制备(3R,3aS,6aR)六氢－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇的方法

专利名称：制备(3R,3aS,6aR)六氢－呋喃并[2,3－b]呋喃－3－醇的方法
技术领域：
本发明涉及制备(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，以及涉及用于所述方法中的新型中间体(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮。更具体地，本发明涉及立体选择性制备(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，和涉及适合于工业放大的方法。
六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇是诸如Ghosh等人在J.Med.Chem.，1996，39(17)，3278-3290、EP 0 715 618、WO 99/67417和WO 99/65870中所述的逆转录病毒蛋白酶抑制剂的结构中存在的重要药理学部分，上述公开并入本文作为参考。
已知六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的几种制备方法。
Ghosh等人在J.Med.Chem.1996，39(17)，3278-3290描述了分别从3(R)-苹果酸二乙酯和3(S)-苹果酸二乙酯开始进行对映选择性合成，以获得两种旋光纯形式的(3R，3aS，6aR)和(3S，3aR，6aS)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。Ghosh等人还公开了从2，3-二氢呋喃开始、然后通过最终产物的酶促拆分合成六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的(3R，3aS，6aR)和(3S，3aR，6aS)对映体的外消旋混合物。Pezeck等人在Tetrahedron Lett.1986，27，3715-3718中还公开了使用臭氧分解合成六氢-呋喃并[2，3-b]-呋喃-3-醇的制备路线。六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇由Uchiyama等人在Tetrahedron Lett.2001，42，4653-4656中描述为是合成旋光活性全氢呋喃并[2，3-b]呋喃衍生物的中间体。
WO 03/022853公开了另一种涉及合成(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，该方法从2，3-二保护的-2，3-二羟基-丙醛开始，该起始原料被转变为包括硝基甲基和一个或两个羧酸酯部分的衍生物，随后，所述衍生物通过内夫(Nef)反应转化为四氢呋喃化合物，其经过还原和分子内环化反应，得到(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
为了将起始原料(即2，3-二保护的-2，3-二羟基丙醛)转变为包括一个或两个羧酸酯部分的衍生物，WO03/022853描述了不同的路线，该路线包括使用磷内盐的维悌希(Wittig)反应；在碱存在下使用膦酸酯的Homer-Emmons反应；使用丙二酸酯衍生物的诺文葛尔(Knoevenagel)型缩合反应；或者采用雷佛马茨基(Reformatsky)试剂，即，-C(＝O)-O-部分的前体如氰化物。特别地，本文公开的例子集中于两条路线诺文葛尔路线和维悌希路线。
WO03/022853中所述诺文葛尔路线包括将丙二酸二甲酯添加到起始原料2，3-O-亚异丙基-甘油醛的无水溶液中，得到含有两个羧酸酯的2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基亚甲基)-丙二酸二甲酯，因为起始原料在水溶液中生成，需要进行用四氢呋喃提取和除水的麻烦的分离方法。该提取和除水需要消耗大量的四氢呋喃和生产时间。另外，2，3-O-亚异丙基-甘油醛到2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基亚甲基)-丙二酸二甲酯的诺文葛尔反应收率的最高值为约77％，因为即使在优化各种条件后，也不可避免地发生副反应。
由于获得的二羧酸化中间体(即2-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基亚甲基)-丙二酸二甲酯)是粘性油状物，其需要以在甲醇中的溶液的形式被引入到随后的迈克尔(Michael)加成中。在淬灭到NaHCO3水溶液中后蒸馏甲醇，进行酸性内夫反应和环化反应后，但是在用有机溶剂如乙酸乙酯提取前具有缺点。因为从酸性内夫反应和环化反应得到的中间体，即，4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯是一种在水中不稳定的化合物，并且甲醇蒸馏需要比较高的温度(高达30℃到40℃)，中间体分解形成极性化合物。这些极性化合物保留在水相中并进一步丧失，因为它们不被提取到有机相中。因为甲醇在提取之前不能被除去，在4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯的后处理需要相当大的体积。
在4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯脱羧期间，形成大量的副产物，即，(4-羟基-2-甲氧基-四氢-呋喃-3-基)-乙酸。另外，4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮的结晶由于污染性聚合而得到褐色固体。
另外，对于4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮的纯化，需要至少两次酸-碱提取分离以除去用于环化的酸，从而得到基于4-甲氧基-2-氧代-六氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-3-羧酸甲酯的4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮的总收率为52％，这不被认为是最佳的。
考虑到上述的所有因素，不鼓励使用诺文葛尔路线。实际上，这个路线中的脱羧步骤产生与维悌希路线相比的固有缺点，后一种路线不需要这种脱羧步骤。
WO03/022853在实施例I中提供采用膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)得到3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的维悌希路线。随后对3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的迈克尔加成产生限制，在于其产生硝基甲烷加合物，即3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-4-硝基-丁酸乙酯，顺式∶反式比为约8∶2。随后的还原继之以内夫/环化反应得到被其外-非对映体即(3R，3aR，6aS)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇严重污染的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，内∶外比为约8∶2。虽然这种方法不具有诺文葛尔方法的一些缺点，但是其不能得到纯的内-非对映体，因为没有可用的纯化步骤如结晶以除去在迈克尔加成过程中以反式构型形成的不期望的外-非对映体。
在WO03/022853的实施例II中公开的另一种维悌希路线中，迈克尔加成产物表现出与实施例I中同样不利的顺式∶反式比(8∶2)。从内夫/环化反应得到的乙氧基中间体(3aR，4S，6aS)4-乙氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]-呋喃-2-酮和(3aR，4R，6aS)4-乙氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮以约2.5/1的(3aR，4S，6aS)/(3aR，4R，6aS)比存在，以及显著量的反式异构体，即，顺式∶反式比为约8∶2。通过结晶除去不期望的反式-非对映体进行的中间体(3aR，4S，6aS)4-乙氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮和(3aR，4R，6aS)4-乙氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮的纯化到目前为止似乎是不可能的。混合物的还原和环化得到被其外-非对映体即(3R，3aR，6aS)六氢-呋喃并[2，3-b]-呋喃-3-醇严重污染的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，内∶外比为约8∶2。与上述实施例I的维悌希方法一样，这种方法不具有诺文葛尔方法的某些缺点，但是以其目前的形式还不能以高的工业收率提供纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。此外，用于本领域已知方法的反应器容积较大并且操作次数太高，所述因素不利于成本节约方法，并且使得这种方法对于工业级生产不是最佳的。
因此，需要用于在工业上制备非对映体纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的最佳方法。
已经意外地发现在采用维悌希路线并且将WO03/022853的式(4)和(4′)的中间体的异构体生产为甲基缩醛形式(即R为甲基，和R″为氢)时，式(4)的粗品中间体基于式(2)的中间体的收率比如为乙氧基缩醛或异丙氧基缩醛(其中R分别为乙基或异丙基，R″为氢)形式时高得多。
此外，已经意外地发现(3aR，4S，6aS)异构形式的式(4)中间体的甲基缩醛形式可以从式(4)化合物的(3aR，4S，6aS)异构体和(3aR，4R，6aS)异构体以及相对大量的异构体(4′)的混合物中结晶。
(3aR，4S，6aS)异构形式的收率增加和结晶的可能性允许以非对映体纯形式和提高的收率生产(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇。
式(4)的化合物，(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃[3，4-b]呋喃-2-酮，在以下将被称为式α-(4)的化合物或α差向异构体或α-异构体。同样地，(3aR，4R，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮在以下将被称为式β-(4)的化合物、或β差向异构体或β-异构体。
式(4)的化合物不仅令人惊讶的是式α-(4)的甲氧基缩醛可以结晶，而且更令人惊讶的是尽管进入结晶的式(4)的粗品中间体的小于4/1的较低α/β比，但该结晶仍是成功的。可以理解，在诺文葛尔方法中，要求至少为6/1的α/β以具有式α-(4)的可结晶中间体。
因此，本发明提供改善的维悌希方法，和4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮的4-α异构体，特别是(3aR，4S，6aS)的使用，该化合物显著促进非对映体纯形式的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的经得起检验的工业制备法。
另外，已经意外地发现式(4)的α和β差向异构体为几乎任何比的混合物可以转化成α差向异构体占主导的混合物，α差向异构体可以随后通过结晶以纯形式被分离。因而，本发明提供了新型的式(4)化合物的烷氧基-缩醛差向异构化方法，该方法对制备(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的廉价方法作出了显著贡献。
