专利名称：制备5α－孕烷衍生物的方法
技术领域：
本发明涉及用作角鲨胺(SQUALAMINE)的合成中间体的5α-孕烷衍生物的制备方法。
背景技术：
角鲨胺是由式(VIII) 所代表的化合物，据报道其显示针对革兰氏阳性细菌、革兰氏阴性细菌、真菌等的强抗菌活性，以及抗癌活性，并且作为新的抗生素引起注意。
常规地，角鲨胺从狗鲨(dogfish)的肝中提取。然而，鉴于其0.001-0.002wt％的极低含量和低提取效率，已经研究了各种化学合成方法。特别地，已知由式(VII) 表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO01/79255，OrganicLetters，第2卷，第2921页(2000))和由式(IX)
所代表的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(WO03/51904)是可以在相对较少步骤中转化为角鲨胺的有用的合成中间体。
常规地，作为(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备方法，已经开发了包括在液氨中使用不少于30当量的金属锂使(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮进行所谓的Birch还原以在5-位上立体选择性还原到α形式的方法(WO01/79255)，包括在液氨中使用10当量的金属锂，使(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮进行Birch还原的方法(WO02/20552)等。
此外，作为(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备方法，已知包括以如上述产生(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的相同方式还原(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮，并接着用叔-丁基二甲基甲硅烷基基团保护所述化合物在21位上的羟基基团的方法(WO03/51904)。
发明内容
然而上述方法的产率最高是71％，考虑到孕烷衍生物是昂贵的原材料的事实，所述方法不能被视为优选的制备方法，但是在其工业实施之前，具有改善的空间。
在前述常规反应中，被立体选择性地转化为5α形式的酮衍生物获自作为原料化合物的不饱和的酮，所述酮在4-和5-位上至少具有碳-碳双键，其对应于所谓的将不饱和的酮转化为饱和的酮的部分还原。然而，按照常规反应，已经阐明的是由于副反应，饱和的酮进一步还原以得到醇形式。为了抑制这种副反应，重要的是以接近当量数的量使用还原剂进行所述反应，这是部分还原所必须的。然而，在常规反应中，使用大量过量的金属锂。
本发明人已经发现常规方法的低产率是因为羟基基团存在于原材料孕烷衍生物的21-位上，即，因为作为还原剂的金属锂由于存在于21-位上的高反应性伯羟基基团而分解从而失去还原能力，使用过量的金属锂是不可避免的，并且由于伯羟基基团还在还原反应中充当质子给体，其又进一步促进所述反应，副产出醇形式。
基于这样的发现，本发明人已经发现，通过使用其中21-位上的羟基基团被保护起来的化合物作为原料化合物进行还原反应，抑制了由于羟基基团造成的还原剂的分解和作为质子给体的作用，与常规方法相比，所用的还原剂的量显著减少，饱和的酮的还原被明显抑制，并且可以获得高产率的目标5α-饱和的酮。然而，在另一方面，已经澄清的存在的问题是，具有与目标5α-饱和的酮的结构非常类似的化学结构的5α-1-烯-3-酮形式作为杂质剩余并且其通过常规方法诸如再结晶、柱色谱法等进行的分离和去除是非常困难的。因为药物产品的中间体的制备方法通常需要具有高纯度，这是个棘手的问题。
因此，本发明的目的是提供用作角鲨胺的中间体的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-3-酮衍生物的制备方法，所述方法去除了5α-1-烯-3-酮形式的消除，所述5α-1-烯-3-酮形式是杂质并且通过纯化难以去除。
本发明人已经发现，通过使目标5α-饱和的酮形式和作为杂质的5α-1-烯-3-酮形式的混合物进行还原反应，仅有5α-1-烯-3-酮形式的碳-碳双键被还原，而未损害混合物中的5α-饱和的酮形式，并且因此，目标5α-饱和的酮形式被转化，这导致了本发明的完成。
因此，本发明提供下列。
(1)一种制备由式(III)
表示的5α-孕烷衍生物(在下文有时在本说明书中被称为化合物(III))的方法，在所述式(III)中R11和R12分别独立地是氢原子或羟基-保护基，所述方法包括在由式(I) 表示的5α-孕烷衍生物(在本说明书的下文，有时称为化合物(I))和由式(II) 表示的5α-孕烷衍生物(在本说明书的下文，有时称为化合物(II))的混合物中，选择性地还原化合物(II)中的碳-碳双键，在所述式(II)中，R1和R2分别独立地是氢原子或羟基-保护基，在所述式(I)中R1和R2如上定义。
(2)上述提及的(1)的方法，其中R2和R12是氢原子。
(3)上述提及的(2)的方法，其中R1和R11是具有三个相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基团，所述取代基选自由下列各项组成的组任选地具有取代基的烷基基团，任选地具有取代基的芳基基团，任选地具有取代基的烷氧基基团，和任选地具有取代基的芳氧基基团。
