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。使混合物于冰浴中冷却，加入碘甲烷(0.1ml)。同时于相同的温度下将该混合物搅拌30分钟并于20-30℃下搅拌1个小时。加水(3.6ml)后，沉淀物经过滤收集，经硅胶柱层析(仅用EtOAc)纯化得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-[5-氨基-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(70mg)。
m.p.201-203℃IR(KBr)3444，3346，1657，1581，1568，1504cm-1质谱(ESI)797(2M+Na)+，410(M+Na)+，388(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，4.02(3H，s)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.23(2H，brs)，6.96(1H，d，J＝9.60Hz)，7.30-7.47(5H，m)，7.84(1H，d，J＝9.60Hz)，7.99(1H，s)，8.05(1H，s)实施例94在乙酸钯(8.7mg)、1，3-二(二苯基膦基)丙烷(35.3mg)和碳酸钾(215mg)的存在下，使6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(501mg)的丁基乙烯基醚(1.5ml)的混合物回流20个小时。加水后，混合物以CHCl3萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到浆状物。浆状物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-(6-乙酰基-5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(28mg)。
m.p.234-236.5℃IR(KBr)3419，3278，1672，1662，1591，1537，1508cm-1质谱(ESI)721(2M+Na)+，372(M+Na)+，350(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.70Hz)，2.76(3H，s)，5.07(1H，7-plet，J＝6.70Hz)，7.00(1H，d，J＝9.60Hz)，7.35-7.46(5H，m)，7.85(1H，d，J＝9.60Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.61Hz)，2.67(3H，s)，4.89(1H，7-plet，J＝6.61Hz)，7.03(1H，d，J＝9.65Hz)，7.35-7.44(5H，m)，7.97(1H，d，J＝9.65Hz)，8.01(2H，brs)实施例95
在乙酸钯(14.6mg)和三苯基膦(34.0mg)的存在下，将二异丙基乙基胺(0.687ml)加至6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(501mg)的DMF(2ml)的混合物中，将该混合物于100-105℃下加热20个小时。加水后，沉淀物经过滤收集，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到3-[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2吡嗪基]丙烯酸乙酯(95mg)。
m.p.233-236℃IR(KBr)3421，3319，3197，1697，1653，1581，1541cm-1质谱(ESI)833(2M+Na)+，428(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)E-异构体；0.82(6H，d，J＝6.56Hz)，1.36(3H，t，J＝7.18Hz)，4.29(2H，q，J＝7.18Hz)，4.97-5.12(3H，m)，6.98(1H，d，J＝9.56Hz)，7.04(1H，d，J＝15.36Hz)，7.30-7.49(5H，m)，7.73(1H，d，J＝15.36Hz)，7.88(1H，d，J＝9.56Hz)Z-异构体；6.85(1H，d，J＝9.54 Hz)实施例96将6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(100mg)和苄基胺(0.085ml)的DMA(0.2ml)的混合物于120-125℃下加热50个小时。加水(4ml)后，经倾析移去水层，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3中，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，用制备性TLC经硅胶(仅用CHCl3)纯化。较小的极性区带得到固体状6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(18mg)以及较大的极性区带得到固体状6-[5-氨基-6-(苄基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(67mg)。
6-[5-氨基-6-(苄基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.181-183.5℃IR(KBr)3375，3332，3249，3203，1645，1579，1552，1518cm-1质谱(ESI)847(2M+Na)+，435(M+Na)+，413(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，4.68(2H，d，J＝5.24Hz)，4.93-5.18(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9.56Hz)，7.17-7.45(5H，m)，7.66(1H，d，J＝9.56Hz)6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.174-176℃IR(KBr)3494，3255，3155，3122，2979，1660，1614，1589，1500cm-1质谱(ESI)723(2M+Na)+，373(M+Na)+，351(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，2.91(6H，s)，4.97(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.23-7.35(5H，m)，7.81(1H，d，J＝9.56Hz)下列化合物用与实施例96类似的方式获得。
实施例976-{5-氨基-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.188.5-191.5℃IR(KBr)3398，3313，3249，3199，1647，1581，1547，1512cm-1质谱(ESI)907(2M+Na)+，465(M+Na)+，443(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，3.80(3H，s)，4.61(2H，d，J＝5.18Hz)，4.95-5.13(4H，m)，6.84-6.93(3H，m)，7.17-7.36(7H，m)，7.71(1H，d，J＝9.58Hz)实施例986-{5-氨基-3-苯基-6-[(2-吡啶基甲基)氨基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮和6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮6-{5-氨基-3-苯基-6-[(2-吡啶基甲基)氨基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.192-194℃IR(KBr)3396，3334，3251，3211，1645，1576，1522cm-1质谱(ESI)849(2M+Na)+，436(M+Na)+，414(M+H)+
1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.62Hz)，4.84(2H，d，J＝3.94Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.26(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝9.56Hz)，7.18-7.45(9H，m)，7.65(1H，d，J＝9.56Hz)，7.70-7.80(1H，m)，8.51(1H，d，J＝4.42Hz)6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.174-176℃IR(KBr)3494，3255，3155，3122，2979，1660，1614，1589，1500cm-1质谱(ESI)723(2M+Na)+，373(M+Na)+，351(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，2.91(6H，s)，4.97(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.23-7.35(5H，m)，7.81(1H，d，J＝9.56Hz)实施例99于封闭试管中，将6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和丁基胺(0.116ml)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.3ml)的混合物于120-125℃下加热50个小时。加水(3ml)后，沉淀物经过滤收集，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中，得到6-[5-氨基-6-(丁基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(71mg)。
m.p.200-202℃IR(KBr)3379，3286，3240，3194，1653，1576，1554，1518cm-1质谱(ESI)779(2M+Na)+，401(M+Na)+，379(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，0.99(3H，t，J＝7.22Hz)，1.37-1.77(4H，m)，3.45-3.57(2H，m)，4.54(1H，brs)，4.73(2H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.92(1H，d，J＝9.54Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.54Hz)实施例1006-[5-氨基-6-(丁基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例99类似的方式得到标题化合物。
m.p.253-255℃IR(KBr)3450，3363，3224，1649，1581，1574，1550，1520，1508cm-1质谱(ESI)373(M+Na)+，351(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.93(3H，t，J＝7.21Hz)，1.30-1.50(2H，m)，1.54-1.69(2H，m)，3.33(3H，s)，3.32-3.45(2H，m)，6.36-6.44(3H，m)，6.89(1H，d，J＝9.58Hz)，7.18-7.29(5H，m)，7.59(1H，d，J＝9.58Hz)实施例101将6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和丙烯胺(0.0881ml)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(0.3ml)的混合物于120-125℃下加热50个小时。加水(3ml)后，经倾析移去水层，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到浆状物。使浆状物从丙酮和己烷的混合物中结晶，得到6-[6-(烯丙基氨基)-5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(71mg)。
m.p.208-210℃IR(KBr)3398，3340，3182，1645，1583，1554，1525cm-1质谱(ESI)747(2M+Na)+，385(M+Na)+，363(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，4.11-4.20(2H，m)，4.73-4.88(3H，m)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.15-5.37(2H，m)，5.95-6.15(1H，m)，6.92(1H，d，J＝9.56Hz)，7.20-7.33(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.56Hz)下列30个化合物用与实施例101类似的方式获得。
实施例1026-{5-氨基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.208-209.5℃IR(KBr)3398，3340，3180，1651，1579，1554，1525cm-1质谱(ESI)403(M+Na)+，381(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.62Hz)，3.41(3H，s)，3.63-3.77(4H，m)，4.78(2H，brs)，4.91(1H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.92(1H，d，J＝9.54Hz)，7.18-7.33(5H，m)，7.74(1H，d，J＝9.54Hz)实施例1036-(5-氨基-3-苯基-6-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.204.5-207℃IR(KBr)3398，3342，3238，3203，2933，1653，1579，1552，1522，1512cm-1质谱(ESI)889(2M+Na)+，456(M+Na)+，434(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，1.48-1.72(6H，m)，2.47-2.55(4H，m)，2.67-2.80(2H，m)，3.53-3.65(2H，m)，4.83(2H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.42(1H，t，J＝4.33Hz)，6.90(1H，d，J＝9.54Hz)，7.15-7.34(5H，m)，7.75(1H，d，J＝9.54Hz)实施例1046-(5-氨基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.230-232.5℃IR(KBr)3394，3363，3211，3188，16449，1579，1554，1525cm-1质谱(ESI)458(M+Na)+，436(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.62Hz)，2.58-2.71(4H，m)，2.79(2H，t，J＝5.81Hz)，3.57-3.68(2H，m)，3.75-3.82(4H，m)，4.74(2H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.24(1H，t，J＝4.39Hz)，6.91(1H，d，J＝9.56Hz)，7.15-7.32(5H，m)，7.74(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1056-{5-氨基-6-[(环己基甲基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.219-221