另外，还意外地发现式(4)的α和β差向异构体几乎为任何比的混合物可以单一步骤通过同时进行结晶和差向异构化(又称结晶诱导的不对称转化)转化为α差向异构体结晶。因而，本发明进一步提供了用于分离纯的(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮的同时进行的结晶和差向异构化方法。
发明简述本发明提供了改善的维悌希方法和(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮作为中间体，更特别是作为结晶形式，在制备非对映体纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇(该化合物又适于工业放大)中的应用。
因而，本发明提供了新型的式β-(4)化合物的烷氧基-缩醛差向异构化转化为式α-(4)化合物，这对制备非异构体纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的廉价方法作出了显著贡献。
因而，本发明进一步提供了用于分离非对映体纯的(3aR，4S，6aS)4-甲氧基-四氢-呋喃并[3，4-b]呋喃-2-酮的同时进行的结晶和差向异构化方法。
本发明的另一个实施方案提供了以高于现有技术中所述方法的收率制备(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法。本发明的另一个目的是提供可结晶的和高度纯的中间体化合物，其可用于合成非对映体纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-]呋喃-3-醇。
发明详述本发明涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法， 该方法包括使用式(4)的中间体 本发明还涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法， 该方法包括使用式α-(4)中间体
本发明另外涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法 该方法包括以下步骤a)使用碱随后使用酸在甲醇存在条件下处理式(3)的化合物 其中P1和P2各自独立地为氢、羟基保护基或可一起形成邻位二醇保护基，R1为烷基、芳基或芳烷基；得到式(4)的中间体；和
b)使用还原剂还原式(4)的中间体并进行分子内环化反应得到式(6)的化合物。
在一个实施方案中，本发明涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法 该方法包括以下步骤a)用碱随后用酸在甲醇存在的条件下处理式(3)的化合物 其中P1和P2的定义同上，R1的定义同上，得到式(4)的中间体，
b)使用溶剂将式α-(4)的中间体进行结晶；和 c)使用还原剂还原式α-(4)的中间体并进行分子内环化反应得到式(6)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及使用酸使式β-(4)的化合物进行差向异构化转化为式α-(4)的化合物 在另一个实施方案中，本发明涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法
该方法包括以下步骤a)用碱随后用酸在甲醇存在的条件下处理式(3)的中间体 其中P1和P2的定义同上，R1的定义同上；得到式(4)的中间体； b)使用酸使式β-(4)的中间体差向异构化转化为式α-(4)的中间体；
c)使用溶剂对式α-(4)的中间体进行结晶；和 d)使用适当的还原剂还原式α-(4)的中间体并进行分子内环化反应得到式(6)的化合物。
在另一个实施方案中，本发明涉及合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法， 该方法包括以下步骤a)用碱随后用酸在甲醇存在的条件下处理所述的式(3)的中间体 其中P1和P2的定义同上，R1的定义同上；得到式(4)的中间体
b)使用溶剂对式α-(4)的中间体进行结晶； c)在上述结晶的母液中用酸使式β-(4)的中间体进行差向异构化，形成式α-(4)的中间体 d)使用溶剂对式α-(4)的中间体进行结晶，得到第二批式α-(4)的中间体；和
e)使用适当的还原剂还原式α-(4)的中间体并进行分子内环化反应得到式(6)的化合物。
在又一个实施方案中，本发明涉及合成式(6)的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，如上述方法所述，其中式α-(4)同时进行差向异构化和结晶。
本发明另外提供合成式(6)的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，如上述方法所述，其中式(3)的化合物通过使式(2)的化合物与硝基甲烷和碱反应获得。
在又一个方案中，本发明另外提供合成式(6)的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法，如上述方法所述，其中式(2)的化合物通过使式(1)的中间体或其水合物、半水合物或其混合物与式(R6O)2P(＝O)-CH2-C(＝O)OR1的磷酸酯缩合获得，其中P1和P2的定义同上，R1的定义同上，R6为烷基、芳基或芳烷基， 本文中使用的术语“羟基保护基”是指在合成期间保护羟基不受不希望的反应所影响的取代基，如那些在Greene and Muts，″Protective Groups In Organic Synthesis，″(John Wiley & Sons，NewYork，3rd edition，1999)中公开的O-保护基。羟基保护基包括取代的甲基醚类，例如甲氧基甲基、苄氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷)乙氧基甲基、叔丁基、苄基和三苯甲基；四氢吡喃醚类；取代的乙基醚类，例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚类，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；和酯类，例如乙酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
本文使用的术语“邻位二醇保护基”是指采用缩醛或缩酮形式或原酸酯形式的保护基。采用缩醛或缩酮基团形式的保护基的例子包括亚甲基、二苯基亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基、(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、亚异丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、对-甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基、2-硝基亚苄基等。采用原酸酯形式的保护基的具体例子包括甲氧基亚甲基、乙氧基亚甲基、1-甲氧基亚乙基、1-乙氧基亚乙基、1，2-二甲氧基-亚乙基、α-甲氧基亚苄基、1-(N，N-二甲基氨基)亚乙基、α-(N，N-二甲基氨基)亚苄基、2-氧杂亚环戊基等。在优选实施方案中，邻位二醇保护基是亚异丙基。
本文使用的术语“烷基”，其单独或作为基团的一部分，是指直链或支链烃链的饱和一价烃基，或是指环烃(如果含有至少3个碳原子)，或其组合，并含有1-20个碳原子(C1-20烷基)，优选含1-10个碳原子(C1-10烷基)，优选含1-8个碳原子(C1-8烷基)，更优选含1-6个碳原子(C1-6烷基)，更优选含1-4个碳原子(C1-4烷基)。烷基的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基等等。
本文中使用的术语“烯基”，其单独或作为基团的一部分，是指含一个或多个双键并含有2到约18个碳原子，优选2到约8个碳原子，更优选2到约5个碳原子的直链或支链烃链的一价烃基。适当的烯基的例子包括乙烯基、丙烯基、烷基、1，4-丁二烯基等。
本文中使用的术语“炔基”，其单独或作为基团的一部分，是指含一个或多个三键并含有2到约10个碳原子，更优选2到约5个碳原子的直链或支链烃链的一价烃基。炔基的例子包括乙炔基、丙炔基、(炔丙基)、丁炔基等。
本文中使用的术语“芳基”，其单独或作为基团的一部分，是指通过从芳烃除去一个氢得到的有机基团，包括单环的和多环的基团，如苯基、联苯基、萘基。
本文中使用的术语“烷氧基”，其单独或作为基团的一部分，是指其中烷基的定义同上的烷基醚基团。烷基醚基团的例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等等。
本文中使用的术语“芳烷基”和“芳烷氧基”，其单独或组合，是指如上定义的烷基或烷氧基，其中至少一个氢原子被如上定义的芳基取代，例如苄基、苄氧基、2-苯乙基、二苄基甲基、羟基苯基甲基、甲基苯基甲基等。
本文中使用的术语“芳烷氧基羰基”，其单独或组合，是指式芳烷基-O-C(O)-的基团，其中术语“芳烷基”的定义同上。芳烷氧基羰基的例子是苄氧羰基和4-甲氧基-苯基甲氧基羰基。
本文中使用的术语“环烷基”，其单独或组合，是指饱和或部分饱和的单环、二环或三环烷基，其中每个环状部分含有约3到约8个碳原子，优选约3到约6个碳原子。所述环烷基的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
本文中使用的术语“环烷基烷基”，其单独或组合，是指被如上定义的环烷基取代的如上定义的烷基。所述环烷基烷基的例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、环庚基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、环己基丁基等。
本文中使用的术语“杂环烷基”，其单独或组合，是指饱和或者部分不饱和的单环、二环或三环杂环，优选含有3-12个环原子，更优选含5-10个环原子，最优选含5-6个环原子，其含有一个或多个选自氮、氧和硫的环原子，并且其任选在一个或多个碳原子上被卤素、烷基、烷氧基、羟基、氧代、芳基、芳烷基等取代，和/或在仲氮原子(即-NH-)上被羟基、烷基、芳烷氧基-羰基、烷酰基、苯基或者苯基烷基取代，和/或在叔氮原子(即＝N-)上被环氧(oxido)取代。杂环烷基还包括含至少一个上述杂原子的苯并稠合的单环环烷基。除了硫和氮之外，杂环烷基还包括砜、亚砜和含叔氮的杂环烷基的N-氧化物。
本文中使用的术语“杂芳基”，其单独或者组合，是指如上定义的芳香族的单环、二环或者三环杂环烷基，其任选根据上述有关芳基和杂环烷基的定义被取代。
所述杂环烷基和杂芳基的例子为吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯基、咪唑-4-基、1-苄氧基-羰基咪唑-4-基、吡唑基、吡啶基、2-(1-哌啶基)-吡啶基、2-(4-苄基-哌嗪-1-基-1-吡啶基)、吡嗪基、嘧啶基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、三唑基、唑基、噻唑基、2-吲哚基、2-喹啉基、3-喹啉基、1-氧代-2-喹啉基、异喹啉基、1-异喹啉基、3-异喹啉基、四氢喹啉基、1，2，3，4-四氢-2-喹啉基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢-1-氧代-异喹啉基、喹喔啉基、2-苯并呋喃羰基、1-、2-、4-或5-苯并咪唑基等。
本文中使用的术语“甲硅烷基”是指任选被一个或多个烷基、芳基和芳烷基取代的硅原子。