(4)上述提及的(3)的方法，其中R1和R11是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。
(5)上述提及的(2)的方法，其中R1和R11是氢原子。
(6)一种制备由式(VII) 表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(在本说明书的下文，有时被称为化合物(VII))的方法，所述方法包括
(a)在由式(IV) 表示的5α-孕烷衍生物(在说明书的下文，有时称为化合物(IV))和由式(V) 表示的5α-孕烷衍生物(在说明书的下文，有时称为化合物(V))的混合物中，选择性地还原化合物(V)的碳-碳双键，以得到由式(VI) 表示的5α-孕烷衍生物(在说明书的下文，有时称为化合物(VI))，在所述式(V)中，R21是羟基-保护基且R22是氢原子或羟基-保护基，在所述式(IV)中，R21和R22如上定义，在所述式(VI)中，R31是羟基-保护基，R32是氢原子或羟基-保护基；和(b)去除由前述步骤获得的化合物(VI)的羟基-保护基。
(7)上述提及的(6)的方法，其中R22和R32是氢原子。
(8)上述提及的(7)的方法，其中R21和R31是如上定义的三取代的甲硅烷基基团。
(9)上述提及的(8)的方法，其中R21和R31是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。
按照本发明的方法，通过在混合物的形式中，使包含在(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮衍生物(5α-饱和的酮形式)中和难以分离的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮衍生物进行还原反应，仅有5α-1-烯-3-酮形式的碳-碳双键被还原，将所述衍生物转化为将被有效使用的目标5α-饱和酮形式，而不会损害作为混合物中的目标产物的5α-饱和酮形式。而且，按照本发明，通过使用其中在21-位上的羟基被保护的化合物作为原料化合物来通过立体选择性地还原孕烷-1，4-二烯衍生物产生5α-孕烷衍生物，可以减少还原剂的量，可以抑制由于促进反应造成的醇形式的副产物，由此可以以高产率生产用作角鲨胺的合成中间体的5α-孕烷衍生物。
本发明的最佳实施方式1.符号的解释在前述的式中，只要其充当羟基-保护基，由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基可以是任何基团，并且例如可以提及任选地具有取代基的烷基基团；任选地具有取代基的酰基基团(例如，甲酰基基团，任选地具有取代基的烷基羰基基团，任选地具有取代基的链烯基羰基基团，任选地具有取代基的芳基羰基基团等)；任选地具有取代基的烷氧基羰基基团；任选地具有取代基的芳氧基羰基基团；氨基甲酰基基团(例如其中所述氮原子任选地由任选地具有取代基的烷基基团或任选地具有取代基的芳基基团取代的氨基甲酰基)；三取代的甲硅烷基基团(所述三-取代的甲硅烷基基团具有三个相同的或不同的取代基，所述取代基选自由下列各项组成的组中任选地具有取代基的烷基基团，任选地具有取代基的芳基基团，任选地具有取代基的烷氧基基团和任选地具有取代基的芳氧基基团)；等。
作为由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基的烷基基团；作为酰基基团的部分的烷基基团和作为酰基基团任选地具有的取代基的烷基基团；作为烷氧基羰基基团的部分的烷基基团；作为氨基甲酰基基团任选地具有的取代基的烷基基团；三-取代的甲硅烷基基团具有的烷基基团，作为三取代-的甲硅烷基基团具有的烷氧基基团的部分的烷基基团，和作为三取代的甲硅烷基基团所具有芳基基团和芳氧基基团任选地具有的取代基的烷基基团，可以是直链、支链或环状的，并且优选地具有1-12个，更优选地1-8个碳原子。作为这样的烷基基团，可以提及例如甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、己基基团、辛基基团、十二烷基基团、环戊基基团、环己基基团等。
上述提及的烷基基团任选地具有取代基。尽管没有特别限制取代基的数目，1-6个是优选的，并且当数目是两个或更多时，所述取代基可以是相同的或不同的。作为这样的取代基，可以提及例如具有6-12个，优选地具有6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳基基团，诸如苯基基团，甲苯基基团，甲氧基苯基基团，硝基苯基基团，萘基基团，芴基基团等；具有2-12个，优选地2-10个碳原子的任选地具有取代基的链烯基基团，诸如乙烯基基团等；具有1-12个，优选地具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基基团(所述烷氧基基团可以与作为羟基-保护基的烷基基团一起形成环结构(例如，四氢吡喃环，四氢呋喃环等))诸如甲氧基基团，乙氧基基团，丙氧基基团，异丙氧基基团，丁氧基基团，异丁氧基基团，叔丁氧基基团，己氧基基团，辛氧基基团，十二烷氧基基团，环戊氧基基团，环己氧基基团等；具有7-12个，优选地7-11个碳原子的芳烷氧基基团诸如苄氧基基团等；具有2-12个，优选地2-8个碳原子的链烯氧基基团诸如烯丙氧基基团等；具有6-12个，优选地6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳氧基基团诸如苯氧基基团，萘氧基基团等；等。