℃IR(KBr)3373，3319，3232，3197，2925，1651，1577，1550，1512cm-1质谱(ESI)859(2M+Na)+，441(M+Na)+，419(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.62Hz)，0.84-2.30(11H，m)，3.31-3.39(2H，m)，4.79(1H，brs)，4.89(2H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.17-7.33(5H，m)，7.76(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1066-(5-氨基-3-苯基-6-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.204-206℃IR(KBr)3396，3342，3251，3205，1647，1577，1523cm-1质谱(ESI)877(2M+Na)+，450(M+Na)+，428(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，3.21(2H，t，J＝6.14Hz)，3.90(2H，t，J＝6.14Hz)，4.77(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.80(1H，brs)，6.91(1H，d，J＝9.54Hz)，7.16-7.35(7H，m)，7.64-7.74(1H，m)，7.76(1H，d，J＝9.54Hz)，8.54(1H，d，J＝4.28Hz)实施例1076-{5-氨基-6-[(-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.214-216.5IR(KBr)3369，3190，2939，1643，1576，1547，1523cm-1质谱(ESI)518(M+Na)+，496(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.60Hz)，1.52-2.32(6H，m)，2.88-3.02(2H，m)，3.58(2H，s)，3.94-4.06(1H，m)，4.48(1H，d，J＝6.84Hz)，4.63(2H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.91(1H，d，J＝9.55Hz)，7.17-7.36(10H，m)，7.67(1H，d，J＝9.55Hz)实施例1086-[5-氨基-3-苯基-6-(1-哌啶基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.183-185℃IR(KBr)3450，3265，3161，2935，1666，1614，1589，1502cm-1质谱(ESI)803(2M+Na)+，413(M+Na)+，391(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，1.67-1.80(6H，m)，3.16-3.24(4H，m)，4.98(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.21-7.35(5H，m)，7.80(1H，d，J＝9.56Hz)实施例109
6-{5-氨基-6-[3-(二甲基氨基)-1-吡咯烷基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.150-152℃IR(KBr)3448，3286，3185，2974，1657，1622，1589，1529cm-1质谱(ESI)442(M+Na)+，420(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(3H，d，J＝6.60Hz)，0.87(3H，d，J＝6.60Hz)，1.90-2.10(1H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.40(6H，s)，2.83-2.97(1H，m)，3.50-3.75(4H，m)，4.79(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.91(1H，d，J＝9.56Hz)，7.17-7.37(5H，m)，7.77(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1106-[5-氨基-6-(4-甲氧基-1-哌啶基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.179-181℃IR(KBr)3487，3248，3113，1660，1589，1506cm-1质谱(ESI)863(2M+Na)+，443(M+Na)+，421(M+H)+1H NMR(CDCl3.δ)0.83(6H，d，J＝6.62Hz)，1.70-1.85(2H，m)，2.05-2.17(2H，m)，2.96-3.09(2H，m)，3.41(3H，s)，3.41-3.61(3H，m)，4.96-5.14(3H，m)，6.92(1H，d，J＝9.54Hz)，7.23-7.37(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.54Hz)实施例111N-{1-[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪基]-4-哌啶基}甲烷磺酰胺m.p.220-222℃IR(KBr)3411，3257，3156，1662，1626，1593，1506cm-1质谱(ESI)989(2M+Na)+，506(M+Na)+，484(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，1.65-1.85(2H，m)，2.14-2.23(2H，m)，2.91-3.04(2H，m)，3.04(3H，s)，3.48-3.68(3H，m)，4.68(1H，d，J＝7.58Hz)，4.96-5.11(3H，m)，6.94(1H，d，J＝9.60Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.75(1H，d，J＝9.60Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.60Hz)，1.65-1.81(2H，m)，1.91-2.00(2H，m)，2.78-2.93(2H，m)，2.96(3H，s)，3.31-3.45(1H，m)，3.54-3.64(2H，m)，4.88(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.41(2H，brs)，6.95(1H，d，J＝9.56Hz)，7.16-7.37(5H，m)，7.83(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1126-[5-氨基-3-苯基-6-(1-哌嗪基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.157-159℃IR(KBr)3446，3321，1651，1579，1541，1506cm-1质谱(ESI)805(2M+Na)+，414(M+Na)+，392(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.60Hz)，3.07-3.16(4H，m)，3.22-3.30(4H，m)，4.86(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.93(1H，d，J＝9.54Hz)，7.23-7.35(5H，m)，7.79(1H，d，J＝9.54Hz)实施例1136-[5-氨基-6-(4-甲基-1-哌嗪基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.155-157℃IR(KBr)3440，3261，3132，2968，1664，1622，1587，1506cm-1质谱(ESI)833(2M+Na)+，428(M+Na)+，406(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，2.43(3H，s)，2.64-2.71(4H，m)，3.32-3.39(4H，m)，4.84(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.22-7.36(5H，m)，7.78(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1146-{5-氨基-3-苯基-6-[4-(2-吡啶基甲基)-1-哌嗪基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.88-91℃IR(KBr)3384，3294，3136，1660，1633，1587，1504cm-1质谱(ESI)505(M+Na)+，483(M+H)+0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，2.75-2.82(4H，m)，3.32-3.42(4H，m)，3.82(2H，s)，4.85(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.92(1H，d，J＝9.62Hz)，7.18-7.36(6H，m)，7.48-7.54(1H，m)，7.65-7.75(1H，m)，7.78(1H，d，J＝9.62Hz)，8.58-8.62(1H，m)
实施例1156-[5-氨基-3-苯基-6-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.193-195℃IR(KBr)3404，3278，3182，1652，1624，1583，1558，1539cm-1质谱(ESI)490(M+Na)+，468(M+H)+0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，3.36-3.51(8H，m)，4.93(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.87-7.07(4H，m)，7.26-7.39(7H，m)，7.80(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1166-{5-氨基-6-[4-(4-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.194-196℃IR(KBr)3437，3261，3130，2974，2835，1672，1618，1593，1510cm-1质谱(ESI)520(M+Na)+，498(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，3.25-3.33(4H，m)，3.44-3.51(4H，m)，3.78(3H，s)，4.91(2H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.85-7.05(5H，m)，7.23-7.39(5H，m)，7.80(1H，d，J＝9.54Hz)实施例1176-[6-(4-乙酰基-1-哌嗪基)-5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.221-225℃IR(KBr)3359，3290，3170，1664，1649，1626，1591，1541，1504cm-1质谱(ESI)456(M+Na)+，434(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，2.17(3H，s)，3.21-3.34(4H，m)，3.61-3.71(2H，m)，3.79-3.85(2H，m)，4.96-5.15(3H，m)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.28-7.37(5H，m)，7.74(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1186-[5-氨基-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮
m.p.205-207.5℃IR(KBr)3477，3444，3267，3132，1662，1620，1589，1504cm-1质谱(ESI)885(2M+Na)+，454(M+Na)+，432(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(3H，d，J＝6.60Hz)，0.84(3H，d，J＝6.60Hz)，1.50-1.62(1H，m)，1.80-2.00(3H，m)，2.27-2.90(3H，m)，2.78-2.90(1H，m)，3.06-3.25(3H，m)，3.63-3.80(2H，m)，4.84(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.20-7.35(5H，m)，7.77(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1196-[5-氨基-6-(8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.235-238℃IR(KBr)3469，3261，3157，3130，1664，1616，1593，1506cm-1质谱(ESI)441(M+Na)+，419(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.60Hz)，1.79-1.86(2H，m)，2.08-2.20(2H，m)，2.95-3.02(2H，m)，3.32-3.40(2H，m)，4.39(2H，brs)，4.88(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.16(2H，brs)，6.95(1H，d，J＝9.60Hz)，7.21-7.38(5H，m)，7.84(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1206-{5-氨基-6-[(2-甲氧基乙基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H0-哒嗪酮m.p.231-232.5℃IR(KBr)3383，3313，3201，1649，1585，1576，1548cm-1质谱(ESI)375(M+Na)+，353(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.42(3H，s)，3.57(3H，s)，3.61-3.77(4H，m)，4.74(2H，brs)，4.85(1H，brs)，6.82(1H，d，J＝9.56Hz)，7.26-7.36(5H，m)，7.43(1H，d，J＝9.56Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)3.30(3H，s)，3.32(3H，s)，3.55-3.63(4H，m)，6.48(2H，brs)，6.57(1H，brs)，6.88(1H，d，J＝9.60Hz)，7.20-7.31(5H，m)，7.59(1H，d，J＝9.60Hz)