本文中使用的术语“异构体”、“异构形”、“立体化学异构形”或“立体异构形式”是指在所述方法期间获得的化合物或者中间体可能具有的所有可能的异构形式和构型，其由相同的原子根据相同的键合顺序结合但具有不同的三维构造(其不可互换)构成。除非另有说明，化合物的化学名称包括所述化合物可能具有的所有可能的立体化学异构形式的混合物。所述混合物可能含有所述化合物的基本分子结构的所有的非对映体、差向异构体、对映体和/或构象体。更具体地，立体中心可具有R-或S-结构，非对映体可具有顺式-或反式-结构，在二价环状饱和基团上的取代基可能为顺式或反式结构，烯基可具有E-或Z-结构。纯形式的或彼此混合形式的所述化合物的所有的立体化学异构形式被包括在本发明的范围内。
术语“非对映体”或“非对映形”是指具有相同的化学构成并含有超过一个立构中心但在一个或多个这些立构中心处的构型不同的分子。
本发明使用的术语“差向异构体”是指具有相同的化学构成并含有超过一个的立构中心但仅在这些立构中心的一个立构中心处的构型不同的分子。特别地，术语“差向异构体”包括其中在碳4(C-4)和甲氧基取代基之间的键的取向不同，即，其中C-4分别是4S和4R的式α-(4)和β-(4)的化合物。
本文提及的式(1)、(4)、(6)中间体和起始原料的纯立体异构形式定义为是基本上不含所述化合物或起始原料的相同的基本分子结构的其它的对映形或非对映形。适当地，术语“立体异构纯”的化合物或起始原料是指化合物或起始原料具有至少50％的立体异构体过量(即一种异构体最小为75％，其它可能的异构体最大为25％)到100％的立体异构体过量(即一种异构体为100％，没有其它异构体)，优选地，化合物或起始原料具有75％到最多100％的立体异构体过量，更优选地，化合物、原材料或者试剂具有90％到最高100％的立体异构体过量，更优选化合物或者中间体具有94％到最高100％的立体异构体过量，最优选具有97％到最高100％的立体异构体过量。术语“对映体纯”和“非对映体纯”同样以类似的方式理解，然后分别讨论混合物的对映体过量和非对映体过量。
因此，优选实施方案使用对映体过量大于95％，更优选对映体过量大于97％，更优选对映体过量大于99％的S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛作为起始原料。
式(1)的化合物 式(1)的化合物可得自市售来源。对映体纯或外消旋形式的式(1)化合物的合成在文献中描述。例如，2，3-O-亚异丙基-S-甘油醛的制备在C.Hubschwerlen，Synthesis 1986，962中有述，2，3-O-亚异丙基-R-甘油醛的制备在C.R.Schmid等人，J.Org.Chem.1991，56，4056-4058中有述，2，3-O-亚异丙基-(R，S)-甘油醛的制备在A.Krief等人，Tetrahedron Lett.1998，39，1437-1440中有述。因此，式(1)的中间体可商购、在反应前制备或原地生成。在优选方案中，所述化合物通过例如在水溶液或部分含水溶液中氧化而原地生成。在所述化合物在水溶液或部分含水溶液的情况中，通常部分以其水合物或半水化合物的形式存在。
适当地，本发明涉及其中P1和P2一起形成邻位二醇保护基的方法，特别地，该保护基是对酸敏感的保护基，其在随后的内夫反应的碱处理步骤期间保持不受影响。优选地，所述邻位二醇保护基选自亚甲基、二苯基亚甲基、亚乙基、1-叔丁基亚乙基、1-苯基亚乙基，(4-甲氧基苯基)亚乙基、2，2，2-三氯亚乙基、亚异丙基、亚环戊基、亚环己基、亚环庚基、亚苄基、p-甲氧基亚苄基、2，4-二甲氧基亚苄基、3，4-二甲氧基亚苄基和2-硝基亚苄基。在更优选实施方案中，P1和P2一起形成二烷基亚甲基如亚异丙基或3-亚戊基。在最优选实施方案中，P1和P2一起形成亚异丙基。与其它保护基相比，使用亚异丙基的具体优点在于二醇保护所需的试剂，即二甲氧基丙烷、2-甲氧基丙烯或丙酮，它们购自商业来源并且是廉价的。
感兴趣的邻位二醇保护基是那些在式(1)、(2)和(3)的中间体中不产生一个或多个另外的立体中心的保护基。
上述羟基保护基和邻位二醇保护基可以通过本领域公知的方法容易地裂解掉，如水解、还原等，所述方法根据所使用的保护基适当地进行选择。根据更优选的实施方案，邻位二醇保护基为对酸敏感的保护基，其中本文中使用的术语“对酸敏感”是指使用酸性条件容易裂解掉的邻位二醇保护基。
式(2)的化合物 随后在碱存在的条件下通过膦酸酯将式(1)的化合物或其水合物、半水化合物或它们的混合物转化为式(2)的化合物。该反应采用下式的膦酸酯(R6O)2P(＝O)-CH2-C(＝O)OR1，其中R1为烷基、芳基或芳烷基，R6为烷基、芳基或芳烷基。
适当地，R1为C1-6烷基、芳基或芳基C1-6烷基，具体地，为C1-6烷基，更具体地，R1为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、和戊基，优选地，R1为甲基、乙基或叔丁基，最优选地，R1为乙基。
膦酸酯的例子包括2-(二乙基膦酰基)丙酸乙酯、2-(二甲基膦酰基)丙酸乙酯、膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)，以及其它。
优选地，式(1)的化合物和膦酸酯以约0.9∶1.1到约1.1∶0.9的摩尔比存在于反应混合物中，最优选为约1∶1的摩尔比。当原地制备式(1)的化合物时，其在反应混合物中的含量应该取决于并且从而基于加入的膦酸酯为约1当量。
缩合反应的适当的温度为约-5℃到约50℃，优选为约-2℃到约35℃，更优选为约0℃到约25℃。
用于将式(1)的化合物转化为式(2)的化合物采用的适当的碱的例子包括但不限于烷基胺；钠、钾、锂或铯的碳酸盐；或钠、钾、锂或铯的氢氧化物或醇盐，及其混合物。优选地，碱为碳酸钾，更优选地，碱以固体而非水溶液的形式被加入。同样更优选地，固体碳酸钾的量基于式(1)的化合物至少为约2.5当量。
优选地，反应混合物的pH保持在约7到约13，更优选为约8到约12，更优选地，pH保持在约9到约11。
用于该反应的适当的溶剂为本领域已知的用于缩合反应的水、任何烃、醚、卤代烃或芳香族溶剂。这些溶剂包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、苯、三甲苯、叔丁基甲基醚、二烷基醚(乙醚、丁醚)、二苯醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、二氯乙烷、三氯乙烷、环己烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、二氧杂环己烷、甲醇、乙醇、和异丙醇。优选地，将水用作溶剂，水为单独的溶剂，或者为与另一种溶剂的混合物的形式，例如水与四氢呋喃的混合物。
在一个实施方案中，可对包含式(2)化合物的反应混合物进行后处理(work-up)，通过将有机相和水相分离并且随后使用有机溶剂(不同于有机相)从水相提取式(2)的化合物的另外部分。因此，将四氢呋喃相与水相分离并将水相用例如两部分甲苯提取。用于提取的优选溶剂为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃。最优选的溶剂为甲苯。
优选式(2)的化合物不在硅胶上纯化。虽然这产生纯度比由硅胶纯化的产物的纯度差的式(2)的化合物，但是该质量足够以令人满意的质量和收率产生式(4)的化合物。无需纯化最终有助于简化本发明的工业过程。
式(2)的化合物可以作为两种异构形式得到，E和Z异构体，优选的异构体为E型。
式(3)的化合物 式(2)的化合物可随后进行迈克尔加成，其中将硝基甲烷作为甲酰基前体加成到式(2)的α，β-不饱和酯中间体上，在碱存在下进行。
硝基甲烷可作为在甲醇中的溶液形式购得，并且优选这种组成。
可用于催化迈克尔加成的碱的例子为钠、钾、锂、铯的氢氧化物或醇盐；TBAF(四正丁基氟化铵)、DBU(1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯)、TMG(1，1，3，3-四甲基胍)，优选氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、甲醇锂、TBAF、DBU、TMG、及其混合物，更优选DBU和TMG，最优选DBU。
当使用DBU作为将式(2)化合物转化为式(3)化合物的碱时，适当地，碱的加入量基于式(2)的化合物高于约0.5当量，更优选高于约0.8当量，更优选约0.8到约1.2当量，最优选约0.9到约1.1当量。在优选实施方案中，DBU以约1当量存在。
可采用适合进行迈克尔加成的任何溶剂。适当的溶剂的例子为甲醇、乙醇和乙腈。优选地，溶剂为甲醇，其允许随后的得到的式(3)化合物到式(4)化合物的转化进行的一锅烩的方法。
式(3)化合物的顺式加成形式占主要部分。顺式/反式比为约8/2。
式(4)的化合物 式(4)的化合物，即α-(4)和β-(4)，通过若干转化方式得到，从式(3)的化合物开始，并且包括经由内夫反应转化为相应的甲酰基衍生物、同时进行酸-催化的二醇的脱保护和两个环化反应。这些转化通过用碱处理式(3)的中间体并随后用酸在甲醇存在的条件下处理反应混合物而完成，优选通过在甲醇的存在下将反应混合物加入到或倾倒入酸中进行，得到式(4)的中间体。上述反应还产生式(4′)的化合物。
在内夫反应中，伯或仲硝基烷被转化为相应的羰基化合物(N.Kornblum Organic reactions 1962，12，101和H.W.Pinnick OrganicReactions 1990，38，655)。在经典的方法中，使用碱将硝基烷的相对于硝基官能团为α-位处去质子化，随后通过加入到过量存在的强酸中使中间体‘硝基化物’盐进行酸催化水解，得到羰基衍生物。
适当的碱可由有机合成领域的普通技术人员选择。适当的碱包括但不限于无机碱，例如碱金属、碱土金属和氢氧化铵以及醇盐。适当的碱的例子是二异丙基氨基锂、甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、叔丁醇钾、二氢氧化钙、二氢氧化钡和四烷基氢氧化铵、DBN(1，3-二氮杂双环[3.4.0]壬-5-烯)、DBU、DABCO(1，4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷)、TBAF、TMG、碳酸钾和碳酸钠或其混合物。优选的碱是甲醇钠、甲醇钾、甲醇锂、TBAF、DBU、TMG、或其混合物。更优选的碱是甲醇钠、甲醇锂、DBU或TMG或其混合物，最优选甲醇钠。
对于酸，可使用任何酸，优选强酸，更优选无机酸例如浓硫酸、浓盐酸，最优选浓硫酸。
在内夫反应中通过使用无水条件或几乎无水的条件和使用甲醇作溶剂，获得甲酰基的环状甲基缩醛。式(4)和(4′)中间体中的甲基取代基来自甲醇溶剂。
或者，如果内夫反应和之前的迈克尔加成在非甲醇溶剂中如在乙腈中进行，则将获得其它的非式(4)和(4′)的化合物，通常是对应于式(3)的化合物中的R1取代基的半缩醛和烷基缩醛的混合物。所述半缩醛和缩醛同类物可通过重新与甲醇在酸性条件反应转变为所需的式(4)和(4′)的甲基缩醛。
或者，当之前的迈克尔加成使用DBU或TMG进行，并且不分离式(3)的化合物，随后的内夫反应使用强碱特别是使用甲醇钠或者甲醇锂进行，则意外地显著增加式(4)化合物的收率。因此，在内夫反应期间存在DBU或者TMG以及强碱是本发明的优选实施方案。
例如，当使用硝基甲烷的迈克尔加成在含不同量的氢氧化物、醇盐或者TBAF的甲醇中进行时，式(3)化合物的收率基于式(2)化合物约为80％。当未分离的式(3)的化合物在使用甲醇钠作为另外的碱和使用在甲醇中的硫酸作为酸性溶液的条件下进行随后的内夫反应和环化时，基于式(2)的化合物，可获得43％的式(4)化合物，α(4)/β(4)的比为至少约3/1。
例如，当使用基于式(2)的化合物为约1当量的DBU或者TMG进行迈克尔加成时，式(3)化合物的收率基于式(2)的化合物也约为80％。然而，当未分离的式(3)的化合物结合基于式(2)的化合物为1.0当量的甲醇钠或者甲醇锂随后进行内夫反应和环化反应时，基于式(2)的化合物，可以获得53-58％收率的式(4)的化合物，α(4)/β(4)的比为至少约3/1。