作为由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基的酰基基团的部分的链烯基基团，和作为酰基基团任选地具有的取代基的链烯基基团；作为芳氧基羰基基团任选地具有的取代基的链烯基基团；和作为三-取代的甲硅烷基具有的芳基基团、烷氧基基团和芳氧基基团任选地具有的取代基的链烯基基团可以是直链、支链或环状的，并且优选地具有2-12个，更优选地2-8个碳原子。作为这样的链烯基基团，可以提及例如乙烯基基团，1-甲基乙烯基基团，1-丙烯基基团，1-辛烯基基团，1-十二碳烯基基团，1-环戊烯基基团，1-环己烯基基团等。
上述提及的链烯基基团任选地具有取代基。尽管没有特别限制取代基的数目，1-6个是优选的，并且当所述数目是两个或更多时，所述取代基可以是相同的或不同的。作为这样的取代基，例如可以提及具有6-12个，优选地具有6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳基基团，诸如苯基基团，甲苯基基团，甲氧基苯基基团，硝基苯基基团，萘基基团，芴基基团等；具有1-12个，优选地具有1-8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基基团诸如甲氧基基团，乙氧基基团，丙氧基基团，异丙氧基基团，丁氧基基团，异丁氧基基团，叔丁氧基基团，己氧基基团，辛氧基基团，十二烷氧基基团，环戊氧基基团，环己氧基基团等；具有7-12个，优选地7-11个碳原子的芳烷氧基基团诸如苄氧基基团等；具有2-12个，优选地2-8个碳原子的链烯氧基基团诸如烯丙氧基基团等；具有6-12个，优选地6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳氧基基团诸如苯氧基基团，萘氧基基团等；等。
作为由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基的酰基基团的部分的芳基基团，和作为酰基基团任选地具有的取代基的芳基基团；作为芳氧基羰基基团的部分的芳基基团和作为芳氧基羰基基团任选地具有的取代基的芳基基团；作为氨基甲酰基基团任选地具有的取代基的芳基基团；三取代的甲硅烷基具有的芳基基团，作为三取代的甲硅烷基基团具有的芳氧基基团的部分的芳基基团，和作为三取代的甲硅烷基基团具有的芳基基团、烷氧基基团和芳氧基基团任选地具有的取代基的芳基基团，优选地具有6-10个碳原子，并且可以提及例如，苯基基团，萘基基团等。
上述提及的芳基基团任选地具有取代基。尽管没有特别限制取代基的数目，1-6个是优选的，并且当所述数目是两个或更多时，所述取代基可以是相同的或不同的。作为这种取代基，可以提及例如，具有1-12个，优选地1-8个碳原子的直链、支链或环状烷基基团诸如甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔-丁基基团、己基基团、辛基基团、十二烷基基团、环戊基基团、环己基基团等；具有1-12个，优选地1-8个碳原子的直链、支链或环状烷氧基基团诸如甲氧基基团、乙氧基基团、丙氧基基团、异丙氧基基团、丁氧基基团、异丁氧基基团、叔丁氧基基团、己氧基基团、辛氧基基团、十二烷氧基基团、环戊氧基基团、环己氧基基团等；具有1-12个，优选地1-8个碳原子的直链、支链或环状酰氧基基团诸如甲酰氧基基团、乙酰氧基基团、丙酰氧基基团、丁酰氧基基团、异丁酰氧基基团、戊酰氧基基团、异戊酰氧基基团、新戊酰氧基基团、己酰氧基基团、辛酰氧基基团、十二烷酰氧基基团、环戊烷羰氧基基团、环己烷羰氧基基团、苯甲酰氧基基团、甲氧基苯甲酰氧基基团、硝基苯甲酰氧基基团等；硝基基团；氰基基团等。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基保护基中，任选地具有取代基的烷基基团的具体实例包括甲基基团、乙基基团、叔丁基基团、甲氧基甲基基团、叔丁氧基甲基基团、苄氧基甲基基团、2-四氢吡喃基基团、2-四氢呋喃基基团、1-乙氧基乙基基团、1-苄氧基乙基基团、苄基基团、对甲氧基苄基基团、对-硝基苄基基团、三苯甲基基团等，其中优选甲基基团、乙基基团、甲氧基甲基基团、2-四氢吡喃基基团、2-四氢呋喃基基团和1-乙氧基乙基基团。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基中，酰基基团的具体实例包括甲酰基基团、乙酰基基团、丙酰基基团、丁酰基基团、异丁酰基基团、戊酰基基团、异戊酰基基团、新戊酰基基团、己酰基基团、辛酰基基团、十二烷酰基基团、环戊烷羰基基团、环己烷羰基基团、甲氧基乙酰基基团、巴豆酰基团、肉桂酰基团、苯基乙酰基基团、苯氧基乙酰基基团、苯甲酰基基团、甲氧基苯甲酰基团、硝基苯甲酰基团等，其中优选甲酰基基团、乙酰基基团、丙酰基基团和新戊酰基基团。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基中，任选地具有取代基的烷氧基羰基的具体实例包括甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团、丙氧基羰基基团、异丙氧基羰基基团、丁氧基羰基基团、异丁氧基羰基基团、叔丁氧基羰基基团、己氧基羰基基团、辛氧基羰基基团、十二烷氧基羰基基团、环戊氧基羰基基团、环己氧基羰基基团、苄氧基羰基基团、对甲氧基苄氧基羰基基团、芴基甲氧基羰基基团、对硝基苄氧基羰基基团、烯丙氧基羰基基团等，其中优选甲氧基羰基基团、乙氧基羰基基团、异丁氧基羰基基团和烯丙氧基羰基基团。