实施例1216-(5-氨基-3-苯基-6-{[2-(1-哌啶基)乙基]氨基}-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.155-157℃IR(KBr)3396，3249，3174，2933，1645，1579，1556cm-1质谱(ESI)428(M+Na)+，406(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.47-1.73(6H，m)，2.38-2.51(4H，m)，2.68(2H，t，J＝5.79Hz)，3.55-3.65(2H，m)，3.58(3H，s)，4.88(2H，brs)，5.44(1H，t，J＝4.45Hz)，6.79(1H，d，J＝9.56Hz)，7.26-7.36(5H，m)，7.40(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1226-(5-氨基-6-{[2-(4-吗啉基)乙基]氨基}-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.226-229℃IR(KBr)3388，3330，3307，3215，1649，1577，1572，1545，1516cm-1质谱(ESI)430(M+Na)+，408(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)2.61-2.69(2H，m)，2.77-2.86(2H，m)，3.52-3.71(4H，m)，3.58(3H，s)，3.78-3.85(4H，m)，4.79(2H，brs)，5.35(1H，brs)，6.80(1H，d，J＝9.58Hz)，7.26-7.42(6H，m)实施例1236-{5-氨基-6-[(2-苯胺基乙基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.181-183℃IR(KBr)3394，3327，3188，1645，1572，1506cm-1质谱(ESI)849(2M+Na)+，436(M+Na)+，414(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.47(2H，t，J＝5.64Hz)，3.59(3H，s)，3.75-3.86(2H，m)，5.02(2H，brs)，5.27(1H，brs)，6.64-6.82(4H，m)，7.12-7.20(2H，m)，7.27-7.46(7H，m)实施例1246-{5-氨基-6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.249-252℃IR(KBr)3438，3348，1647，1574，1554，1522，1504cm-1质谱(ESI)397(M+Na)+，375(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.53(3H，s)，4.69(2H，d，J＝5.26Hz)，4.86(1H，brs)，5.19(2H，brs)，6.31-6.37(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9.56Hz)，7.26-7.38(7H，m)，7.50(1H，d，J＝9.56Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)3.32(3H，s)，4.61(2H，d，J＝5.10Hz)，6.36-6.44(2H，m)，6.49(2H，brs)，6.86-6.94(2H，m)，7.25-7.30(5H，m)，7.58-7.64(2H，m)实施例1256-{5-氨基-3-苯基-6-[(2-苯基乙基)氨基]-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.232-234℃IR(KBr)3375，3311，3251，3157，1643，1572，1547，1527cm-1质谱(ESI)819(2M+Na)+，421(M+Na)+，399(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.01(2H，t，J＝7.02Hz)，3.58(3H，s)，3.74-3.85(2H，m)，4.65(1H，brs)，4.75(2H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.58Hz)，7.19-7.37(10H，m)，7.50(1H，d，J＝9.58Hz)实施例1266-{5-氨基-3-苯基-6-[(3-苯基丙基)氨基]-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.196-197.5℃IR(KBr)3429，3365，1651，1583，1568，1543，1520cm-1质谱(ESI)847(2M+Na)+，435(M+Na)+，413(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.96-2.19(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.41Hz)，3.51-3.73(2H，m)，3.56(3H，s)，4.52(1H，brs)，4.62(2H，brs)，6.82(1H，d，J＝9.60Hz)，7.17-7.40(10H，m)，7.44(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1276-(5-氨基-3-苯基-6-{[2-(2-吡啶基)乙基]氨基}-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.224-227℃IR(KBr)3404，3356，3188，1651，1585，1570，1543cm-1质谱(ESI)422(M+Na)+，400(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.18(2H，t，J＝6.18Hz)，3.56(3H，s)，3.85-3.94(2H，m)，4.79(2H，brs)，5.86(1H，brs)，6.81(1H，d，J＝9.6Hz)，7.14-7.34(7H，m)，7.45(1H，d，J＝9.60Hz)，7.62-7.71(1H，m)，8.51-8.56(1H，m)实施例1286-{5-氨基-6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.183-185℃IR(KBr)3384，3226，1647，1576，1550，1520cm-1质谱(ESI)476(M+Na)+，454(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.75-1.83(1H，m)，2.36-2.52(2H，m)，2.76-2.82(2H，m)，2.91-3.02(1H，m)，3.51(3H，s)，3.70(2H，s)，4.63-4.73(3H，m)，5.05(1H，d，J＝7.42Hz)，6.83(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.41(10H，m)，7.48(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1296-{5-氨基-6-[(1-苄基-4-哌啶基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.191-194℃IR(KBr)3373，3238，2943，1649，1576，1549，1520，1508cm-1质谱(ESI)490(M+Na)+，468(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82-0.91(1H，m)，1.55-1.77(2H，m)，2.12-2.49(3H，m)，2.90-2.99(2H，m)，3.52(3H，s)，3.60(2H，s)，3.94-4.07(1H，m)，4.60(1H，d，J＝6.84Hz)，4.71(2H，brs)，6.84(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.42(10H，m)，7.47(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1306-[5-氨基-3-苯基-6-(4-苯基-1-哌嗪基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮
m.p.155-157℃IR(KBr)3454，3292，3182，3126，2841，1655，1599，1579，1508cm-1质谱(ESI)901(2M+Na)+，462(M+Na)+，440(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.35-3.52(8H，m)，3.54(3H，s)，4.95(2H，brs)，6.84-7.05(4H，m)，7.26-7.39(7H，m)，7.57(1H，d，J＝9.58Hz)实施例1316-[5-氨基-6-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2(1H)-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.177-179℃IR(KBr)3491，3373，3126，2952，1668，1657，1616，1583，1508cm-1质谱(ESI)404(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.53-2.02(4H，m)，2.27-2.63(3H，m)，2.77-2.91(1H，m)，3.05-3.27(3H，m)，3.49(3H，s)，3.63-3.80(2H，m)，4.85(2H，brs)，6.87(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.57(1H，d，J＝9.60Hz)实施例132将6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和N，N-二甲基-1，2-乙二胺(0.127ml)的1，2-二甲基-2-咪唑啉酮(0.3ml)的混合物于120-125℃下加热50个小时。加水(3ml)后，混合物以CHCl3萃取，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析[Chromatorex_NH]纯化，用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱，得到浆状物。浆状物从丙酮和正己烷的混合物中结晶，得到6-(5-氨基-6-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(36mg)。
m.p.188-189℃IR(KBr)3415，3342，2974，1649，1577，1508cm-1质谱(ESI)416(M+Na)+，394(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.60Hz)，2.40(6H，s)，2.17-2.78(2H，t，J＝5.69Hz)，3.55-3.68(2H，m)，4.82(2H，brs)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.35(1H，t，J＝4.56Hz)，6.90(1H，d，J＝9.56Hz)，7.18-7.32(5H，m)，7.74(1H，d，J＝9.56Hz)实施例133将6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和N-(2-氨基乙基)乙酰胺(0.112ml)的1，2-二甲基-2-咪唑啉酮(0.3ml)的混合物于120-125℃下加热50个小时。加水(3ml)后，经倾析移去水层，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用MeOH和EtOAc(3∶97v/v)的混合物洗脱，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中，得到N-(2-{[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪基]氨基}乙基)乙酰胺(28mg)。
m.p.147-149℃IR(KBr)3433，3369，3253，1645，1577，1550，1525cm-1质谱(ESI)430(M+Na)+，408(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，1.94(3H，s)，3.48-3.66(4H，m)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.63(1H，brs)，6.80(1H，brs)，6.91(1H，d，J＝9.56Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.70(1H，d，J＝9.56Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.74(6H，d，J＝6.60Hz)，1.81(3H，s)，3.28-3.48(4H，m)，4.88(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.39(2H，brs)，6.58(1H，t，J＝5.03Hz)，6.92(1H，d，J＝9.58Hz)，7.12-7.33(5H，m)，7.83(1H，d，J＝9.58Hz)，7.98(1H，t，J＝5.30Hz)下列10个化合物用与实施例133类似的方式获得。
实施例1346-{5-氨基-6-[(2-呋喃基甲基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.206.5-209℃IR(KBr)3396，3336，3251，3205，1647，1577，1523cm-1质谱(ESI)827(2M+Na)+，425(M+Na)+，403(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.62Hz)，4.69(2H，d，J＝5.26Hz)，4.96-5.21(4H，m)，6.29-6.37(2H，m)，6.91(1H，d，J＝9.54Hz)，7.18-7.38(6H，m)，7.76(1H，d，J＝9.54Hz)实施例1356-{5-氨基-3-苯基-6-[(2-苯基乙基)氨基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.204.5-207℃IR(KBr)3394，3356，3199，1647，1577，1550，1523 3369，3334，3240，3197，1647，1576，1554，1523，1508cm-1质谱(ESI)875(2M+Na)+，449(M+Na)+，427(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.62Hz)，3.01(2H，t，J＝7.06Hz)，3.73-3.83(2H，m)，4.82-5.14(4H，m)，6.91(1H，d，J＝9.56Hz)，7.17-7.38(10H，m)，7.78(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1366-{5-氨基-3-苯基-6-[(3-苯基丙基)氨基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.185.5-187℃IR(KBr)3394，3356，3199，1647，1577，1550，1523cm-1质谱(ESI)903(2M+Na)+，463(M+Na)+，441(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，1.98-2.18(2H，m)，2.78(2H，t，J＝7.39Hz)，3.50-3.62(2H，m)，4.71(1H，brs)，4.86(2H，brs)，5.05(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.90(1H，d，J＝9.56Hz)，7.17-7.35(10H，m)，7.68(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1376-[5-氨基-6-(环己基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.227-228.5℃IR(KBr)3396，3367，3340，3178，1649，1579，1547，1522cm-1质谱(ESI)831(2M+Na)+，427(M+Na)+，405(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.60Hz)，1.14-2.18(10H，m)，3.90-4.05(1H，m)，4.60-4.75(1H，m)，4.95-5.15(3H，m)，6.92(1H，d，J＝9.56Hz)，7.18-7.33(5H，m)，7.71(1H，d，J＝9.56Hz)