式(4)的双环中间体是从顺式结构的式(3)的中间体得到的预期环化产物。式(4′)的中间体是从反式构型的式(3)的中间体(反式构型的式(3)中间体未环化)获得的预期反应产物，也是从顺式结构的式(3)的中间体获得的预期反应产物，因为顺式异构体的环化通常进行不完全。式(4′)中间体的四氢呋喃环上的3位碳原子(C-3)和4位碳原子(C-4)的取代基的反式构型防止在式(4)的中间体内观察到的内酯环的形成。
内夫反应和环化反应的酸淬灭优选使用过量的浓硫酸，基于式(2)的化合物优选为2到10当量，更优选2.5到5当量，更优选3到4当量，最优选约3.5当量，作为20重量％到80重量％的甲醇溶液，优选为40重量％到60重量％的甲醇溶液，大大过量的硫酸得到较高的α/β比的式(4)化合物，但是还需要更多的碱用于随后在碱淬灭中用于中和。例如，当在酸淬灭中使用基于式(2)的化合物为3.5当量的硫酸作为50重量％的甲醇溶液，可实现最多为4/1的α(4)/β(4)比。
内夫反应和环化反应的酸淬灭的进行温度为约-40℃到约70℃，优选约-25℃到约15℃，更优选约-20℃到约5℃，最优选约-15℃到约0℃。反应时间为约24小时，适当地为约15分钟到约12小时，更适当地为约20分钟到约6小时。
对于式(4)化合物的分离，可能需要含水后处理以除去盐和一部分式(4′)中间体。碱将中和前面使用的酸，因为酸性含水条件将引起式(4)化合物的甲基缩醛水解形成半缩醛同类物，因此，导致产物损失。因此，式(4)化合物的分离最好通过碱淬灭反应进行，优选通过含水碱淬灭反应，随后通过使用与水不溶混的有机溶剂提取式(4)的化合物。优选地，得自内夫反应和环化反应的酸性混合物被添加到碱性水溶液中。
因为在碱性水溶液淬灭反应过程中需要大的反应器体积，优选尽可能地使所述体积最小化。这可以通过不同的方式实现，例如采用高度可溶性的碱，或使用淤浆状的碱。因此，用于式(4)化合物的后处理的适当的碱为碳酸氢盐或碳酸盐，优选钠、钾、锂或铯的碳酸氢盐，优选钠、钾、锂或铯的碳酸氢盐，更优选钠或钾的碳酸氢盐，最优选碳酸氢钾，其作为完全在溶液中的形式或作为淤浆的形式。同样地，使用饱和碳酸氢钾溶液代替饱和碳酸氢钠溶液用于碱淬灭的优点在于，由于碳酸氢钾更高的溶解性，水相体积可以进一步降低，并且形成的硫酸钾意外地具有比硫酸钠好得多的可过滤性。
有利地，在碱淬灭过程中，pH保持在约2到约9，优选约3到约8，更优选约3.5到约7.5。同样有利地，在碱淬灭结束时，pH调节到约3.5到约6，优选约3.5到约5，最优选约3.8到约4.5。这些所需的pH范围可通过使用如上所述的碳酸盐和碳酸氢盐实现。任选地，可使用另外的碱或酸调节淬灭反应结束时的pH在某一特定值。在优选的pH范围内，可在碱淬灭之后和在用有机溶剂提取之前在约0℃到约65℃、优选约20℃到约45℃的温度下从反应混合物蒸发掉甲醇。在这些条件下，式(4)的化合物不会降解，即使在采用较长的停留时间时。在用有机溶剂提取之前蒸发掉甲醇的优点在于提取效率显著增加，使得可以消耗更少的有机溶剂和进一步增加生产能力。
适当的与水不混溶的有机溶剂为任何酯、烃、醚、卤代烃、或芳香族溶剂。这些包括但不限于戊烷、己烷、庚烷、甲苯、二甲苯、苯、三甲苯、叔丁基甲基醚、二烷基醚(乙基醚、丁基醚)、二苯醚、氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙腈、二氯苯、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯，优选乙酸乙酯。
为了改善式(4)化合物的提取收率，可在提取之前向混合物中加入水溶性盐。优选的盐包括NaCl。
与现有技术的诺文葛尔路线相比，本发明公开的方法的一个优点在于在碱水溶液淬灭过程中，不需要同时用有机溶剂提取式(4)的化合物。在碱淬灭过程中有机溶剂的缺乏进一步帮助降低反应器体积，并且使形成的无机盐的过滤更为容易。在诺文葛尔路线中，如果要避免产物损失，需要在碱淬灭过程中存在有机溶剂。
为了进一步分离纯形式的式α-(4)的化合物，可进行所述化合物的结晶。
结晶式α-(4)的化合物可从溶剂结晶，如有机溶剂、无机溶剂或水，及其混合物。适当的结晶用溶剂包括异丙醇、叔戊醇、叔丁醇、乙酸乙酯、乙醇和甲基异丁基酮。特别优选异丙醇、叔戊醇和叔丁醇，因为它们产生高的结晶收率和高纯度的产物。更优选使用异丙醇或叔戊醇，最优选异丙醇。
如果异丙醇为结晶用溶剂，则式α-(4)化合物在结晶之前优选的浓度为约5到约30重量％，更优选为约10到约25重量％，更优选为约15到约20重量％。
结晶以高收率提供式α-(4)的化合物，虽然可能存在少量的式β-(4)化合物，即少于约5％，特别是少于约3％。
差向异构化可在没有水和存在甲醇的条件下使用酸例如有机酸和无机酸将β异构形式的式(4)的化合物差向异构化转化为式α-(4)的化合物。
差向异构化优选使用在甲醇中的MeSO3H进行，或者具有类似的酸强度的任何类似的酸，因为这防止副产物的形成。优选地，采用的在甲醇中的MeSO3H的量基于式(4)化合物为约0.05到约1.5当量，更优选为约0.1到约0.3当量。
差向异构化的进行温度为约0℃到约回流温度，优选约20℃到约回流温度，更优选约40℃到约回流温度，更优选在约回流温度。
上述一些方法存在几种替代方案。例如，在一个实施方案中，在得到式α-(4)的化合物和式β-(4)的化合物的混合物之后，将式α-(4)的化合物结晶，并且继续该合成方法以产生式(6)的化合物。在另一个实施方案中，技术人员可选择将式α-(4)的化合物结晶，继续将剩余的包含相对大量的不期望的β-(4)差向异构体的母液进行差向异构化，以得到具有相对大量的α-(4)差向异构体的混合物，和进行α-(4)差向异构体的第二次结晶。例如，当将α-(4)/β-(4)比为约3.5/1到约4/1的式(4)的化合物的粗品混合物结晶时，分离第一批α-(4)，剩余的母液具有约0.3/1到约1.5/1的α-(4)/β-(4)比。在β-(4)进行差向异构化之后，母液中α-(4)/β-(4)比为约3/1，通过结晶得到具有与第一批α-(4)至少相当的纯度的第二批α-(4)。
或者，可同时进行α-(4)差向异构体的结晶和β-(4)到α-(4)差向异构体的差向异构化反应。在另一个实施方案中，可从将β-(4)差向异构化转化为α-(4)差向异构体开始，并且随后将α-(4)差向异构体进行结晶。在又一个实施方案中，可从将β-(4)差向异构化转化为α-(4)差向异构体开始，随后将α-(4)差向异构体进行结晶，对剩余的母液进行第二次差向异构化并进行另外的结晶，得到第二批α-(4)差向异构体。
同样地，在一个实施方案中，式α-(4)的化合物先前从异丙醇结晶得到的母液可通过将异丙醇蒸发，将残余物摄取在甲醇中并且与MeSO3H回流约30分钟到约4小时，优选MeSO3H为约0.1到约0.3当量。如果随后将反应混合物倾倒在NaHCO3水溶液中，随后用EtOAc提取并将有机相溶剂转化为异丙醇，则可通过结晶得到第二批式α-(4)的纯化合物。
在优选实施方案中，可通过α-(4)差向异构体的直接结晶并同时将β-(4)差向异构化转化为α-(4)差向异构体而在一个步骤中将α-(4)和β-(4)差向异构体的混合物以100％或几乎100％的收率转化为100％或几乎100％的α异构体，而没有副产品形成，其又称为结晶-诱导的不对称转化。结晶-诱导的不对称转化可通过在基于两种差向异构体的总量为约0.10当量MeSO3H的存在下将α-(4)和β-(4)差向异构体的混合物溶解在甲醇中、并且在约30℃到约40℃下真空蒸发甲醇而实现。特别优选这个实施方案，因为可以在一个步骤中将α-(4)和β-(4)差向异构体的混合物转化为只有α-(4)差向异构体，其生产成本更低并且得到具有均匀质量的一批α-(4)。
在优选实施方案中，在将甲醇转化为结晶溶剂如异丙醇的溶剂转化之前进行酸例如MeSO3H的中和。所述中和可通过加入相对于使用的差向异构酸为略微摩尔过量的碱实现。对于碱，可使用任何碱，只要碱与差向异构酸形成的盐不会污染α-(4)差向异构体的晶体。例如，在将MeSO3H用作差向异构酸时，可使用叔胺，优选三乙胺，得到甲磺酸三乙铵盐，其不会在从异丙醇结晶过程中污染α-(4)的晶体。加入比MeSO3H略微过量的NEt3用于中和，避免作为副产物的异丙基缩醛的形成，异丙基缩醛副产物在随后的从甲醇到异丙醇的溶剂转化过程中在酸性条件下形成。随后的从甲醇到异丙醇的溶剂转化和结晶以高纯度得到式α-(4)的化合物，没有或只有最低的甲磺酸三乙铵盐污染。
式(6)的化合物通过将式α-(4)化合物还原并随后进行环化反应得到式(6)的化合物。将式α-(4)化合物还原得到的中间体为式(5)的化合物。
优选不将式(5)的化合物分离而使其直接环化形成式(6)的化合物。
还原步骤可通过在适当的无水溶剂中用金属氢化物如硼氢化锂、硼氢化钠、硼氢化钠-氯化锂处理式α-(4)的中间体方便地完成。
适当的无水溶剂的例子包括但不限于二氯甲烷、甲苯、二甲苯、苯、戊烷、己烷、庚烷、石油醚、1，4-氧硫杂环己烷、乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷，和通常允许用于使用上述还原剂的化学还原方法中的任何无水溶剂。优选的溶剂为四氢呋喃。根据优选实施方案，还原步骤使用硼氢化锂或硼氢化钠在四氢呋喃中进行。
在将硼氢化锂用作还原剂的情况中，还原剂的量基于式α-(4)化合物的量为约1到约1.5当量，优选为约1.1到约1.3当量。
所述还原步骤可以在约-78℃到约55℃的温度下进行，优选在约-15℃到约45℃，最优选约0℃到约40℃。反应时间可高达约24小时，并且在约2小时到约24小时之间适当地变化。
式(5)的化合物可通过环化反应转化为所需的式(6)的化合物。环化反应通过分子内的缩醛转移反应进行并且可以在任何与酸相容的有机溶剂或可与水混溶的溶剂和水的组合中在强有机酸或无机酸的存在下进行。所述反应通过用催化量的强酸处理式(5)的化合物适当地进行。在优选实施方案中，强酸选自在四氢呋喃中的盐酸和硫酸。所述环化步骤优选在低于约5℃的温度下进行，更优选在低于约-5℃下进行。

在特别优选的实施方案中，将使用在四氢呋喃中的硼氢化锂或硼氢化钠还原得到的作为硼复合物形式的式(5)的化合物用浓无机酸处理，同时进行式(5)化合物的解络作用和式(5)的化合物的环化，得到式(6)的化合物。优选地，使用强无机酸，更优选浓硫酸或浓盐酸，最优选浓盐酸。盐酸的量基于硼氢化锂或硼氢化钠的量可为1.0到1.4当量，但是优选为1.1到1.3当量。
对于分离纯形式的式(6)的化合物，期望除去由在还原、解络作用、和环化步骤中使用的试剂所产生的无机盐。这可通过含水溶剂-有机溶剂提取方法进行，但是优选通过加入比用于式(5)化合物的解络作用及其环化反应以得到式(6)化合物所使用的酸为小过量的碱进行。随后进行溶剂转化形成非极性较大的溶剂，使由还原和解络作用产生的盐沉淀。
对用于式(6)化合物后处理使用的碱，可使用任何碱，只要其与式(5)化合物的解络作用和式(5)化合物到式(6)化合物的环化反应所使用的无机酸形成的盐在溶剂转化之后的最终溶剂中的溶解度低。例如，如果在还原中使用在四氢呋喃中的硼氢化锂、浓盐酸用于解络作用/环化、和乙酸乙酯为最终的溶剂，则叔胺为用于中和酸的适当的碱，特别是三乙胺。在这种情况中，硼盐和三乙胺盐酸盐几乎完全沉淀而式(6)的化合物完全保留在溶液中。在固体过滤之后，得到高纯度的式(6)的化合物，其可以经过加工得到任何所需的形式。
观察到式(6)化合物的另一个对映体，即式(6d)的化合物—(3S，3aR，6aS)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇，其也是HIV蛋白酶抑制剂的活性部分。
同样地，本发明中公开的相同的方法、过程、试剂和条件，包括相应的结晶和差向异构化条件，可用于制备式(6d)的化合物，通过使用式(1d)的化合物、其前体、和用于制备式(6d)的化合物的其它中间体，如下式(4d)的化合物。