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基中，任选地具有取代基的芳氧基羰基基团的具体实例包括苯氧基羰基基团、对硝基苯氧基羰基基团等，其中优选苯氧基羰基基团。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基中，氨基甲酰基基团的具体实例包括氨基甲酰基基团，其中氮原子具有的任何氢原子被例如下列各项任选地取代具有1-12个碳原子的直链、支链或环状烷基基团诸如甲基基团、乙基基团、丙基基团、异丙基基团、丁基基团、异丁基基团、叔丁基基团、己基基团、辛基基团、十二烷基基团、环戊基基团、环己基基团等，具有7-12个碳原子的芳烷基基团诸如苄基基团等，具有2-12个碳原子的链烯基基团诸如烯丙基基团等或具有6-10个碳原子的任选地具有取代基的芳基基团，诸如苯基基团、甲氧基苯基基团、萘基基团等，等。
在由R1，R2，R11，R12，R21，R22，R31或R32表示的羟基-保护基中，三取代的甲硅烷基基团的具体实例包括三甲基甲硅烷基基团、三乙基甲硅烷基基团、三异丙基甲硅烷基基团、二甲基异丙基甲硅烷基基团、二乙基异丙基甲硅烷基基团、叔丁基二甲基甲硅烷基基团、叔丁基二苯基甲硅烷基基团、三苄基甲硅烷基基团、叔丁基甲氧基苯基甲硅烷基基团等，其中优选叔丁基二甲基甲硅烷基基团、三乙基甲硅烷基基团和三异丙基甲硅烷基基团，并且更优选的是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。
作为R1，R11，R21或R31，优选三取代的甲硅烷基基团，而更优选叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。
在化合物(I)和化合物(II)的混合物或化合物(IV)和化合物(V)的混合物中的7-位上的羟基基团可以被保护或可以不被保护。然而，由于可以省略保护基的引入反应，其优选不被保护。因此，作为R2，R12，R22和R32，优选氢原子。
2.还原方法和反应条件作为可应用于通过还原化合物(I)和化合物(II)的混合物中的化合物(II)来产生化合物(III)的方法，或通过还原化合物(IV)和化合物(V)的混合物中的化合物(V)来产生化合物(VI)的方法的还原方法，可以提及例如，使用过渡金属催化剂进行的氢化，用氢化物还原剂进行的还原，通过与碱金属或碱土金属反应进行的还原等。在这些之中，优选使用过渡金属催化剂的氢化，因为酮的还原容易被抑制，并且仅选择性地还原碳-碳双键。尽管在下面阐释了作为优选实施方案的使用过渡金属催化剂的氢化，还原步骤不限于该实施方案。
氢化在存在过渡金属催化剂的情况下，通过使化合物(I)和化合物(II)的混合物，或化合物(IV)和化合物(V)的混合物与还原剂反应来进行。
作为待用于氢化的过渡金属催化剂的金属，可以提及，例如钌、铑、铱、镍、钯、铂等。在这些之中，优选镍、钯、铂，并且最优选钯。过渡金属催化剂的形式可以是溶解在反应体系中的复合催化剂(例如，四(三苯膦)钯，乙酸钯)，或不溶于反应体系中的非均质催化剂(例如，披钯碳，氢氧化钯，钯黑，氧化铂)。然而，非均质催化剂是优选的，因为其易于从反应体系中分离，并且披钯碳和钯黑是特别优选的。
尽管所用的过渡金属催化剂的量根据包含在原材料混合物中的化合物(III)或化合物(V)的比率而变化，相对于原材料混合物的总量而言，其通常在按质量计的0.01到100％范围内，优选地在按质量计的0.1到10％范围内。
作为还原剂，可以提及分子氢、甲酸和其盐等，其中优选分子氢。
当将分子氢用作还原剂时，氢分压优选地在1×104到1×107Pa范围内，更优选地在1×105到1×106Pa范围内。
氢化的反应温度优选地在0℃到150℃范围内，更优选地在20℃到100℃的范围内。所述反应时间根据反应条件而变化，但是，优选地在0.1-20小时范围内，更优选地在1-10小时范围内。
氢化反应通常在存在溶剂的情况下进行。没有对溶剂进行特别地限制，只要其没有对反应造成不利影响，并且可以提及，例如，醚诸如四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、环丙基甲醚、二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等；饱和的脂族烃诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；芳香烃诸如苯、甲苯、二甲苯、1，3，5-三甲基苯等；酯诸如乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丁酯、苯甲酸甲酯等；醇诸如甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、1-辛醇等；腈诸如乙腈等；酰胺诸如N，N’-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮等；二甲亚砜等，它们可以单独或组合使用。在这些之中，优选醚诸如四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、环丙基甲醚、二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷等，并且更优选四氢呋喃。