实施例1386-{5-氨基-6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.86-91℃IR(KBr)3363，3240，2970，2792，1645，1576，1550，1516cm-1质谱(ESI)985(2M+Na)+，504(M+Na)+，482(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(3H，d，J＝6.60Hz)，0.86(3H，d，J＝6.60Hz)，2.35-3.10(7H，m)，3.75(2H，s)，4.75(2H，brs)，4.95-5.25(2H，2)，6.89(1H，d，J＝9.54Hz)，7.18-7.46(10H，m)，7.69(1H，d，J＝9.54Hz)实施例1396-(5-氨基-6-苯胺基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3371，3273，3197，1643，1602，1577，1552，1500cm-1质谱(ESI)421(M+Na)+，399(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，4.93(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.80(2H，brs)，6.90-7.02(2H，m)，7.20-7.36(7H，m)，7.67(1H，d，J＝9.57Hz)，7.81(2H，d，J＝7.82Hz)，8.47(1H，s)实施例1406-[5-氨基-6-(4-吗啉基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.212-214.5℃IR(KBr)3487，3253，3114，2978，2852，1664，1616，1591，1535，1502cm-1质谱(ESI)807(2M+Na)+，415(M+Na)+，393(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.60Hz)，3.28(4H，t，J＝4.67Hz)，3.90(4H，t，J＝4.67Hz)，4.89(2H，brs)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.94(1H，d，J＝9.58Hz)，7.24-7.36(5H，m)，7.79(1H，d，J＝9.58Hz)实施例1416-[5-氨基-3-苯基-6-(1-吡咯烷基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.192-194.5℃
IR(KBr)3487，3269，3122，2964，1657，1622，1589，1533，1504cm-1质谱(ESI)399(M+Na)+，377(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，1.95-2.05(4H，m)，3.55-3.65(4H，m)，4.91(2H，brs)，5.06(1H，7-plet)，6.91(1H，d，J＝9.55Hz)，7.18-7.37(5H，m)，7.79(1H，d，J＝9.55Hz)实施例1426-{5-氨基-3-苯基-6-[4-(2-吡啶基)-1-哌嗪基]-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.163-165℃IR(KBr)3458，3292，3182，1654，1612，1585，1504cm-1质谱(ESI)491(M+Na)+，469(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.83(6H，d，J＝6.62Hz)，3.38-3.44(4H，m)，3.73-3.79(4H，m)，4.92(2H，brs)，5.06(1H，7-plet)，6.66-6.78(2H，m)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.24-7.36(5H，m)，7.51-7.61(1H，m)，7.78(1H，d，J＝9.56Hz)，8.22-8.26(1H，m)实施例1436-{5-氨基-6-[苄基(2-羟基乙基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.210-212℃IR(KBr)3417，3323，3161，1653，1587，1537cm-1质谱(ESI)879(2M+Na)+，451(M+Na)+，429(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.57(3H，s)，4.67(2H，s)，6.77(1H，d，J＝9.60Hz)，7.15(1H，d，J＝9.60Hz)实施例144将6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)和苄基胺(0.138ml)的DMA(0.3ml)的混合物于120-125℃下加热50个小时。加水(4ml)后，经倾析移去水层，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3中，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(83mg)以及用正己烷和EtOAc(20∶80v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-[5-氨基-6-(苄基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(48mg)。
固体状6-[5-氨基-6-(苄基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3433，3344，3188，1647，1576，1518cm-1质谱(ESI)791(2M+Na)+，407(M+Na)+，385(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.30(3H，s)，4.62(2H，d，J＝5.30Hz)，6.50(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝9.60Hz)，7.00(1H，t，J＝5.30Hz)，7.19-7.55(10H，m)，7.65(1H，d，J＝9.60Hz)6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.150-152℃IR(KBr)3423，3400，3313，3205，1647，1620，1577，1539，1504cm-1质谱(ESI)667(2M+Na)+，345(M+Na)+，323(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)2.91(6H，s)，3.51(3H，s)，4.88(2H，brs)，6.84(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.45(5H，m)，7.54(1H，d，J＝9.60Hz)下列化合物用与实施例144类似的方式获得。
实施例1456-{5-氨基-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮和6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮6-{5-氨基-6-[(4-甲氧基苄基)氨基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3396，3309，3163，1651，1576，1549，1514cm-1质谱(ESI)851(2M+Na)+，437(M+Na)+，415(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.32(3H，s)，3.73(3H，s)，4.54(2H，d，J＝5.11Hz)，6.47(2H，brs)，6.84-6.94(4H，m)，7.18-7.31(5H，m)，7.33(2H，d，J＝8.61Hz)，7.55(1H，d，J＝9.58Hz)6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.150-152℃IR(KBr)3423，3400，3313，3205，1647，1620，1577，1539，1504cm-1质谱(ESI)667(2M+Na)+，345(M+Na)+，323(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)2.91(6H，s)，3.51(3H，s)，4.88(2H，brs)，6.84(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.45(5H，m)，7.54(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1466-{5-氨基-3-苯基-6-[(2-吡啶基甲基)氨基]-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮和6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮6-{5-氨基-3-苯基-6-[(2-吡啶基甲基)氨基]-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3433，3359，3192，1647，1576，1554，1522cm-1质谱(ESI)795(2M+Na)+，408(M+Na)+，386(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.28(3H，s)，4.71(2H，d，J＝5.40Hz)，6.55(2H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.58Hz)，7.13-7.32(7H，m)，7.39-7.46(2H，m)，7.71-7.81(1H，m)，8.54(1H，d，J＝5.10Hz)6-[5-氨基-6-(二甲基氨基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.150-152℃IR(KBr)3423，3400，3313，3205，1647，1620，1577，1539，1504cm-1质谱(ESI)667(2M+Na)+，345(M+Na)+，323(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)2.91(6H，s)，3.51(3H，s)，4.88(2H，brs)，6.84(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.45(5H，)，7.54(1H，d，J＝9.60Hz)实施例147向NaH(60％于油中的悬浮液)(77.7mg)的二氧杂环己烷(0.6ml)的悬浮液中加入1H-吡咯(0.161ml)，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。加入6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)后，将该混合物于100-105℃加热2个小时。向反应混合物中加入水和氯仿的混合物。收集有机层，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(7525v/v)的混合物洗脱，得到固体物。固体物从IPE和正己烷的混合物中结晶，得到6-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡咯-1-基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(38mg)。
m.p.132-136℃IR(KBr)3475，3280，3193，3167，3124，2862，1693，1660，1624，1589，1558，1506cm-1质谱(ESI)395(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.14(2H，brs)，6.43-6.56(2H，m)，6.94(1H，d，J＝9.60Hz)，7.30-7.44(7H，m)，7.80(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1486-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡咯-1-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例147类似的方式得到标题化合物。
m.p.202-205℃IR(KBr)3367，3336，3303，3273，3193，1695，1657，1624，1585，1560，1508cm-1质谱(ESI)711(2M+Na)+，367(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)3.53(3H，s)，5.19(2H，brs)，6.43-6.46(2H，m)，6.86(1H，d，J＝9.60Hz)，7.28-7.47(7H，m)，7.53(1H，d，J＝9.60Hz)实施例149向NaH(60％于油中的悬浮液)(23.3mg)的1，2-二甲基-2-咪唑啉酮(0.3ml)的悬浮液中加入1H-吡唑(42.3mg)，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。加入6-(5-氨基-6-溴代-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)后，将该混合物于120-125℃下加热15个小时。
向反应混合物中加入水(3ml)得到沉淀物，将沉淀物溶解于CHCl3中，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(66mg)。
m.p.210-212℃IR(KBr)3386，3342，3261，3143，2979，1660，1616，1591，1508cm-1质谱(ESI)769(2M+Na)+，396(M+Na)+，374(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.64Hz)，5.09(1H，7-plet，J＝6.64Hz)，6.53-6.57(1H，m)，6.97(1H，d，J＝9.60Hz)，7.01(2H，brs)，7.30-7.44(5H，m)，7.72-7.79(2H，m)，8.63(1H，d，J＝3.16Hz)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.75(6H，d，J＝6.60Hz)，4.90(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.68-6.71(1H，m)，6.99(1H，d，J＝9.60Hz)，7.32-7.42(5H，m)，7.83(2H，brs)，7.94-7.96(1H，m)，8.05(1H，d，J＝9.60Hz)，8.79-8.82(1H，m)下列化合物用与实施例149类似的方式获得。
实施例1506-[5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3303，3170，1643，1585，1560，1508cm-1质谱(ESI)769(2M+Na)+，396(M+Na)+，374(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.65Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.65Hz)，5.21(2H，brs)，6.95(1H，d，J＝9.60Hz)，7.30-7.43(6H，m)，7.53-7.55(1H，m)，7.75(1H，d，J＝9.60Hz)，8.24(1H，s)实施例1516-[5-氨基-3-苯基-6-(1H_1，2，4-三唑-1-基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.240-241.5℃IR(KBr)3446，3286，3161，1651，1581，1533，1504cm-1质谱(ESI)771(2M+Na)+，397(M+Na)+