式(6)和(6d)的化合物在制备药物中有具体应用。根据优选实施方案，本发明的式(6)和(6d)的化合物可用作制备抗病毒药物，特别是抗HIV药物，更具体地为HIV蛋白酶抑制剂的前体。
式(6)的化合物和形成所述立体异构纯的化合物的所有中间体对于制备WO 95/24385、WO 99/65870、WO 00/47551、WO 00/76961和US 6,127,372、WO 01/25240、EP 0715618和WO 99/67417中公开的HIV蛋白酶抑制剂都有特定价值，所有文献都被并入本文作为参考，具体地，为以下HIV-蛋白酶抑制剂。(2-甲基丙基)氨基]-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂1)；[(1S，2R)-3-[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂2)；[(1S，2R)-3-[(1，3-苯并二氧杂环戊-5-基磺酰基)(2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯(HIV蛋白酶抑制剂3)，或其任何可药用加成盐。
因此，本发明还涉及通过在所述HIV蛋白酶抑制剂的化学合成中使用根据本发明制备的式(6)的化合物得到的HTV蛋白酶抑制剂1、2、3或其任何可药用盐或前药。这种化学合成在文献中公开，例如WO01/25240、EP 0715618和WO 99/67417。
同样地，上述蛋白酶抑制剂可通过以下通用过程制备。下式的N-保护的氨基环氧化物
其中P为氨基保护基，R2表示烷基、芳基、环烷基、环烷基烷基和芳烷基，所述基团任选被选自烷基和卤素、硝基、氰基、三氟甲基、-OR9和-SR9的基团取代，其中R9表示氢、烷基、和卤素基团；在碱和溶剂系统的存在下从相应的氯代酮制备。用于制备氨基环氧化物的适当的溶剂系统包括乙醇、甲醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧杂环己烷等，包括其混合物。用于从还原的氯代酮生产环氧化物的适当的碱包括氢氧化钾、氢氧化钠、叔丁醇钾、DBU等。
或者，被保护的氨基环氧化物可以从L-氨基酸开始制备，在适当的溶剂中将L-氨基酸与适当的氨基保护基反应以产生下式的氨基被保护的L-氨基酸酯 其中P表示羧基保护基，如甲基、乙基、苄基、叔丁基等；R2如上定义；P′和P″独立地选自胺保护基，包括但不限于芳基烷基、取代的芳基烷基、环烯基烷基和取代的环烯基烷基、烯丙基、取代的烯丙基、酰基、烷氧羰基、芳烷氧基羰基和甲硅烷基。
另外，P′和/或P″保护基可与它们所连接的氮形成杂环，如1，2-双(亚甲基)苯、邻苯二甲酰亚胺基、琥珀酰亚胺基、马来酰亚胺基等，并且其中这些杂环基团可另外包括所结合的芳基和环烷基环。另外，杂环基团可为单-、二-、或三-取代的，例如硝基邻苯二甲酰亚胺基。
然后将氨基被保护的L-氨基酸酯还原为相应的醇。例如，可将氨基被保护的L-氨基酸酯在-78℃下在适当的溶剂如甲苯中用二异丁基氢化铝还原。优选的还原剂包括氢化铝锂、硼氢化锂、硼氢化钠、硼烷、三叔丁氧基氢化铝锂、硼烷/THF复合物。
然后通过例如Swern氧化将得到的醇转化为下式的相应的醛 其中P′、P″和R2如上定义。因此，将醇的二氯甲烷溶液加入到冷却(-75℃到-68℃)的草酰氯在二氯甲烷中和DMSO在二氯甲烷中的溶液中并搅拌35分钟。
可接受的氧化剂包括例如三氧化硫-吡啶复合物和DMSO、草酰氯和DMSO、乙酰氯或乙酸酐和DMSO、三氟乙酰氯或三氟乙酸酐和DMSO、甲磺酰氯和DMSO、或四氢噻吩-S-氧化物、甲苯磺酰溴和DMSO、三氟甲磺酸酐(triflic anhydride)和DMSO、五氯化磷和DMSO、二甲基磷酰氯和DMSO、和氯甲酸异丁酯和DMSO。
该方法的醛也可通过使用例如钠汞齐与HC1在乙醇中或含锂或钠或钾或钙的氨还原被保护的苯丙氨酸和苯丙氨酸类似物或其酰胺或酯衍生物的方法制备。反应温度可为约-20℃到约45℃，优选为约5℃到约25℃。得到氮被保护的醛的两种另外的方法包括在催化量的2，2，6，6-四甲基-1-吡啶基氧基自由基的存在下用漂白剂将相应的醇氧化。在第二个方法中，醇氧化为醛可在N-甲基吗啉-N-氧化物的存在下通过催化量的过钌酸四丙基铵进行。
或者，可在有或者没有另外的催化缓和剂如硫或硫醇的存在下(Rosenmund还原)将上述公开的被保护的苯丙氨酸或苯丙氨酸衍生物的酰基氯衍生物用氢和催化剂如碳酸钡载钯或硫酸钡载钯还原。
然后将Swern氧化得到的醛与甲基卤化锂试剂反应，该试剂由烷基锂或芳基锂化合物与式X1CH2X2表示的二卤代甲烷的反应原地产生，其中X1和X2独立地表示碘、溴或氯。例如，将醛和氯碘甲烷的THF溶液冷却到-78℃并加入正丁基锂的己烷溶液。得到的产物为下式的相应的氨基被保护的环氧化物的非对映体的混合物
和 非对映体可通过例如色谱法分离，或者在后面的反应步骤中将非对映异构的产物分离。对于具有(S)立体化学的化合物，可使用D-氨基酸代替L-氨基酸。
向手性氨基醛中加入甲基氯化锂或甲基溴化锂是高度立体选择性的。优选地，甲基氯化锂或甲基溴化锂由二卤代甲烷和正丁基锂的反应原地产生。可接受的亚甲基化卤代甲烷包括氯碘甲烷、溴氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氟甲烷等。例如溴化氢对甲醛的加成产物的磺酸酯也是亚甲基化试剂。
四氢呋喃为优选的溶剂，然而，也可使用其它的溶剂例如甲苯、二甲氧基乙烷、二氯乙烷、二氯甲烷的纯溶剂或其混合物。可将偶极非质子溶剂如乙腈、DMF、N-甲基-吡咯烷酮用作溶剂或用作溶剂混合物的一部分。反应可以在惰性气氛如氮气或氩气下进行。对于可以代替正丁基锂的其它有机金属试剂，如甲基锂、叔丁基锂、仲丁基锂、苯基锂、苯基钠等。反应可以在约-80℃到0℃的温度进行，但是优选约-80℃到-20℃。
醛到其环氧化物衍生物的转化也可以多个步骤进行。例如，向被保护的氨基醛中加入从例如由丁基锂或芳基锂试剂制备的茴香硫醚阴离子，使用公知的氧化剂例如过氧化氢、次氯酸叔丁酯、漂白剂或高碘酸钠将得到的被保护的氨基硫化物醇氧化得到亚砜。亚砜在有机碱或无机碱的存在下用例如甲基碘化物或溴化物、甲苯磺酸甲酯、甲磺酸甲酯、三氟甲磺酸甲酯、溴乙烷、异丙基溴化物、苄基氯等进行烷基化。
或者，可以将被保护的氨基硫化物醇用例如上述烷基化试剂烷基化，以提供锍盐，随后用叔胺或无机碱将其转化为主题环氧化物。
使用最优选的条件形成的期望的环氧化物具有至少约85∶15比(S∶R)的非对映体选择性。产物可通过色谱法纯化，得到非对映体纯或对映纯的产物，但是更方便地直接用于制备逆转录病毒蛋白酶抑制剂而不经纯化。上述方法适用于光学异构体的混合物以及拆分的化合物。如果期望具体的光学异构体，可以通过选择起始原料如L-苯丙氨酸、D-苯丙氨酸、L-苯基丙氨醇(alaninol)、D-苯基丙氨醇、D-六氢苯基丙氨醇等进行选择，或者可以在中间或最终的步骤进行拆分。可将手性的助剂如一或二当量的樟脑磺酸、柠檬酸、樟脑酸、2-甲氧基苯基乙酸等用于形成本发明的化合物的盐、酯、或酰胺。可以将这些化合物或衍生物结晶或使用手性柱或非手性柱进行色谱分离，这是本领域技术人员所公知的。
然后使氨基环氧化物在适当的溶剂系统中与等量或优选过量的式R3NH2所示的所需胺反应，其中R3为氢、烷基、卤代烷基、烯基、炔基、羟基烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环烷基、杂芳基、杂环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳烷基、氨基烷基和单和二取代的氨基烷基，其中所述取代基选自烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环烷基和杂环烷基烷基，或者在二取代的氨基烷基的情况中，所述取代基与它们连接的氮原子一起形成杂环烷基或杂芳基。
反应可以在宽的温度范围内进行，例如从约10℃到约100℃，优选但不必要地在溶剂开始回流的温度进行。
适当的溶剂系统包括质子性、非质子性、和偶极非质子性有机溶剂，诸如例如，其中溶剂为醇如甲醇、乙醇、异丙醇等；醚如四氢呋喃、二氧杂环己烷等；和甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜；及其混合物的那些。优选的溶剂为异丙醇。相应于式R3NH2的示例性的胺包括苄胺、异丁胺、正丁基胺、异戊基胺、异戊胺、环己烷甲基胺、亚萘基甲基胺等。得到的产物为3-(N-保护的-氨基)-3-(R2)-1-(NHR3)-丙烷-2-醇衍生物，以下称为氨基醇，并且由下式表示 其中P、P′、P″、R2和R3如上所述。或者，可使用卤代醇代替氨基环氧化物。
然后使上述定义的氨基醇在适当的溶剂中在除酸剂的存在下与磺酰氯(R4SO2Cl)或磺酸酐反应。其中可以进行反应的适当的溶剂包括二氯甲烷、四氢呋喃。适当的除酸剂包括三乙胺、吡啶。优选的磺酰氯为甲磺酰氯和苯磺酰氯。取决于使用的环氧化物，得到的磺酰胺衍生物可由下式表示 其中P、P′、P″、R2、R3和R4如上定义。这些中间体可用于制备蛋白酶抑制剂化合物，并且也是逆转录病毒蛋白酶的活性抑制剂。
式R4SO2X的磺酰卤可通过将适当的格林(Grignard)试剂或烷基锂试剂与磺酰氯或二氧化硫反应随后用卤素(优选氯)氧化制备。此外，可在水存在下在小心控制的条件下用氯将硫醇氧化为磺酰氯。另外，可使用试剂如PCl5将磺酸转化为磺酰氯，以及使用适当的脱水试剂转化为酸酐。磺酸又可以使用本领域中公知的方法制备。这种磺酸也是市售的。代替磺酰氯，可使用亚硫酰基卤化物(R4SOX)或硫基卤化物(R4SX)制备其中-SO2-残基分别被-SO-或-S-残基代替的化合物。
在制备磺酰胺衍生物之后，在不会影响分子的其余部分的条件下除去氨基保护基P或P′和P″氨基保护基。这些方法为本领域中公知的，其包括酸水解、氢解等。优选的方法包括除去保护基，例如在适当的溶剂系统如醇、乙酸、等或其混合物中用碳载钯氢解除去苄氧羰基。在保护基为叔丁氧羰基时，其可以在适当的溶剂系统如二氧杂环己烷或二氯甲烷中用无机酸或有机酸除去，例如HC1或三氟乙酸。得到的产物为下式的胺盐衍生物 这个胺可与下式的羧酸酯偶联
其中R为(3R，3aS，6aR)六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-氧基，L为适当的离去基团，如卤化物。将游离胺(或胺的乙酸盐)的溶液与约1.0当量的羧酸酯在适当的溶剂系统中混合，并且在约室温下任选地用最多五当量的碱诸如例如N-甲基吗啉处理。适当的溶剂系统包括四氢呋喃、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺等，包括其混合物。
或者，可以将胺与活化的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇琥珀酰亚胺基碳酸酯偶联。(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的活化可通过例如与碳酸二琥珀酰亚胺基酯和三乙胺的反应完成。
实施例以下实施例用于说明本发明。这些实施例用于举例说明本发明，不应将其看作是限制本发明的范围。
所有的反应在氮气氛下进行。使用的溶剂和试剂不经进一步纯化直接使用。1H NMR光谱在200MHz下在CDCl3或DMSO-d6中在Bruker AC-200NMR波谱仪上记录。定量1H NMR使用氯苯作为内标进行。所有报告的收率都已经除去了产物的杂质。
反应混合物中的S-2，3-O-亚异丙基甘油醛的气相色谱法(GC)分析和e.e.测定用Agilent 6890 GC(EPC)和Betadex柱(零件编号24305，Supelco或等价物)进行，柱长60m，膜厚度0.25μm，柱头压力26.4kPa，柱流速为1.4mL/min，分流37.5mL/min，注射温度150℃。使用的温度变化为起始温度60℃(3min)，速率5℃/min，中间体温度130℃(1min)，速率25℃/min，最终温度230℃(8min)。检测使用FID检测器在250℃的温度下进行。保留时间如下氯苯(内标)13.9min；S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛15.9min；R-2，3-O-亚异丙基-甘油醛16.2min。