尽管没有对所用的溶剂的量进行特别地限制，相对于原材料混合物的总量而言，其优选地在按质量计的1-200倍范围内，更优选地在按质量计的3-50倍范围内。
没有对通过还原反应获得的化合物(III)或化合物(IV)的分离和纯化的方法进行特别地限制，并且可以使用通常用于分离和纯化有机化合物的方法。例如，可以在去除催化剂，提取操作等后，通过再结晶或柱色谱法来分离和纯化化合物(III)或化合物(IV)。
在还原反应中，在化合物(I)和化合物(II)的混合物中由R1或R2表示的羟基-保护基可以与在化合物(III)中由R11或R12表示的羟基-保护基相同或不同。同样地，在化合物(IV)和化合物(V)的混合物中由R21或R22表示的羟基-保护基可以与在化合物(VI)中由R31或R32表示的羟基-保护基相同或不同。换言之，由R1，R2，R21或R22表示的羟基-保护基可以任选地通过进行还原反应而变化，只要其可以被去保护。例如，作为还原反应的结果，chrotonoyl基团可以改变为丁酰基基团。
此外，由R1，R2，R21或R22表示的羟基-保护基可以通过还原反应来进行去除。
3.羟基-保护基的去保护方法和还原条件没有对用于去除羟基-保护基的反应条件进行特别地限制，并且可以选择通常根据保护基的种类使用的那些来使用。
例如，在三取代的甲硅烷基基团的情形中，化合物(VI)与酸或氟化物反应以进行去保护，对于所述三取代的甲硅烷基基团而言，羟基-保护基是优选的。尽管在下面解释了该实施方案，去保护不限于该实施方案。
没有对酸的种类进行特别地限制，可以提及例如，无机酸诸如盐酸、硫酸、氢氟酸、氢溴酸等；有机酸诸如乙酸、三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等；等。作为氟化物，可以提及例如氟化四丁基铵，氟化钾，氟化钠等。
相对于化合物(VI)而言，所用的酸的量在按mol计的0.01到10倍范围内，更优选地在按mol计的0.1-5倍范围内。
所用的氟化物的量基于将被去除的在化合物(VI)中包含的保护基的数目而确定。优选地，相对于一个保护基而言，其在按mol计的1-10倍范围内，更优选地在按mol计的1-5倍的范围内。
去保护可以在溶剂存在的情况下进行。没有对可使用的溶剂进行特别地限制，只要它们没有对反应具有不利的影响，并且可以提及，例如醚诸如四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁醚，环戊基甲醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等；饱和的脂族烃诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；等。在这些之中，优选醚诸如四氢呋喃、二乙醚、二异丙醚、甲基叔丁醚、二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等，并且更优选四氢呋喃。
当要使用溶剂时，没有对其所用的量进行特别地限制，但是相对于化合物(VI)而言，优选地在按质量计的1-100倍范围内，更优选地在按质量计的3-50倍范围内。
反应温度优选地在-20℃到120℃范围内，更优选地在0℃-80℃范围内。反应时间优选地在0.1-20小时范围内，更优选地在1-10小时范围内。
没有对因此获得的化合物(VII)的分离和纯化的方法进行特别地限制，并且可以使用通常用于分离和纯化有机化合物的方法。例如，在提取操作等后，可以通过再结晶、柱色谱法等来分离和纯化化合物(VII)。
4.原材料的可靠供应生产作为本发明的原材料的化合物(I)和化合物(II)的混合物和化合物(IV)和化合物(V)的混合物的方法包括，例如使(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮或其中在21位的羟基基团被保护的衍生物(在下文被称为1，4-二烯-3-酮衍生物)与金属诸如碱金属(例如，锂、钠、钾等)，碱土金属(例如，镁、钙、锶、钡等)等反应。在这些之中，优选碱金属诸如锂、钠、钾等，其中锂是更为优选的。
没有对所用的这些碱金属或碱土金属的量进行特别限制，只要在1，4-二烯-3-酮衍生物的4，5-位上的碳-碳双键的还原几乎完成并且在1，2-位上的碳-碳双键可以部分保持。然而，为了显著抑制酮的还原，该量通常在还原1，4-二烯-3-酮衍生物的两个碳-碳双键所需的量的0.8-2.5倍范围内。当所用的碱金属或碱土金属的量少于该范围时，在1，4-二烯-3-酮衍生物的4，5-位上的碳-碳双键的还原倾向于未完全，并且当其大于该范围时，倾向于发生副反应(例如，酮的还原等)。
反应温度优选地在-100℃到50℃范围内，更优选地在-50℃到20℃的范围内进行。尽管反应时间随反应条件而变化，从工业观点来看，其优选地在0.1-20小时，更优选地在1-10个小时的范围内。
在存在氨和/或胺的情况下进行反应。胺的种类没有被特别限制，并且例如，可以提及具有1-6个碳原子的直链、支链或环状胺诸如伯胺(例如甲胺，乙胺，异丙胺，丁胺等)；仲胺(例如，二甲胺，二乙胺，二异丙胺，吡咯烷，哌啶等)；多胺(例如，1，2-乙二胺，二氨基丙烷，N，N’-二甲基乙二胺等)；等，其中优选氨。