1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.62Hz)，5.10(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.82(2H，brs)，6.99(1H，d，J＝9.54Hz)，7.33-7.45(5H，)，7.72(1H，d，J＝9.54Hz)，8.20(1H，s)，9.21(1H，s)实施例1526-[5-氨基-6-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3454，3271，3143，3114，3099，2976，1658，1626，1587，15556，1506cm-1质谱(ESI)869(2M+Na)+，446(M+Na)+，424(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.20(2H，brs)，6.93(1H，d，J＝9.60Hz)，7.36-7.74(8H，m)，7.74(1H，d，J＝9.60Hz)，7.86-7.94(1H，m)，8.40(1H，s)实施例1536-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-吡唑-1-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.187-189.5℃IR(KBr)3404，3383，3261，3153，1657，1620，1587，1518，cm-1质谱(ESI)368(M+Na)+，346(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.56(3H，s)，6.53-6.56(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.60Hz)，7.00(2H，brs)，7.35-7.46(5H，m)，7.50(1H，d，J＝9.60Hz)，7.78(1H，d，J＝2.06Hz)，8.64(1H，d，J＝3.16Hz)实施例1546-[5-氨基-6-(1H-咪唑-1-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3357，3307，3159，1645，1587，1560，1508cm-1质谱(ESI)713(2M+Na)+，368(M+Na)+，346(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.55(3H，s)，5.21(2H，brs)，6.86(1H，d，J＝9.70Hz)，7.30(1H，s)，7.40-7.53(7H，m)，8.17(1H，s)
实施例1556-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3425，3294，3099，1660，1649，1614，1601，1579，1508cm-1质谱(ESI)369(M+Na)+1H NMR(CDCl3，δ)3.58(3H，s)，6.74(2H，brs)，6.89(1H，d，J＝9.56Hz)，7.35-7.48(6H，m)，8.20(1H，s)，9.23(1H，s)实施例1566-[5-氨基-6-(1H-苯并咪唑-1-基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3317，3176，1670，1655，1587，1556，1504cm-1质谱(ESI)813(2M+Na)+，418(M+Na)+，396(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.54(3H，s)，5.26(2H，brs)，6.85(1H，d，J＝9.58Hz)，7.39-7.56(9H，m)，7.88-7.93(1H，m)，8.48(1H，s)实施例157使6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(205mg)和甲醇钠(57.7mg)的MeOH(0.6m)的悬浮液回流24个小时。向反应混合物中加入水(3ml)得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-(5-氨基-6-甲氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(154mg)。
m.p.211-214℃(丙酮-正己烷)IR(KBr)3464，3323，1660，1612，1585，1520cm-1质谱(ESI)729(2M+Na)+，376(M+Na)+，354(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，2.70(3H，s)，5.00(2H，brs)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.94(1H，d，J＝9.58Hz)，7.26-7.37(5H，m)，7.79(1H，d，J＝9.58Hz)实施例158向NaH(60％于油中的悬浮液)(31.1mg)的DMA(0.6ml)的悬浮液中加入4-氟苯酚(87.3mg)，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。加入6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)，将该混合物于100-105℃下加热15个小时。加入0.1N HCl(3ml)后，经倾析移去水层，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱，得到固体物。固体物从结晶的混合物丙酮和正己烷得到6-[5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(70mg)。
m.p.173-175℃IR(KBr)3483，3294，3163，1660，1626，1587，1504cm-1质谱(ESI)857(2M+Na)+，440(M+Na)+，418(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.81(6H，d，J＝6.60Hz)，5.03(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.35(2H，brs)，6.79(1H，d，J＝9.58Hz)，7.08-7.40(10H，m)实施例1596-{5-氨基-6-[(4-氟苯基)硫基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮用与实施例158类似的方式得到标题化合物。
m.p.148-150℃IR(KBr)3275，3138，1653，1624，1583，1523cm-1质谱(ESI)889(2M+Na)+，456(M+Na)+，434(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.80(6H，d，J＝6.60Hz)，5.03(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.28(2H，brs)，6.83(1H，d，J＝9.60Hz)，7.08-7.59(10H，m)实施例160于封闭试管中，在NaH(60％于油中的悬浮液)(31.1mg)中加入2-丙醇(0.6ml)，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。加入6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)，将该混合物于100-105℃下加热15个小时。将0.1N HCl(3ml)加至混合物后，经倾析移去水层，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(70∶30v/v)的混合物洗脱，得到固体物。固体物从丙酮和正己烷的混合物中结晶，得到6-(5-氨基-6-异丙氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(102mg)。
m.p.198-200℃IR(KBr)3491，3267，3143，2979，1666，1620，1591，1508cm-1质谱(ESI)753(2M+Na)+，388(M+Na)+，366(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.71(6H，d，J＝6.60Hz)，0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.23(2H，brs)，5.41(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.91(1H，d，J＝9.56Hz)，7.22-.39(5H，m)，7.66(1H，d，J＝9.56Hz)实施例161向NaH(60％于油中的悬浮液)(31.1mg)的DMA(0.6ml)的悬浮液中加入环己醇(0.081ml)，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。加入6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)，将该混合物于100-105℃下加热15个小时。将0.1N HCl(3ml)加至混合物后，经倾析移去水层，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3中，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱，得到固体物。固体物从丙酮和正己烷(60∶40v/v)的混合物中结晶，得到6-[5-氨基-6-(环己氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(55mg)。
m.p.161-163℃IR(KBr)3489，3276，3143，2935，1664，1618，1591cm-1质谱(ESI)833(2M+Na)+，428(M+Na)+，406(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.60Hz)，1.33-2.18(10H，m)，5.00-5.29(4H，m)，6.90(1H，d，J＝9.60Hz)，7.22-7.40(5H，m)，7.62(1H，d，J＝9.60Hz)以下3个化合物用与实施例161类似的方式获得。
实施例162
6-[5-氨基-6-(苄氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.118-120℃IR(KBr)3479，3280，3143，1664，1626，1508cm-1质谱(ESI)436(M+Na)+，414(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.62Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.15(2H，brs)，5.49(2H，s)，6.91(1H，d，J＝9.56Hz)，7.22-7.51(10H，m)，7.65(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1636-[5-氨基-3-苯基-6-(2-吡啶基甲氧基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.150-151℃IR(KBr)3309，1660，1626，1577cm-1质谱(ESI)437(M+Na)+，415(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.62Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.23(2H，brs)，5.64(2H，s)，6.88(1H，d，J＝9.56Hz)，7.22-7.34(6H，m)，7.49(1H，d，J＝7.82Hz)，7.59(1H，d，J＝9.56Hz)，7.72-7.82(1H，m)，8.66(1H，d，J＝5.00Hz)实施例1646-[5-氨基-6-(2-呋喃基甲氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.172-174℃IR(KBr)3479，3276，3147，1664，1624，1591，1508cm-1质谱(ESI)426(M+Na)+，404(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.87(6H，d，J＝6.62Hz)，5.09(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.15(2H，brs)，5.45(2H，s)，6.40-6.43(1H，m)，6.50-6.52(1H，m)，6.93(1H，d，J＝9.56Hz)，7.22-7.35(5H，m)，7.47-7.49(1H，m)，7.71(1H，d，J＝9.56Hz)实施例165向NaH(60％于油中的悬浮液)(31.1mg)的1，2-二甲基-2-咪唑啉酮(0.6ml)的悬浮液中加入1-丁醇(0.0716ml)，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。加入6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)，将该混合物于100-105℃下加热15个小时。将0.1N HCl(3ml)加至混合物后，沉淀物经过滤收集，使沉淀物溶解于CHCl3中，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析用正己烷和EtOAc(80∶20v/v)的混合物洗脱纯化，得到固体物。使固体物悬浮于己烷并经过滤收集，得到6-(5-氨基-6-丁氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(83mg)。
m.p.130-131.5℃IR(KBr)3489，3276，3147，2954，1666，1622，1593，1510cm-1质谱(ESI)781(2M+Na)+，402(M+Na)+，380(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，1.01(3H，t，J＝7.29 Hz)，1.42-1.63(2H，m)，1.76-1.91(2H，m)，4.45(2H，t，J＝6.54Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.18(2H，brs)，6.92(1H，d，J＝9.56Hz)，7.21-7.38(5H，m)，7.69(1H，d，J＝9.56Hz)以下8个化合物用与实施例165类似的方式获得。
实施例1666-[5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基-2吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.128-130℃IR(KBr)3487，3278，3145，1666，1620，1591，1508cm-1质谱(ESI)785(2M+Na)+，404(M+Na)+，382(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，3.46(3H，s)，3.79-3.84(2H，m)，4.59-4.65(2H，m)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.22(2H，brs)，6.91(1H，d，J＝9.58Hz)，7.22-7.42(5H，m)，7.66(1H，d，J＝9.58Hz)实施例1676-[5-氨基-6-(2-叔丁氧基乙氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮
m.p.163-165℃IR(KBr)3483，3450，3423，3280，2974，1666，1620，1591cm-1质谱(ESI)446(M+Na)+，424(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，1.25(9H，s)，3.77(2H，t，J＝5.12Hz)，4.56(2H，t，J＝5.12Hz)，5.10(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.18(2H，brs)，6.91(1H，d，J＝9.56Hz)，7.24-7.34(5H，m)，7.69(1H，d)实施例1686-{5-氨基-6-[2-(苄氧基)乙氧基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.120-122℃IR(KBr)3483，3463，3327，3134，1655，1624，1585cm-1质谱(ESI)480(M+Na)+，458(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，3.90(2H，t，J＝9.52Hz)，4.61-4.66(4H，m)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.13(2H，brs)，6.89(1H，d，J＝9.54Hz)，7.21-7.38(10H，m)，7.62(1H，d，J＝9.54Hz)实施例1696-{5-氨基-6-[4-(苄氧基)丁氧基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.96.5-97.5℃IR(KBr)3494，3278，3149，2951，1651，1622，1581，1504cm-1质谱(ESI)508(M+Na)+，486(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，1.74-2.18(4H，m)，3.57(2H，t，J＝6.13Hz)，4.47(2H，t，J＝6.13Hz)，4.53(2H，s)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.15(2H，brs)，6.89(1H，d，J＝9.60Hz)，7.22-7.35(10H，m)，7.66(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1706-{5-氨基-6-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.136-137.5℃IR(KBr)3487，3456，3273，3134，2978，1660，1635，1591cm-1
质谱(ESI)417(M+Na)+，395(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.62 Hz)，2.41(6H，s)，2.85(2H，t，J＝5.62Hz)，4.56(2H，t，J＝5.62Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.37(2H，brs)，6.90(1H，d，J＝9.56Hz)，7.24-7.34(5H，m)，7.67(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1716-[5-氨基-3-苯基-6-(2，2，2-三氟乙氧基)-2吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.233-235℃IR(KBr)3492，3278，3155，2974，1666，1624，1593，1510cm-1质谱(ESI)833(2M+Na)+，428(M+Na)+，406(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，4.87(2H，q，J＝8.32Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.22(2H，brs)，6.93(1H，d，J＝9.62Hz)，7.27-7.39(5H，m)，7.61(1H，d，J＝9.62Hz)实施例1726-{5-氨基-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-苯基-2吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.139-143℃IR(KBr)3483，3450，3305，3195-3105，2964，1657，1635，1589cm-1质谱(ESI)459(M+Na)+，437(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.60Hz)，2.60-2.72(4H，m)，2.92(2H，t，J＝5.72Hz)，3.69-3.81(4H，m)，4.59(2H，t，J＝5.72Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.29(2H，brs)，6.90(1H，d，J＝9.58Hz)，7.22-7.41(5H，m)，7.65(1H，d，J＝9.58Hz)实施例1732-(2-{[3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪基]氧基}乙基)-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮m.p.208-210℃IR(KBr)3458，3437，3282，3155，1768，1718，1666，1626，1589cm-1质谱(ESI)519(M+Na)+，497(M+H)+
1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.62Hz)，4.20(2H，t，J＝5.10Hz)，4.66(2H，t，J＝5.10Hz)，5.04(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.23(2H，brs)，6.89(1H，d，J＝9.60Hz)，7.22-7.32(5H，m)，7.65(1H，d，J＝9.60Hz)，7.67-7.77(2H，m)，7.82-7.88(2H，m)实施例174向NaH(60％于油中的悬浮液)(31.1mg)的1，2-二甲基-2-咪唑啉酮(0.6ml)的悬浮液中加入2-苯基乙醇(0.094ml)，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。加入6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)，将该混合物于100-105℃下加热15个小时。向混合物中加入0.1N HCl(3ml)，经倾析移去水层，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3中，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(60∶40v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-[5-氨基-3-苯基-6-(2-苯基乙氧基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(9mg)。用MeOH和EtOAc(1∶99v/v)的混合物洗脱，得到固体状6-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(89mg)。
6-[5-氨基-3-苯基-6-(2-苯基乙氧基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.173-176℃IR(KBr)3477，3448，3406，3280，1662，1620，1591，1506cm-1质谱(ESI)877(2M+Na)+，450(M+Na)+，428(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，3.17(2H，t，J＝6.98Hz)，4.67(2H，t，J＝6.98Hz)，5.07(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.23(2H，brs)，6.91(1H，d，J＝9.56Hz)，7.23-7.39(10H，m)，7.66(1H，d，J＝9.56Hz)6-(5-氨基-6-氧代-3-苯基-1，6-二氢-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃(DMSO-H20)IR(KBr)3431，3315，1664，1645，1608，1585，1522cm-1
质谱(ESI)346(M+Na)+，324(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)1.11(6H，d，J＝6.60Hz)，5.02(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.75(1H，d，J＝9.58Hz)，7.03-7.35(8H，m)，11.90(1H，s)下列12个化合物用与实施例165类似的方式获得。
实施例1756-[5-氨基-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.105-106.5℃IR(KBr)3483，3269，3143，1666，1622，1591 cm-1℃质谱(ESI)464(M+Na)+，442(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.84(6H，d，J＝6.60Hz)，2.12-2.29(2H，m)，2.84(2H，t，J＝7.44Hz)，4.49(2H，t，J＝6.40Hz)，4.98-5.18(3H，m)，6.91(1H，d，J＝9.58Hz)，7.17-7.38(10H，m)，7.66(1H，d，J＝9.58Hz)实施例1766-{5-氨基-6-[(1-苄基-3-吡咯烷基)氧基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.179-181℃IR(KBr)3483，3267，3140，2978，2783，1666，1622，1591cm-1质谱(ESI)505(M+Na)+，483(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.85(6H，d，J＝6.60Hz)，2.03-2.18(1H，m)，2.40-2.64(2H，m)，2.88-3.08(3H，m)，3.70(1H，d，J＝12.88Hz)，3.79(1H，d，J＝12.88Hz)，5.06(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.14(2H，brs)，5.50-5.61(1H，m)，6.88(1H，d，J＝9.60Hz)，7.21-7.41(10H，m)，7.60(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1776-{5-氨基-6-[(1-苄基-3-哌啶基)氧基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮IR(纯的)3477，3309，3209，2939，2862，2806，1662，1635，1624，1587，1506cm-1质谱(ESI)519(M+Na)+，497(M+H)+
1H NMR(CDCl3，δ)0.81(3H，d，J＝6.60Hz)，0.86(3H，d，J＝6.60Hz)，5.05(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，5.26(2H，brs)，6.87(1H，d，J＝9.56Hz)，7.22-7.34(10H，m)，7.42(1H，d，J＝9.56Hz)实施例1786-{5-氨基-6-[(1-苄基-4-哌啶基)氧基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮m.p.148-150.5℃IR(KBr)3485，3275，3145，1666，1620，1589cm-1质谱(ESI)519(M+Na)+，497(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.86(6H，d，J＝6.60Hz)，1.90-2.03(2H，m)，2.13-2.25(2H，m)，2.38-2.50(2H，m)，2.76-2.92(2H，m)，3.62(2H，s)，4.98-5.27(4H，m)，6.90(1H，d，J＝9.60Hz)，7.21-738(10H，s)，7.59(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1796-(5-氨基-6-丁氧基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.143-144℃IR(KBr)3433，3404，3307，3215，2954，1651，1614，1581cm-1质谱(ESI)725(2M+Na)+，374(M+Na)+，352(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.01(3H，t，J＝7.30Hz)，1.42-1.62(2H，m)，1.76-1.91(2H，m)，3.55(3H，s)，4.46(2H，t)，5.25(2H，brs)，6.82(1H，d，J＝9.60Hz)，7.26-7.38(5H，m)，7.41(1H，d，J＝9.60Hz)实施例1806-[5-氨基-6-(2-甲氧基乙氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.139-141℃IR(KBr)3494，3471，3386，3288，3188，1664，1653，1583cm-1质谱(ESI)376(M+Na)+，354(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.45(3H，s)，3.55(3H，s)，3.78-3.84(2H，m)，4.60-4.66(2H，m)，5.26(2H，brs)，6.82(1H，d，J＝9.60Hz)，7.29-7.38(5H，m)，7.39(1H，d，J＝9.60Hz)
实施例1816-{5-氨基-6-[2-(4-吗啉基)乙氧基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.185-187℃IR(KBr)3435，3307，3182，1653，1574cm-1质谱(ESI)839(2M+Na)+，431(M+Na)+，409(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)2.63-2.70(4H，m)，2.92(2H，t，J＝5.70Hz)，3.56(3H，s)，3.74-3.84(4H，m)，4.61(2H，t，J＝5.70Hz)，5.37(2H，brs)，6.80(1H，d，J＝9.70Hz)，7.28-7.41(6H，m)实施例1826-[5-氨基-6-(苄氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.185-187℃IR(KBr)3406，3305，3211，1649，1616，1577，1547cm-1质谱(ESI)793(2M+Na)+，408(M+Na)+，386(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.56(3H，s)，5.27(2H，brs)，5.50(2H，s)，6.83(1H，d，J＝9.60Hz)，7.29-7.52(11H，m)实施例1836-[5-氨基-3-苯基-6-(3-苯基丙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.91-94℃IR(KBr)3384，3296，3195，1666，1658，1624，1585cm-1质谱(ESI)849(2M+Na)+，436(M+Na)+，414(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)2.13-2.27(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.45Hz)，3.54(3H，s)，4.49(2H，t，J＝6.38Hz)，5.05(2H，brs)，6.81(1H，d，J＝9.62Hz)，7.17-7.41(11H，m)实施例1846-[5-氨基-6-(2-呋喃基甲氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.158-159.5℃IR(KBr)3471，3284，3151，1664，1631，1587cm-1