R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊烷-4-基)-丙烯酸乙酯的GC分析和e.e.测定使用上述设备进行，但是使用250℃的注射温度。使用的温度变化为起始温度80℃(1min)，速率5℃/min，最终温度225℃(10min)。检测使用FID检测器在250℃的温度下进行。保留时间如下甲苯7.3min；氯苯(内标)9.4min；S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛10.7min；R-2，3-O-亚异丙基-甘油醛10.9min；Z-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯20.4min；E-R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯22.6min；E-S-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯22.9min；膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)25.5min。
化合物α-(4)和β-(4)的GC分析使用Agilent 6890 GC(EPC)和CP-Sil 5 CB柱(零件编号CP7680(Varian)或其等价物进行)，柱长25m，膜厚度5μm，柱头压力5.1kPa，分流40mL/min，注射温度250℃。使用的温度变化为起始温度50℃(5min)，速率10℃/min，最终温度250℃(15min)。检测使用FID检测器在250℃的温度下进行。保留时间如下氯苯(内标)17.0min；α-(4)24.9min；β-(4)25.5min。
实施例1S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛的制备和转化为R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯在32-34℃下在3小时内向充分搅拌的KIO4(530g，2.3mol，2.3eq.)、KHCO3(230g，2.3mol，2.3eq.)在水(1200g)中的淤浆中滴加L-5，6-O-亚异丙基-古洛糖基-1，4-内酯(218.5g，1mol)在水(135g)和四氢呋喃(1145g)中的溶液。将反应混合物在32℃搅拌4.5h。根据GC证实氧化完成，因为S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛含量为4.38重量％并且不再增加。将反应化合物冷却到5℃并在该温度下保持14小时。通过过滤除去固体(主要由KIO3组成)并将滤饼用四氢呋喃(115mL)洗涤，用通过再打浆用另一部分四氢呋喃(215mL)洗涤。从滤液(2975g)取样并通过定量1H NMR(DMSO-d6)分析，表明滤液中的S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛含量为3.69重量％，相当于109.6g(0.843mol)，以L-5，6-O-亚异丙基-古洛糖基-1，4-内酯计为84％的收率。
在13-17℃下在25min内在搅拌下向13℃的得到的2953g滤液(包含108.8g＝0.837mol的S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛)滴加膦酰基乙酸三乙酯(TEPA，194.7g，97％纯度，0.843mol，1.01eq.)。随后，在17-25℃下在30min内滴加K2CO3(838g，6.07mol，7.26eq.)。反应混合物最终的pH为11.6。将反应混合物在20℃搅拌另外的17h。将水相和四氢呋喃相分离并将水相用660mL甲苯提取两次。将合并的四氢呋喃和甲苯相真空浓缩(260-25毫巴，温度28-56℃)8h，得到175.5g浅黄色液体。
定量1H NMR显示存在有78重量％的E-R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯，2.5重量％的Z-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯，4.4重量％的TEPA(最初量为4.1摩尔％)和6.8重量％的甲苯。这相当于总的R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为141.2g(0.706mol)的产量，基于L-5，6-O-亚异丙基-古洛糖基-1，4-内酯为71％的收率，基于S-2，3-O-亚异丙基-甘油醛为84％的收率。GC显示E-R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的e.e.＞99％。
实施例2使用不同类型和量的碱不经分离硝基加成化合物从R-3-(2，2-二甲基-(1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯制备化合物α-(4)和β-(4)的混合物实施例2A在迈克尔加成中使用DBU和在内夫反应中使用NaOMe作为另外的碱向R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(21.2g油状物，94.5重量％纯度，0.1mol)中加入硝基甲烷(13.0g的51.7重量％的甲醇溶液，0.11mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后，在25min内滴加DBU(15.2g，0.1mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(1g)漂洗。将反应混合物加热到20℃并且在该温度下搅拌17h。将得到的溶液(50g)分为两个相等的部分；另一25g部分另外如实施例2B中所述处理。将一个25g部分冷却到0℃并在0℃下在10min内滴加NaOMe(10.0g的29.6重量％甲醇溶液，0.055mol，1.1eq.)，并将漏斗用甲醇(1.6g)漂洗。将反应混合物在0℃搅拌50min，然后通过在剧烈搅拌下在60min内滴加在0-5℃的H2SO4(17.9g，96重量％，0.175mol，3.5eq.)的甲醇溶液(30.4g)中淬灭。将漏斗用甲醇漂洗(2×4g)。将得到的反应混合物在0℃搅拌2h，并且随后通过在15min内在0-5℃下滴加到搅拌的饱和NaHCO3水溶液(300mL)和乙酸乙酯(100mL)的混合物中淬灭。最终的pH为6.9。加入另一份乙酸乙酯(50mL)并用H2SO4(96重量％)将pH调节到4.2。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯提取(1×150mL，3×100mL)。将合并的有机相在40-50℃真空浓缩，得到8.1g橙色固体。根据定量1H NMR分析，该固体包含4.2g(0.026mol)的化合物α-(4)和β-(4)，相当于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为53％的总收率。α-(4)∶β-(4)比为3.1∶1。
实施例2B在麦克尔加成中使用DBU但在内夫反应中不使用另外的碱将在实施例2A中的迈克尔加成之后得到的另一个25g溶液冷却到0℃并通过在0℃下在剧烈搅拌下在40min内滴加到H2SO4(7.8g，96重量％，0.076mol，1.5eq.)的甲醇(13.2g)溶液中淬灭。将漏斗用甲醇(7.7g)漂洗。将得到的反应混合物在0℃搅拌4h，并且根据实施例2A的方法后进行处理，得到固体，根据定量1H NMR分析，该固体包含2.8g(0.0175mol)的化合物α-(4)和β-(4)，相当于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为35％的收率。
实施例2C在迈克尔加成中使用TMG和在内夫反应中使用NaOMe作为另外的碱向R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(47.5g油状物，84.2重量％纯度，0.2mol)中加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％的甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后在20min内滴加TMG(23g，0.2mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(2g)漂洗。将反应混合物加热到20℃并且在该温度下搅拌22h。将溶液冷却到0℃并在0℃下在15min内滴加NaOMe(40.2g的29.6重量％甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)，并将漏斗用甲醇(6.4 g)漂洗。在0℃下搅拌另外的70min之后，通过在70min内将混合物在剧烈搅拌下在0-5℃下滴加到H2SO4(71.6g，96重量％，0.7mol，3.5eq.)的甲醇(121.6g)溶液中淬灭。将漏斗用甲醇漂洗(2×15g)。将得到的反应混合物在0℃搅拌145min，并且随后通过在30min内在0℃下滴加到搅拌的饱和NaHCO3水溶液(1200mL)和乙酸乙酯(400mL)的混合物中淬灭。最终的pH为7.4。在加入另一份乙酸乙酯(200mL)之后，用H2SO4(96重量％)将pH调节到4.2。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯提取(4×400mL)。将合并的有机相在40-50℃真空浓缩，得到38.5g的橙黄色固体，根据定量1H NMR分析，该固体包含α-(4)(12.2g，0.077mol)和β-(4)(4.6g，0.029mol)，相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为53％的总收率，α-(4)∶β-(4)比为2.7∶1。
实施例2D在迈克尔加成和内夫反应中只使用NaOMe向R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(47.5g，84.2重量％纯度，0.2mol)的甲醇(200g)中加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。加入NaOMe(40g的30重量％的甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将反应混合物在0℃搅拌18h，然后通过在75min内在剧烈搅拌下在-3-0℃下滴加到H2SO4(58g，96重量％，0.57mol，2.9eq.)的甲醇(140g)溶液中淬灭。将反应混合物在0℃搅拌4h，然后在-30℃下保持16h。根据定量1HNMR分析，基于R-3-(2，2二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的α-(4)和β-(4)的总收率(在反应混合物)为45％，并且α-(4)∶β-(4)比为2.5∶1。随后通过在0-5℃下在90min内滴加到搅拌的NaHCO3(80g)的水溶液(1L)中淬灭。在淬灭结束时，加入NaHCO3(4g)的水溶液(50mL)，以调节pH到5-5.5。
在相分离之后，将水溶液用乙酸乙酯提取(4×500mL)并将合并的有机相在30-40℃真空浓缩，得到32g的红色油状物。根据定量1HNMR分析，该油状物包含13.2g(0.084mol)的α-(4)和β-(4)，相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为42％的总收率，α-(4)∶β-(4)比为3∶1。