相对于1，4-二烯-3-酮衍生物，所用的氨和/或胺的量优选地在按质量计的1-100倍范围内，更优选地在按质量计的3-50倍范围内。
此外，质子给体的应用是反应所必需的。尽管没有特别限制质子给体的种类，可以提及，例如，无机酸诸如盐酸、硫酸、碳酸等，羧酸诸如甲酸、乙酸、苯甲酸等，其铵盐或胺盐；水；醇等，其中优选醇。作为醇，可以提及例如，具有1-12个碳原子的直链、支链或环状的醇诸如伯醇(例如，甲醇、乙醇、1-丙醇、1-丁醇、1-辛醇、1-十二烷醇等)；仲醇(例如，2-丙醇、2-丁醇、3-戊醇、环戊醇、环己醇、2-辛醇等)；叔醇(例如，叔丁醇、叔戊醇、2-甲基己醇、1-甲基环己醇等)；多元醇(例如，乙二醇，1，4-丁二醇，2，4-戊二醇，甘油等)；等。在这些之中，优选叔醇，更优选叔丁醇。
所用的质子给体的量通常在每一个待还原的碳-碳双键的按摩尔计的1.5到3倍范围内。
将质子给体添加到反应体系中的时间选择没有被特别限制，并且可以自由地选自，例如包括在1，4-二烯-3-酮衍生物与碱金属或碱土金属反应之前，将质子给体添加到反应体系中的方法，包括在使1，4-二烯-3-酮衍生物与碱金属或碱土金属反应之后将质子给体添加到反应体系中的方法等，其中优选前一种方法。
可以在存在溶剂的情况下，进行反应。只要它们没有对所述反应产生不利的影响，没有对可用的溶剂进行特别限制，并且可以提及例如，醚诸如四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁醚，环戊基甲醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等；饱和的脂族烃诸如戊烷、己烷、庚烷、辛烷等；等。在这些之中，优选醚诸如四氢呋喃，二乙醚，二异丙醚，甲基叔丁醚，二甲氧基乙烷，1，4-二噁烷等，更优选四氢呋喃。
当使用溶剂时，没有对其所用的量进行特别地限制。然而，相对于1，4-二烯-3-酮衍生物，其优选地在按质量计的1-100倍范围内，更优选地在按质量计的3-50倍范围内。
通过这样的反应，将1，4-二烯-3-酮衍生物立体选择性地还原从而使在孕烷的5-位上的氢原子具有α构型。用于本文时，所谓立体选择地意为化合物(I)和化合物(II)以比异构体更大的量产生，在所述异构体中，在孕烷的5-位上的氢原子具有β构型。
没有对在反应后产物的分离和纯化的方法进行特别地限制，并且可以使用通常用于分离和纯化有机化合物的方法。例如，在按照需要去除羟基-保护基后，在提取操作等之后，可以通过浓缩来获得化合物(I)和化合物(II)，或化合物(IV)和化合物(V)的混合物。
此外，通过使用微生物(JP-B-2525049)来使3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸(cholanoic acid)和/或其盐进行转化反应以得到7α-羟基-3-氧代-孕烷-1，4-二烯-20α-甲醛，并且用氢硼化钠来还原化合物的20-位可以容易地获得将作为1，4-二烯-3-酮衍生物的原材料的(20S)-7，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(WO02/20552)，且通过使用微生物使3α，7α-二羟基-5β-胆烷酸进行转化反应以得到7α-羟基-3-氧代-孕-4-烯-20α-甲醛，并且用氢硼化钠来还原化合物的醛基团(WO03/23047)来容易地获得(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕-4-烯-3-酮(WO03/23047)。如果需要，通过本身已知的方法在这些化合物的21-位和7-位上来保护羟基基团，可以提供将在本发明中使用的原材料。
实施例在下面通过参考实施例来更详细地阐述本发明，所述实施例不被视为限制性的。
参考实施例1(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮的制备在氮气气氛下，将(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(8.79g，25.5mmol)，咪唑(2.60g，38.3mmol)和四氢呋喃(100ml)置于200ml的烧瓶中，通过搅拌来进行溶解并进行冰冷。向该溶液逐滴加入溶解在四氢呋喃(20ml)中的叔丁基二甲基氯代硅烷(5.00g，33.2mmol)，同时将内部温度维持在0℃到10℃。在添加结束后，使混合物加温到室温并且进一步搅拌达1小时。将反应溶液加入水(200ml)中并且用乙酸乙酯(100ml)来提取所述混合物两次。分离所述水层，并用饱和的盐水(100ml)洗涤有机层，在无水硫酸钠上将其进行干燥和浓缩。通过硅胶柱色谱法来纯化获得的粗制产物从而得到具有下列性质的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(11.11g，产率95％)。
1H-NMR光谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.03(s，6H)，0.76(s，3H)，0.89(s，9H)，0.99(d，3H，J＝6.9Hz)，1.1-1.8(15H)，2.03(dt，1H，J＝3.0，12.9Hz)，2.48(dd，1H，J＝3.0，13.9Hz)，2.75(dt，1H，J＝2.0，13.9Hz)，3.28(dd，1H，J＝6.9，9.9Hz)，3.56(dd，1H，J＝3.0，9.9Hz)，4.05(bs，1H)，6.14(dd，1H，J＝0.9，2.0Hz)，6.24(dd，1H，J＝2.0，9.9Hz)，7.08(d，1H，J＝9.9Hz)。