质谱(ESI)773(2M+Na)+，398(M+Na)+，376(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.57(3H，s)，5.21(2H，brs)，5.46(2H，s)，6.40-6.43(1H，m)，6.51-6.54(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9.60Hz)，7.28-7.38(5H，m)，7.42(1H，d，J＝9.60Hz)，7.46-7.48(1H，m)实施例1856-{5-氨基-6-[(1-苄基-4-哌啶基)氧基]-3-苯基-2-吡嗪基}-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.147-149℃IR(KBr)3491，3278，3151，2941，1668，1620，1589cm-1质谱(ESI)959(2M+Na)+，491(M+Na)+，469(M+H)+1H NMR(CDCl3δ)1.90-2.90(8H，m)，3.53(3H，s)，3.64(2H，brs)，5.05(2H，brs)，5.15-5.35(1H，m)，6.82(1H，d，J＝9.64Hz)，7.28-7.40(11H，m)实施例1866-[5-氨基-6-(4-氟苯氧基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.229-231℃IR(KBr)3485，3282，3153，1651，1622，1587，1504cm-1质谱(ESI)801(2M+Na)+，412(M+Na)+，390(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.27(3H，s)，6.83(1H，d，J＝9.58Hz)，7.11(2H，brs)，7.23-7.42(10H，m)实施例187向NaH(60％于油中的悬浮液)(33.6mg)的1，2-二甲基-2-咪唑啉酮(0.6ml)的悬浮液中加入2-苯基乙醇(0.101ml)，将该混合物于25-30℃下搅拌30分钟。加入6-[5-氨基-6-(甲基磺酰基)-3-苯基-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(150mg)，将该混合物于100-105℃下加热15个小时。向混合物中加入0.1N HCl(3ml)，沉淀物经过滤收集，将沉淀物悬浮于CHCl3中并经过滤收集，得到6-(5-氨基-6-羟基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(60mg)。CHCl3溶液经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体物。将固体物悬浮于丙酮中并经过滤收集，得到6-[5-氨基-3-苯基-6-(2-苯基乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮(7mg)。
6-[5-氨基-3-苯基-6-(2-苯基乙氧基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.156-159℃IR(KBr)3489，3404，3383，3261，3091，1662，1612cm-1质谱(ESI)821(2M+Na)+，422(M+Na)+，400(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)3.16(2H，t，J＝6.97Hz)，3.55(3H，s)，4.67(2H，t，J＝6.97Hz)，5.21(2H，brs)，6.82(1H，d，J＝9.60Hz)，7.21-7.41(11H，m)6-(5-氨基-6-羟基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮m.p.＞250℃IR(KBr)3404，3307，3203，3130，3041，1675，1655，1620，1583，1520cm-1质谱(ESI)613(2M+Na)+，318(M+Na)+，296(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)3.67(3H，s)，6.69(1H，d，J＝9.66 Hz)，6.75(1H，d，J＝9.65Hz)，7.09(2H，brs)，7.36(5H，s)，11.70(1H，brs)实施例188在氮气氛下，将Na2CO3(427mg)的水(8.8ml)溶液加至N′-[6-氯代-3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(346mg)、(2-溴苯基)硼酸(503mg)和四(三苯基膦)钯(35mg)的二氧杂环己烷(22ml)的悬浮液中，将该混合物于100-105℃下搅拌4个小时。于减压下蒸发掉二氧杂环己烷，得到残留物。将残留物溶解于CHCl3中，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(70∶30v/v)的混合物洗脱，得到固体状3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈(42mg)以及用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体状N′-[6-(2-溴苯基)-3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(360mg)。
N′-[6-(2-溴苯基)-3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺m.p.197-199℃IR(KBr)3455-3405，2233，1672，1620，1531，1504cm-1质谱(ESI)957和955(2M+Na)+，490和488(M+Na)+，468和466(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.72(6H，d，J＝6.65Hz)，3.17(3H，s)，3.21(3H，s)，4.89(1H，7-plet，J＝6.65Hz)，7.00(1H，d，J＝9.70Hz)，7.33-7.41(1H，m)，7.52-7.55(2H，m)，7.67(1H，d，J＝7.96Hz)，7.97(1H，d，J＝9.70Hz)，8.69(1H，s)3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈m.p.240-243℃IR(KBr)3415，3303，3190-3145，2227，1647，1585，1547，1510cm-1质谱(ESI)435和423(M+Na)+，413和411(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.71(6H，d，J＝6.60Hz)，4.89(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.96(1H，d，J＝9.68Hz)，7.30-7.69(4H，m)，7.93(2H，brs)，7.90(1H，d，J＝9.68Hz)实施例189将N′-[6-(2-溴苯基)-3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(285mg)于水(2ml)和4N氯化氢的二氧杂环己烷(6m1)的混合物的溶液于20-25℃下搅拌18个小时。加水(18ml)后，混合物以1N NaOH水溶液中和，得到固体物。固体物经过滤收集，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体状3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈(163mg)。
m.p.240-243℃IR(KBr)3415，3303，3190-3145，2227，1647，1585，1547，1510cm-1质谱(ESI)435和423(M+Na)+，413和411(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.71(6H，d，J＝6.60Hz)，4.89(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.96(1H，d，J＝9.68Hz)，7.30-7.69(4H，m)，7.93(2H，brs)，7.90(1H，d，J＝9.68Hz)实施例190将3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈(59mg)的25％溴化氢的AcOH(0.36ml)的混合物于20-25℃下搅拌5个小时。将二氧杂环己烷(3ml)加至混合物中，得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，并使之悬浮于饱和NaHCO3水溶液中，得到固体物。固体物经过滤收集，于减压下干燥得到3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺(17mg)。
m.p.132-135℃IR(KBr)3470-3415，3325-3295，1655，1581cm-1质谱(ESI)453和451(M+Na)+，431和429(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.69(3H，d，J＝6.75Hz)，0.72(3H，d，J＝6.75Hz)，4.90(1H，7-plet，J＝6.75Hz)，6.94(1H，d，J＝9.70Hz)，7.27-8.15(7H，m)，8.41(1H，brs)，8.43(1H，d，J＝9.70Hz)实施例191在氮气氛下，将Na2CO3(138mg)的水(0.8ml)溶液加至3-氨基-5-氯代-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺(100mg)，2-噻吩基硼酸(104mg)和四(三苯基膦)钯(11.3mg)的二氧杂环己烷(2ml)的悬浮液中，将该混合物于100-105℃下搅拌4个小时。加水(10ml)后，沉淀物经过滤收集，经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(40∶60v/v)的混合物洗脱，得到固体状3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-(2-噻吩基)-2-吡嗪甲酰胺(85mg)。
m.p.238-240℃IR(KBr)3383，3280，1653，1585，1529cm-1质谱(ESI)379(M+Na)+，357(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)1.02(6H，d，J＝6.60Hz)，5.08(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.02-7.09(3H，m)，7.65-8.15(6H，m)
以下3个化合物用与实施例191类似的方式获得。
实施例1923-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺m.p.240-243℃IR(KBr)3415，3303，3190-3145，2227，1647，1585，1547，1510cm-1质谱(ESI)435和423(M+Na)+，413和411(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.71(6H，d，J＝6.60Hz)，4.89(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.96(1H，d，J＝9.68Hz)，7.30-7.69(4H，m)，7.93(2H，brs)，7.90(1H，d，J＝9.68Hz)实施例1933-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-(4-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺质谱(ESI)374(M+Na)+，352(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.82(6H，d，J＝6.62Hz)，5.09(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.65(1H，brs)，7.02(1H，d，J＝9.58Hz)，7.38-7.43(2H，m)，7.60(1H，brs)，7.81(1H，，J＝9.58Hz)，8.66-8.70(2H，m)实施例1943-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-(6-甲氧基-3-吡啶基)-2-吡嗪甲酰胺m.p.250-252℃IR(KBr)3390，3251，3167，1664，1591cm-1质谱(ESI)404(M+Na)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.77(6H，d，J＝6.62Hz)，3.85(3H，s)，4.92(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.87(1H，d，J＝8.62Hz)，6.98(1H，d，J＝9.62Hz)，7.7-8.2(2H，br-peak)，7.74(1H，brs)，7.77(1H，dd，J＝2.38，8.62Hz)，8.21(1H，d，J＝2.38Hz)，8.30(1H，d，J＝9.62Hz)，8.32(1H，brs)实施例195使1-(2-溴苯基)-2-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-1，2-乙二酮(5.30g)和(2Z)-2，3-二氨基-2-丁烯二腈(1.65g)于DMSO(0.25ml)和甲苯(25ml)溶液的混合物回流8个小时。将该混合物于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(85∶15v/v)的混合物洗脱，得到固体状5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2，3-吡嗪二腈(3.58g)。
m.p.159.5-161℃IR(KBr)2227，1666，1589，1516cm-1质谱(ESI)445和443(M+Na)+，423和421(M+H)+1H NMR(CDCl3，δ)0.79(6H，brs)，5.08(1H，7-plet，J＝6.52Hz)，7.04(1H，d，J＝10.02Hz)，7.32-7.42(1H，m)，7.52-7.63(3H，m)，8.09(1H，d)1H NMR(DMSO-d6，δ)0.73(6H，d，J＝6.62Hz)，4.92(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，7.11(1H，d，J＝9.78Hz)，7.43-7.49(1H，m)，7.58-7.64(2H，m)，7.74-7.77(1H，m)，8.14(1H，d，J＝9.78Hz)实施例196向5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2，3-吡嗪二腈(3.00g)的1，3-二甲基-2-咪唑啉酮(6ml)的溶液中加入(4-甲氧基苄基)胺(0.96ml)，将该混合物于25-30℃下搅拌100个小时。加入0.5NNaOH水溶液(15ml)后，将该混合物搅拌1个小时，沉淀物经过滤收集，得到固体物。将固体物溶解于EtOAc，以水洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析，用正己烷和EtOAc(70∶30v/v)的混合物洗脱，得到包含6-(2-溴苯基)-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-吡嗪甲腈的无定形固体状5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-吡嗪甲腈(2.58g)。