实施例3从R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯制备纯的α-(4)，在迈克尔加成中使用DBU，在内夫反应中使用NaOMe作为另外的碱以及从异丙醇结晶α-(4)实施例3A使用没有改进的α-(4)和β-(4)后处理方法向R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(42.3g，94.5重量％纯度，0.2mol)中加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％的甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后，在20min内滴加DBU(30.4g，0.2mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(4g)漂洗。将反应混合物加热到20℃，在该温度下搅拌另外的16.5h，随后冷却到0℃。然后，在0℃下在20min内滴加NaOMe(40.4g的29.6重量％甲醇溶液，0.22moL 1.1eq.)并将漏斗用甲醇(6.4g)漂洗。将得到的溶液在0℃下搅拌50min，然后通过在70min内在剧烈搅拌下在0-5℃下滴加到H2SO4(71.6g，96重量％，0.7mol，3.5eq.)的甲醇(121.6g)溶液中淬灭。将漏斗用甲醇漂洗(2×16g)并将反应混合物在0-2℃搅拌2h，然后通过在0-9℃下在17min内滴加到搅拌的饱和的NaHCO3水溶液(1.2L)和乙酸乙酯(400mL)的混合物中淬灭。最终的pH为7.2。将漏斗用甲醇(40ml)漂洗并在9℃下用H2SO4(96重量％)调节pH到4.0。在加入乙酸乙酯(200mL)和相分离之后，将水相用乙酸乙酯提取(600mL，3×400mL)。将合并的有机相在40-50℃真空浓缩，得到35.9g的橙黄色半固体，根据定量1H NMR分析，该固体包含16.5g(0.104mol)的α-(4)和β-(4)，相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为52％的总收率。α-(4)∶β-(4)比为3.0∶1。
将粗品半固体产物溶解于80℃的异丙醇(69.5g)中。将得到的溶液冷却到60℃，引入晶种并且在2h内进一步冷却到0℃，其引起α-(4)结晶。将固体通过过滤分离，用异丙醇洗涤(30mL，20℃)并在空气中干燥，得到12.0g灰白色结晶性产物，根据定量1H NMR分析，其包括9.8g的α-(4)(基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为31％收率)和0.38g的β-(4)(基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为1.2％收率)。这对应于60％的结晶收率(产出的α-(4)/[投入的α-(4)+β-(4)])，α-(4)∶β-(4)比为26∶1。
实施例3B使用改进的α-(4)和β-(4)后处理方法向R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(47.5g，84.2重量％纯度，0.2mol)加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。在0-20℃下在30min内滴加DBU(30.4g，0.2mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(4g)漂洗。将反应混合物加热到达20℃，在该温度下搅拌另外的18h，随后冷却到0℃。随后，在0℃下在20min内滴加NaOMe(40g的29.6重量％甲醇溶液，0.22moL 1.1eq.)并将得到的溶液在0℃下搅拌1h。然后，通过在3h内在剧烈搅拌下在0-5℃下滴加到H2SO4(72g，96重量％，0.7mol，3.5eq.)的甲醇(72g)溶液中淬灭。将反应混合物在0-5℃搅拌另外的2h，并且随后通过在1h内滴加到0-5℃的搅拌的KHCO3(99g)在水(200ml)中的淤浆中淬灭。最终的pH为4.1。在加热到20℃之后，将盐通过过滤除去并用乙酸乙酯(500mL)漂洗。将过滤的含水母液(454g)在35℃真空浓缩以除去甲醇到272g的最终重量并用乙酸乙酯提取(6×150mL；最初部分用盐过滤的洗液，然后用新鲜的)。将合并的有机相在40-50℃真空浓缩，得到40.4g的固体，根据GC显示，其包含14.5g的α-(4)和3.4g的β-(4)，相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为57％的总收率，并且α-(4)∶β-(4)比为4.3∶1。
将粗品固体产物溶解于乙酸乙酯(300mL)中并将溶液用饱和的NaCl水溶液(25mL)和水(10mL)的混合物洗涤。根据GC显示，有机层包含14.1g的α-(4)和3.4g的β-(4)，将其真空浓缩到42.4g的混浊固体。向38g的该粗产物中加入异丙醇(62g)，并通过加热到60℃将固体溶解。将得到的溶液冷却到50℃，引入晶种，并且进一步在2h内冷却到0℃，其引起α-(4)结晶。将固体通过过滤分离，用异丙醇(2×20mL，0℃)洗涤并在空气中干燥，得到12.9g灰白色结晶性产物，根据GC显示，其包含12.2g的α-(4)。这相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯)为39％的收率，和78％的结晶收率(产出的α-(4)/[投入的α-(4)+β-(4)])。不能检测到β-(4)。
实施例通过α-(4)的结晶、β-(4)的差向异构化和α-(4)的第二次结晶从R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯制备纯的α-(4)向R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(42.3g，94.6重量％纯度，0.2mol)加入硝基甲烷(26.0g的51.7重量％甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后，在0-20℃下在30min内滴加DBU(30.4g，0.2mol，1eq.)并将反应混合物加热到20℃并且在该温度下搅拌另外的18h。将得到的反应混合物冷却到0℃并在0℃下滴加NaOMe(40g的29.6重量％甲醇溶液，0.22mol，1.1eq.)。将得到的溶液在0℃下搅拌1h并通过在1.5h内滴加到剧烈搅拌的0-5℃的H2SO4(72g，96重量％，0.7mol，3.5eq.)的甲醇(72g)溶液中淬灭。将反应混合物在0-5℃搅拌2h，然后通过在1h内滴加到0-5℃的搅拌的NaHCO3(100g)、水(400mL)和乙酸乙酯(300mL)的淤浆中淬灭。滴加NaHCO3(40g)以维持pH大于3.5。通过在0-5℃过滤除去盐并用乙酸乙酯(300mL)洗涤。在相分离之后，将水相用乙酸乙酯提取(300mL的洗液，3×150mL的新鲜的)。将合并的有机相真空浓缩，加入乙酸乙酯(200mL)并将混合物再一次真空浓缩，得到33.2g的半固体，根据定量1H NMR分析，其包含13.5gα-(4)和4.0g的β-(4)，相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为53％的总收率，α-(4)∶β-(4)比为3.5∶1。
将粗品产物溶解于60℃的异丙醇(70g)中。将得到的溶液冷却到50℃，引入晶种并进一步冷却到0℃，引起α-(4)结晶，将其通过过滤分离，用冷(0℃)异丙醇洗涤(2×15mL)并在空气中干燥。这样得到12.3g的α-(4)，根据定量1H NMR分析，其为97.1重量％纯度，并且不含β-(4)。这相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为38％收率(第一批)和68％的结晶收率(产出α-(4)/[投入α-(4)+β-(4)])。
将合并的第一次结晶(108g，包含4.0g的β-(4)和1.2g的α-(4))的母液和洗液真空浓缩为17.9g的液体。随后，加入甲醇(9.05g)和MeSO3H(0.91g，0.29eq.)并将混合物加热到回流。在回流2h之后，差向异构化反应完成(α-(4)∶β-(4)比＞3)。在冷却到20℃之后，加入三乙胺(0.96g，基于MeSO3H为1eq.)并将混合物真空浓缩到18.7g的粘稠残余物。
将残余物再溶解在50℃的异丙醇(13.9g)中。在冷却到45℃之后，将混合物引入晶种并且冷却到0℃，引起α-(4)结晶，通过过滤将其分离，用冷(0℃)的异丙醇洗涤(2×6mL)并在空气中干燥。这样得到2.24g的α-(4)，根据定量1H NMR分析，其为95.3重量％纯度并且不含β-(4)。这相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为6％的收率(第二个产量)，和43％的结晶收率(产出的α-(4)/[差向异构化之后投入的α-(4)+β-(4)])。因此，基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的α-(4)的总收率(产量1和2)为44％。
实施例5从α-(4)和β-(4)的粗品混合物开始，从不同于异丙醇的其它溶剂结晶α-(4)实施例5A从叔丁醇将在实施例2A中得到的α-(4)和β-(4)的粗品混合物(6.5g，包含3.37g的3.1∶1比的α-(4)+β-(4))溶解于72℃的叔丁醇(16g)中。冷却到55℃，引入晶种并且进一步冷却到25℃，引起α-(4)结晶，将其通过过滤分离，用异丙醇洗涤(5mL，20℃)并且在真空中干燥。这样得到α-(4)(1.85g)，根据定量1H NMR分析，其包括82.9重量％纯度的α-(4)，相当于46％的结晶收率([产出的α-(4)+β-(4)]/[投入的α-(4)+β-(4)])，α-(4)∶β-(4)比为30∶1。
实施例5B从叔戊醇将α-(4)和β-(4)的粗品混合物(7.25g，包含3.44g的2.9∶1比的α-(4)+β-(4))溶解于70℃的叔戊醇(15.7g)中。冷却到60℃，引入晶种并且进一步冷却到40℃没有引起结晶。在40℃再次引入晶种之后，将溶液进一步冷却，α-(4)的结晶在27℃开始。将混合物进一步冷却到2℃并且通过过滤分离α-(4)的晶体，用叔戊醇洗涤(7.5mL，20℃)并且在真空中干燥。这样得到2.35g灰白色产物，根据定量1H NMR分析，其包括1.91g的α-(4)和0.11g的β-(4)，相应于59％的结晶收率([产出的α-(4)+β-(4)]/[投入的α-(4)+β-(4)])，α-(4)∶β-(4)比为18∶1。
实施例6从α-(4)和β-(4)的混合物结晶纯的α-(4)，并同时进行β-(4)的差向异构化将浅棕色的α-(4)(5.0g，96.6重量％纯度，30.6mmol，不含β-(4))和MeSO3H(0.3g，0.1eq.)的甲醇溶液(200mL)在20℃搅拌92h，引起差向异构化，得到3.6∶1的α-(4)∶β-(4)比。随后将反应混合物真空浓缩(20毫巴，45℃)，得到5.2g的粘稠固体。将其溶解吸收在甲醇(50mL)中并再次在真空中浓缩(20毫巴，50℃)，得到5.1g的干燥的浅棕色固体，根据定量1H NMR分析，其包含90重量％纯度的α-(4)(4.6g，29mmol)。没有检测到β-(4)。因此，回收接近所有的(96％)的最初的α-(4)。
实施例7使用改进的方法由新制备的S-2，3-O-亚异丙基甘油醛制备纯的α-(4)，以及α-(4)的结晶，β-(4)的差向异构化和α-(4)的二次结晶。