参考实施例2(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的混合物的制备在氮气气氛下，将四氢呋喃(85ml)，(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基孕烷-1，4-二烯-3-酮(5.00g，10.9mmol)和叔丁醇(3.47g，46.8mmol)置于300ml的三颈烧瓶中。将混合物冷却到低于-50℃，并加入液态氨(85ml)。接着，缓慢加入金属锂(0.32g，46.1mmol)，同时将内部温度维持在-50℃到-40℃。完成添加后，将所述混合物进一步在-40℃搅拌达2小时。将乙酸铵(3.61g，46.8mmol)加入反应溶液中，将所述混合物搅拌12小时以去除氨，同时使反应混合物加温到室温。向获得的四氢呋喃溶液中加入15质量％的硫酸水溶液来将水层的pH调整到4-6，并将有机层从水层分离出来。通过HPLC来分析有机层，并发现其包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.81g，产率76％)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.65g，产率13％)。
HPLC条件柱TSK-gel80TM，内径4.6mm×长度250mm，柱温35℃，流动相乙腈/水＝9/1，流动速率1ml/min，检测波长210nm，保留时间(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮＝30分钟，(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮＝24分钟。
参考实施例3(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的混合物的制备在氮气气氛下，将在参考实施例2中获得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.81g，8.2mmol)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.65g，1.4mmol)的四氢呋喃溶液置于200ml的三颈烧瓶中，接着加入6N的盐酸(2ml)，并将所述混合物在40℃搅拌2小时。在通过TLC证实原材料消失后，使反应溶液冷却到室温。用10质量％的氢氧化钠水溶液将水层调整到pH8，并分离有机层。通过HPLC分析有机层，并发现其包含(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(2.76g，产率96％)和(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.46g，产率95％)。
HPLC条件，柱Vydac218TP54 300A5u，内径4.6mm×长度250mm，柱温35℃，流动相乙腈/水＝3/7，流动速率1ml/min，检测波长210nm，保留时间(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮＝30分钟，(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮＝24分钟实施例1(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备在氮气气氛下，将在参考实施例3中获得的包含(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(2.76g，7.9mmol)和(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.46g，1.3mmol)的四氢呋喃溶液置于200ml的三颈烧瓶中，将10％披钯碳(50mg)加入其中，并且在用氢气氛置换后，所述混合物在大气压下于50℃反应达5小时。在通过HPLC分析证实(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的消失后，使反应混合物冷却到室温。滤去催化剂并且浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法来纯化获得的粗制产物以得到具有下列性质的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.06g){产率95％(基于包含的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的全部)}。
1H-NMR光谱(270MHz，CDCl3，TMS，ppm)δ0.71(s，3H)，1.01(s，3H)，1.04(d，3H，J＝6.9Hz)，1.0-2.5(22H)，3.34(dd，1H，J＝6.9，10.9Hz)，3.61(dd，1H，J＝3.0，10.9Hz)，3.84-3.85(brs，1H).