5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-吡嗪甲腈m.p.76-78CIR(KBr)2217，1658，1570，1512cm质谱(ESI)555和553(M+Na)，533和531(M+H)
1H NMR(CDCl3，δ)0.78(6H，brs)，3.82(3H，s)，4.66(2H，d，J＝5.50Hz)，5.05(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，5.74(1H，t，J＝5.50Hz)，6.87-6.98(3H，m)，7.25-7.31(3H，m)，7.40-7.60(3H，m)，7.90(1H，d，J＝9.60Hz)实施例197向含有6-(2-溴苯基)-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-吡嗪甲腈的5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-3-[(4-甲氧基苄基)氨基]-2-吡嗪甲腈(2.05g)的CHCl3(60ml)溶液中，加入水(3ml)和2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌(2.63g)，将该混合物于25-30℃下搅拌24个小时。混合物以1N NaOH水溶液洗涤，经MgSO4干燥，于减压下浓缩，得到残留物。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc(70∶30v/v)的混合物洗脱，得到固体状3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈(941mg)以及用正己烷和EtOAc(50∶50v/v)的混合物洗脱，得到固体状3-氨基-6-(2-溴苯基)-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈(92mg)。
3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈m.p.240-243℃IR(KBr)3415，3303，3190-3145，2227，1647，1585，1547，1510cm-1质谱(ESI)435和423(M+Na)+，413和411(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.71(6H，d，J＝6.60Hz)，4.89(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.96(1H，d，J＝9.68Hz)，7.30-7.69(4H，m)，7.93(2H，brs)，7.90(1H，d，J＝9.68Hz)3-氨基-6-(2-溴苯基)-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲腈m.p.241-243℃IR(KBr)3340，3303，3176，2222，1651，1587，1552，1529cm-1质谱(ESI)847，845和843(2M+Na)+，435和433(M+Na)+，413和412(M+H)+
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.71(6H，d，J＝6.60Hz)，4.89(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，7.06(1H，d，J＝9.72Hz)，7.26-7.37(1H，m)，7.46-7.50(2H，m)，7.64(1H，d，J＝7.86Hz)，7.74(2H，brs)，7.94(1H，d，J＝9.72Hz)实施例198使3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪甲酰胺(695mg)的5N NaOH水溶液(4ml)和EtOH(4ml)的混合物的溶液回流4个小时。经蒸发除去EtOH后，混合物以1N HCl调节至pH4，得到沉淀物，沉淀物经过滤收集，于减压下干燥得到3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪羧酸(664mg)。
m.p.237℃(dec.)IR(KBr)3415，3271，1714，1643，1606，1574cm-1质谱(ESI)454和452(M+Na)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.72(6H，d，J＝6.60Hz)，4.90(1H，7-plet，J＝6.60Hz)，6.98(1H，d，J＝9.62Hz)，7.29-7.38(1H，m)，7.43-7.55(2H，m)，7.65(1H，d，J＝7.86Hz)，7.79(2H，brs)，8.12(1H，d，J＝9.62Hz)，13.3(1H，br-peak)实施例199使3-氨基-5-(2-溴苯基)-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪羧酸(601mg)的1，2-二氯苯(3ml)的混合物回流2个小时。冷却后，混合物经硅胶柱层析纯化(仅用EtOAc)得到固体物。将固体物以丙酮悬浮并经过滤收集，得到固体状6-[5-氨基-3-(2-溴苯基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮(554mg)。
m.p.189-191℃IR(KBr)3346，3307，3178，1651，1643，1587，1572，1537cm-1质谱(ESI)410和408(M+Na)+，388和386(M+H)+1H NMR(DMSO-d6，δ)0.71(6H，d，J＝6.62Hz)，4.88(1H，7-plet，J＝6.62Hz)，6.92(1H，d，J＝9.66Hz)，6.95(2H，brs)，7.24-7.46(3H，m)，7.59-7.64(1H，m)，7.92(1H，d，J＝9.66Hz)，7.99(1H，s)实施例200
将N′-[6-氯代-3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(100mg)、4-氟苯基硼酸(122mg)、四重三苯基膦钯(10mg)和Na2CO3(123mg)的二氧杂环己烷(5ml)和水(1ml)的混合物于90℃下搅拌15个小时。向反应混合物中加入水和EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥，于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状N′-[3-氰基-6-(4-氟苯基)-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(121mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.86(6H，d，J＝6.6Hz)，3.21(3H，s)，3.26(3H，s)，5.09(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.98(1H，d，J＝9.6Hz)，7.0-7.5(4H，m)，7.86(1H，d，J＝9.6Hz)，8.72(1H，s)质谱(ESI)406(M+H)+，428(M+Na)+实施例201将N′-[6-氯代-3-氰基-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(200mg)、3-氟苯基硼酸(243mg)、四重三苯基膦钯(20.1mg)和Na2CO3(246mg)的二氧杂环己烷(10ml)和水(2ml)的混合物于90℃下搅拌15个小时。向反应混合物中加入水和EtOAc。分离有机层，经MgSO4干燥。于真空中除去溶剂。残留物经硅胶柱层析纯化，用正己烷和EtOAc的混合物洗脱。洗脱的流分于真空中浓缩，得到白色粉末状N′-[3-氰基-6-(3-氟苯基)-5-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-2-吡嗪基]-N，N-二甲基亚氨基甲酰胺(100mg)。
1H NMR(DMSO-d6，δ)0.85(6H，d，J＝6.6Hz)，3.22(3H，s)，3.26(3H，s)，5.09(1H，7-plet，J＝6.6Hz)，6.99(1H，d，J＝9.6Hz)，7.0-7.5(4H，m)，7.89(1H，d，J＝9.6Hz)，8.73(1H，s)质谱(ESI)406(M+H)+，428(M+Na)+
权利要求
1.一种以下式(I)表示的吡嗪化合物或其盐 其中R1是氢或任选取代的低级烷基；X是氢、卤素、羟基、巯基、氰基或酰基，或各自任选被取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环(低级)烷氧基、低级烷硫基、芳氧基、芳硫基、氨基、芳基、杂环基或杂环氧基；Y是氢、卤素、羟基、巯基、氰基、酰基，或各自任选被取代的低级烷基、低级烷氧基、低级烷硫基、氨基、芳基或杂芳基；和Z是各自任选被取代的芳基或杂芳基。
2.权利要求1的吡嗪化合物或其盐，其中R1是氢或低级烷基；和Y是氢、羟基、低级烷氧基、氰基、酰基或任选取代的氨基。
3.权利要求2的吡嗪化合物或其盐，其中R1是低级烷基；Y是氢、氨基或二甲基亚硫基氨基(dimethylsulfanylideneamino)；和Z是各自任选被取代的苯基、吡啶基或噻吩基。
4.权利要求3的吡嗪化合物或其盐，其中X是氢、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷基羰基、低级烷氧基羰基、低级烷基亚磺酰基、低级烷基磺酰基。
5.权利要求3的吡嗪化合物或其盐，其中X是各自任选被取代的低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷氧基、环(低级)烷氧基、低级烷硫基、氨基甲酰基、硫代氨基甲酰基、芳氧基、芳硫基、氨基、芳基、杂环基或杂环氧基。
6.权利要求3的吡嗪化合物或其盐，其中Y是氢或氨基；和Z是各自任选被取代的苯基或噻吩基。
7.权利要求6的吡嗪化合物或其盐，其中X是氢、氯、溴、羟基、氰基、甲基羰基、甲硫基、氨基甲酰基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、三唑基、苯氧基、氟苯氧基、吡咯烷基氧基、苄基吡咯烷基氧基、噻唑基、甲基噻唑基或苯基噻唑基。
8.权利要求6的吡嗪化合物或其盐，其中X是各自任选被取代的氨基、乙烯基、乙炔基或低级烷氧基。
9.权利要求1的吡嗪化合物或其盐，其中R1是甲基、乙基或异丙基；X是氢、氯、溴、羟基、氰基、甲基羰基、氨基甲酰基、吡唑基、三唑基、甲基噻唑基、吡啶基甲基氨基、甲氧基乙基氨基、呋喃基甲基氨基、环己基乙炔基、三氟甲基甲氧基或丁氧基；Y是氨基；和Z是苯基或氟苯基。
10.权利要求1的吡嗪化合物或其盐，其中R1是低级烷基；X是氢、氨基甲酰基或三唑基；Y是氨基；和Z是苯基。
11.权利要求10的吡嗪化合物或其盐，所述化合物选自1)3-氨基-6-(1-异丙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺，2)6-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮，3)3-氨基-6-(1-乙基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺，4)3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1，6-二氢-3-哒嗪基)-5-苯基-2-吡嗪甲酰胺，5)6-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮，6)6-(5-氨基-3-苯基-2-吡嗪基)-2-乙基-3(2H)-哒嗪酮，7)6-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡嗪基]-2-异丙基-3(2H)-哒嗪酮，8)6-[5-氨基-3-苯基-6-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-吡嗪基]-2-甲基-3(2H)-哒嗪酮。
12.一种用于制备下式(I)吡嗪化合物或其盐的方法 其中R1、X、Y和Z各自如在权利要求1中定义；所述方法包括(1)用N-卤代丁二酰亚胺使式(Id)化合物或其盐卤化 其中R1、Y和Z各自如上定义，得到式(Ie)化合物或其盐 其中R1、Y、Z和Hal各自如上定义，(2)用2，3-二氨基-2-丁烯二腈使式(V)化合物或其盐形成吡嗪环 其中R1和Z各自如上定义，式(V)化合物或其盐经二个步骤从式(XVII)化合物或其盐制备 其中Z如上定义，得到式(If)化合物或其盐 其中R1和Z各自如上定义，(3)式(Ig)化合物或其盐 其中R1、X和Z各自如上定义，与式(VI)化合物或其盐 其中R4是低级烷氧基；进行亲核取代反应得到式(Ih)化合物或其盐 其中R1、R4、X和Z各自如上定义，(4)使式(VII)化合物或其盐 其中R1如上定义，其经三个步骤从式(XXI)化合物或其盐制备 其中R1如上定义，与式(VIII)有机硼化合物或其盐反应Z-BW2(VIII)其中Z如上定义；和BW2是硼酸的成分，生成式(Ii)化合物或其盐 其中R1和Z各自如上定义。
13.一种药用组合物，它包含权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐及与之混合的药学上可接受的载体。
14.一种预防或治疗选自以下的疾病的方法抑郁症、痴呆、帕金森氏病、焦虑症、疼痛、脑血管疾病、心力衰竭、高血压、循环功能不全、复苏后、心脏收缩不全、心动过缓、电-机械分离、血流动力学衰竭、SIRS(全身性炎症反应综合征)、多器官衰竭、肾衰竭(肾功能不全)、肾毒性、肾病、肾炎、水肿、肥胖、痛风、支气管哮喘、高尿酸血症、婴儿猝死综合征、免疫抑制、糖尿病、溃疡、贫血、胰腺炎、梅尼埃尔氏综合征、透析诱发的血压过低、便秘、缺血性肠病、肠梗阻、心肌梗塞、血栓症、梗阻、闭塞性动脉硬化、血栓静脉炎、脑梗塞、短暂局部缺血发作和心绞痛，该方法包括给予人或动物权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
15.一种预防或治疗疾选自以下的疾病的方法抑郁症、痴呆、帕金森氏病、焦虑症、脑血管疾病和脑梗塞，该方法包括给予人或动物权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
16.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为药物的应用。
17.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为腺苷拮抗剂的应用。
18.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐作为A1受体和A2受体双重拮抗剂的应用。
19.一种制备药用组合物的方法，它包括使权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的载体混合。
20.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗腺苷拮抗剂对其是有疗效的疾病的药用组合物中的用途。
21.一种评价腺苷拮抗作用的方法，它包括使用权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐。
全文摘要
一种下式(I)的吡嗪衍生物或其盐，其中R
文档编号C07D405/14GK1938296SQ20058001059
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月22日 优先权日2004年4月1日
发明者津津美秀雄, 田渕精一郎, 南川正敏, 赤羽厚 申请人:安斯泰来制药有限公司