向在实施例1中制备的175g的E-R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(78重量％纯度，136.5g，0.68mol)中加入硝基甲烷(88.6g的51.7重量％的甲醇溶液，0.75mol，1.1eq.)并将溶液冷却到10℃。随后，在10-21℃下在35min内滴加DBU(103.4g，0.68mol，1eq.)并将漏斗用甲醇(7g)漂洗。在20℃搅拌18h之后，将得到的暗红色溶液冷却到0℃并在0℃下在35min内滴加NaOMe(134.6g的30重量％甲醇溶液，0.748mol，1.1eq.)并将漏斗用甲醇漂洗(10g)。在0℃搅拌30min之后，通过在剧烈搅拌下在3h内滴加到0-5℃的H2SO4(243g，96重量％，2.38mol，3.5eq.)的甲醇(243g)溶液中淬灭，并将漏斗用甲醇漂洗(2×15g)。在0-2℃搅拌2h之后，通过在1h内将反应混合物滴加到在0-6℃搅拌的KHCO3(353g)在水(680mol)中的淤浆中淬灭。淬灭结束时pH为7，通过在0℃用H2SO4(96重量％)调节到4.1。在加热到20℃之后，通过过滤除去盐并用乙酸乙酯(3×375mL)漂洗。洗液稍后用于提取。根据GC显示，将包含3.08重量％的α-(4)和0.82重量％的β-(4)(相当于基于E-R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为50％的总收率)的过滤的母液(1380g)真空浓缩以除去甲醇。向得到的残余物(760g)中加入水(80g)并用H2SO4(96重量％)调节pH到4.1。将得到的水溶液用乙酸乙酯提取(700mL，4×500mL)。将合并的有机相在35-40℃下真空浓缩为181g的残余物。将挥发物与异丙醇共同蒸发3×(2×140g和90g)，得到残余物(146g)，包括α-(4)和β-(4)的粗品混合物。
将粗品混合物溶解于70℃的异丙醇(202g)中。通过过滤除去不溶性物质并用异丙醇(5mL)洗涤，干燥后的重量为0.33g。将滤液(346g)冷却到50℃，引起α-(4)的自发结晶。将淤浆在4h内进一步冷却到1℃并且通过过滤分离晶体，用异丙醇洗涤(2×100mL，0℃)并在35℃下在真空中干燥17h，得到灰白色结晶性产物(44.2g)。根据定量GC显示，其包括89.0重量％的α-(4)和1.0重量％的β-(4)，相当于基于E-R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为37％的总收率，α-(4)∶β-(4)比为89∶1。
将第一次α-(4)结晶的母液和洗液(总计374g)真空浓缩到90.8g，加入甲醇(120mL)并将得到的混合物浓缩到83g。再次加入甲醇(120mL)并将混合物浓缩到83g。向残余物中加入甲醇(45g)和MeSO3H(2.66g，0.0277mol，基于存在于母液和洗液中的总的α-(4)和β-(4)为0.2eq.)并将溶液加热到回流。在回流(60-65℃)1h之后，GC显示差向异构化完成(α-(4)∶β-(4)比为3.1∶1)，将溶液冷却到33℃，用三乙胺(2.94g，基于MeSO3H为1.05eq.)中和并真空浓缩。向得到的残余物中加入异丙醇(120mL)并将混合物真空浓缩，得到88g的残余物。
将残余物溶解于47℃的异丙醇(37g)中。将得到的溶液在2.5h内冷却到2℃，结晶在30℃自发地开始。将结晶产物通过过滤分离，用异丙醇洗涤(3×20mL，0℃)并且在真空中干燥(17h，35℃)，得到10.1g的白色结晶性产物，根据GC显示，其包括96.4重量％的α-(4)和0.065重量％的β-(4)，相当于基于E-R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为9％的总收率，并且α-(4)∶β-(4)比＞1000∶1。
因此，基于E-R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯的第一个和第二个产量的α-(4)的总收率为46％。
实施例8从α-(4)中间体制备纯的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇遵循WO03/022853的实施例IV的最后一步中所述的方法。
实施例9通过从β-(4)和α-(4)的粗品混合物直接结晶和同时进行β-(4)到α-(4)的差向异构化从R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯制备纯的α-(4)向R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯(399.5g，75.1重量％纯度，1.5mol)加入硝基甲烷(915.0g的11重量％甲醇溶液，1.65mol，1.1eq.)并将溶液冷却到0℃。随后，在0-5℃下在50min内滴加DBU(233.3g，1.5mol，1eq.)并将反应混合物加热到20℃并且在该温度下搅拌另外的16h。将得到的反应混合物冷却到0℃并在0℃下在50min内滴加NaOMe(594.0g的15重量％甲醇溶液，1.65mol，1.1eq.)。将得到的溶液在0℃搅拌1h并且通过在3h内在剧烈搅拌下在0-5℃下滴加到H2SO4(368g，96重量％，3.6mol，2.4eq.)的甲醇(370g)溶液中淬灭。将反应混合物在0-5℃搅拌另外的2h，然后通过在1h内滴加到0-5℃的搅拌的KHCO3(457.6g)在水(870mL)中的淤浆中淬灭。分批加入KHCO3以保持pH大于3.5。将形成的盐通过在0-5℃过滤除去并用甲醇洗涤(530mL)。在将合并的滤液和洗液真空浓缩到约1000ml之后，将水相用甲苯提取(2×2100mL，3×1050mL)。将合并的有机相真空浓缩，得到202.9g的半固体。
随后，加入甲醇(42.6g)和MeSO3H(6.06g，0.04eq.)并将混合物加热到50℃。在该温度下搅拌2h之后，将混合物冷却到20℃并继续搅拌另外的12h。在冷却到-5℃之后，加入三乙胺(6.60g，基于MeSO3H为1.1eq.)并将混合物搅拌另外的2h。将结晶α-(4)通过过滤分离，用冷(-5℃)的异丙醇洗涤(3×70mL)并在空气中干燥。这样得到120.0g的α-(4)，根据定量GC分析，其为99.0重量％纯度，包含0.09面积％的β-(4)。这相应于基于R-3-(2，2-二甲基-[1，3]二氧杂环戊-4-基)-丙烯酸乙酯为51％的收率。
权利要求
1.合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法， 该方法包括使用式(4)的中间体
2.合成具有式(6)结构的(3R，3aS，6aR)六氢-呋喃并[2，3-b]呋喃-3-醇的方法， 该方法包括使用式α-(4)的中间体
3.权利要求1的方法，该方法包括以下步骤a)使用碱随后使用酸在甲醇存在条件下处理式(3)的化合物 其中P1和P2各自独立地为氢、羟基保护基或可一起形成邻位二醇保护基，R1为烷基、芳基或芳烷基；得到式(4)的中间体；和 b)使用还原剂还原式(4)的中间体并进行分子内环化反应得到式(6)的化合物
4.权利要求1到3中任一项的方法，该方法另外包括在将其还原之前用溶剂将式α-(4)的中间体结晶。
5.权利要求1到4中任一项的方法，该方法另外包括a)用酸将式β-(4)的中间体差向异构化转化为式α-(4)的中间体；和 b)在将式α-(4)的中间体还原之前用溶剂使其结晶。
6.权利要求4的方法，该方法另外包括在将式α-(4)的中间体结晶之后，a)用酸将所述结晶的母液中的式β-(4)的中间体差向异构化转化为式α-(4)的中间体；和 b)在将α-(4)的中间体还原之前用溶剂使其结晶。
7.权利要求5到6中任一项的方法，其中式β-(4)化合物转化为式α-(4)化合物的差向异构化和式α-(4)化合物的结晶同时进行。
8.权利要求7的方法，其中式β-(4)化合物转化为式α-(4)化合物的差向异构化和式α-(4)化合物的结晶同时在甲醇中在酸的存在下通过将甲醇蒸发或部分蒸发进行。
9.权利要求1的方法，该方法包括以下步骤a)用碱并随后用酸在非甲醇溶剂存在下处理式(3)的化合物；和随后在酸性条件下与甲醇反应； 其中P1和P2各自独立地为氢、羟基保护基或者可以一起形成邻位二醇保护基，R1为烷基、芳基或芳烷基；产生式(4)的中间体；和 b)用还原剂将式(4)的中间体还原并进行分子内环化反应得到式(6)的化合物
10.权利要求3和9中任一项的方法，其中式(3)的化合物通过使式(2)的化合物与硝基甲烷以及碱反应而得到
11.权利要求10的方法，其中式(2)的化合物通过使式(1)的中间体或其水合物、半水合物、或其混合物与式(R6O)2P(＝O)-CH2-C(＝O)OR1的膦酸酯缩合而得到，其中P1和P2如权利要求2中的定义，R1如权利要求2中的定义，R6为烷基、芳基或芳烷基，
12.权利要求3、9、10、11中任一项的方法，其中P1和P2一起形成二烷基亚甲基。
13.权利要求10的方法，其中用于将式(2)的化合物转化为式(3)的化合物使用的碱为DBU或TMG或其衍生物。
14.权利要求11的方法，其中式(R6O)2P(＝O)-CH2-C(＝O)OR1的膦酸酯为膦酰基乙酸三乙酯(TEPA)。
15.权利要求3和9中任一项的方法，其中式(3)的化合物到式(4)的化合物的转化使用选自甲醇钠、甲醇锂、DBU或TMG或其混合物的碱进行。
16.权利要求10和13中任一项的方法，其中式(2)的化合物到式(4)的化合物的转化通过在式(2)的化合物到式(3)的化合物的转化中使用DBU或TMG作为碱、不分离式(3)的化合物、和在式(3)的化合物到式(4)的化合物的转化中使用甲醇钠或甲醇锂作为另外的碱而进行。
17.权利要求3、9、15和16中任一项的方法，其中用于将式(3)的化合物转化为式(4)的化合物的酸为基于式(2)的化合物为2.5到5当量的浓硫酸，作为20到80重量％的甲醇溶液的形式。
18.权利要求4到8中任一项的方法，其中式α-(4)化合物的结晶在醇中进行。
19.权利要求18的方法，其中醇为异丙醇、叔戊醇或叔丁醇。
20.将式β-(4)的化合物转化为式α-(4)的化合物的方法，该方法包括使用酸进行差向异构化，
21.权利要求5到8和20中任一项的方法，其中式β-(4)的化合物到式α-(4)的化合物的差向异构化使用在甲醇中的0.05到1.5当量的MeSO3H进行。
22.权利要求5到8和20到21中任一项的方法，其中差向异构化在40℃到回流温度下进行。
23.式α-(4)的中间体。
24.式β-(4)的中间体。
25.结晶形式的式α-(4)的中间体。
26.式(5)的中间体，
27.通过权利要求1到18中任一项的方法得到的式(6)的化合物在制备[(1S，2R)--3[[(4-氨基苯基)磺酰基](2-甲基丙基)氨基]-2-羟基-1-(苯基-甲基)丙基]-氨基甲酸(3R，3aS，6aR)-六氢呋喃并[2，3-b]呋喃-3-基酯中的应用，
全文摘要
本发明涉及制备非对映体纯的(3R，3aS，6aR)六氢－呋喃并[2，3－b]呋喃－3－醇(6)的方法，以及涉及用于所述方法的新的中间体(3aR，4S，6aS)4－甲氧基－四氢－呋喃并[3，4－b]呋喃－2－酮(4)。更具体地，本发明涉及用于制备非对映体纯的(3R，3aS，6aR)六氢－呋喃并[2，3－b]呋喃－3－醇的立体选择性方法，以及用于(3aR，4S，6aS)4－甲氧基－四氢－呋喃并[3，4－b]呋喃－2－酮的结晶和用于(3aR，4R，6aS)4－甲氧基－四氢－呋喃并[3，4－b]－呋喃－2－酮到(3aR，4S，6aS)4－甲氧基－四氢－呋喃并[3，4－b]呋喃－2－酮的差向异构化的方法。
文档编号C07D307/20GK1938316SQ200580010400
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年3月31日
发明者P·J·L·M·奎德弗利格, B·R·R·科斯特莱恩, R·J·韦恩, C·S·M·利伯特斯, J·H·M·H·库伊斯特拉, F·A·M·洛门 申请人:泰博特克药品有限公司