实施例2(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备在氮气气氛下，通过与参考实施例2中的操作类似的操作获得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.09g，8.8mmol)和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮(0.52g，1.1mmol)的四氢呋喃溶液置于200ml的三颈烧瓶中，将10％的披钯碳(50mg)加入其中，并且在用氢气氛置换后，混合物在大气压下于50℃反应达5小时。在通过HPLC分析证实了(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的消失后，使反应混合物冷却到室温并且将催化剂滤去。通过HPLC来分析滤液并且发现其包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.47g){产率97％(基于所包含的(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮和(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-1-烯-3-酮的全部)}。
实施例3(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的制备在氮气气氛下，将在实施例2中获得的包含(20S)-21-叔-丁基二甲基甲硅氧基-7α-羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(4.47g，9.7mmol)的四氢呋喃溶液置于200ml的三颈烧瓶中，并加入6N盐酸(2ml)，将混合物于40℃搅拌达2小时。在通过TLC证实原材料的消失后，使反应溶液冷却到室温。用10质量％的氢氧化钠水溶液来将水层调整到pH8，并将有机层进行分离和浓缩。通过硅胶柱色谱法来纯化获得的粗制产物以得到(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮(3.15g，产率94％)。
工业适用性可以通过在WO01/79255中所述的方法，将本发明制备的化合物(III)和化合物(VII)((20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮)容易地转化为角鲨胺。因此，本发明的方法可以有利地用于制备角鲨胺的合成中间体。
本申请基于在2004年3月31日提交于日本的专利申请号108443/2004，将其内容特此并入作为参考。
权利要求
1.一种制备由式(III)表示的5α-孕烷衍生物的方法， 其中R11和R12分别独立地是氢原子或羟基-保护基，所述方法包括在由式(I) 表示的5α-孕烷衍生物和由式(II) 表示的5α-孕烷衍生物的混合物中，选择性地还原由上述式(II)表示的5α-孕烷衍生物的碳-碳双键，在所述式(II)中，R1和R2分别独立地是氢原子或羟基-保护基，在所述式(I)中，R1和R2如上定义。
2.权利要求1的方法，其中R2和R12是氢原子。
3.权利要求2的方法，其中R1和R11是具有三个相同的或不同的取代基的三取代的甲硅烷基基团，所述取代基选自由下列各项组成的组任选地具有取代基的烷基基团，任选地具有取代基的芳基基团，任选地具有取代基的烷氧基基团，和任选地具有取代基的芳氧基基团。
4.权利要求3的方法，其中R1和R11是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。
5.权利要求2的方法，其中R1和R11是氢原子。
6.一种制备由式(VII)表示的(20S)-7α，21-二羟基-20-甲基-5α-孕-3-酮的方法， 所述方法包括(a)在由式(IV) 表示的5α-孕烷衍生物和由式(V) 表示的5α-孕烷衍生物的混合物中，选择性地还原由上述式(V)表示的5α-孕烷衍生物的碳-碳双键以得到由式(VI) 表示的5α-孕烷衍生物，在所述式(V)中，R21是羟基-保护基且R22是氢原子或羟基-保护基，在所述式(IV)中，R21和R22如上定义，在所述式(VI)中，R31是羟基-保护基，且R32是氢原子或羟基-保护基；和(b)去除由前述步骤获得的由上述(VI)表示的5α-孕烷衍生物的羟基-保护基。
7.权利要求6的方法，其中R22和R32是氢原子。
8.权利要求7的方法，其中R21和R31是具有三个相同或不同取代基的三取代的甲硅烷基基团，所述取代基选自由下列各项组成的组任选地具有取代基的烷基基团，任选地具有取代基的芳基基团，任选地具有取代基的烷氧基基团，和任选地具有取代基的芳氧基基团。
9.权利要求8的方法，其中R21和R31是叔-丁基二甲基甲硅烷基基团。
全文摘要
本发明涉及制备由式(III)表示的5α－孕烷衍生物的方法，所述方法特征在于在由式(I)和式(II)表示的5α－孕烷衍生物的混合物中选择性地还原由式(II)表示的5α－孕烷衍生物的碳－碳双键。按照本发明，可以提供能够以高产率从容易获得的原材料生产用作角鲨胺的合成中间体的5α－孕烷衍生物的方法，其中R
文档编号C07J5/00GK1938331SQ200580010329
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月31日 优先权日2004年3月31日
发明者小役丸健一 申请人:可乐丽股份有限公司