化学方法：5-氨基嘧啶制备,氢化反应,过渡金属催化剂

专利名称：化学方法
技术领域：
本发明关于制备5-氨基嘧啶的方法，它是用于制备药学活性的三唑并[4，5-d]嘧啶环戊烷的中间体。
化合物[1S-(1α，2α，3β(S*，2R*)，5β)]-3-[7-[2-(3，4-二氟苯基)-环丙基]氨基]-5-(丙基硫代)-3H-1，2，3-三唑并[4，5-d]嘧啶-3-基)-5-(2-羟基乙氧基)-环戊烷-1，2-二醇(化合物A)及其类似物作为药物活性P2T(现在通常指P2Y12)受体拮抗剂已在WO 00/34283和WO 99/05143中公开。这些拮抗剂可用作抑制剂，特别是，血小板激活、聚集或脱粒的抑制剂。
化合物式(I)(见下)用于制备化合物A及其类似物(见WO01/92263实施例3)。
芳族硝基化合物的催化氢化作用已在US6096924中公开。
本发明提供了一种制备化合物式(I)的方法 其中X为卤素；Y为ZR1；Z为氧或硫；R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；该方法包括a.式(II)化合物 在C1-6脂肪醇、醚、酯或烃为溶剂中，与适宜的过渡金属催化剂进行氢化反应；或，
b.采用一锅反应法氢化化合物式(III) 其中R2为苯基，任选氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i.首先在约20℃形成化合物式(IV) ii.然后在约40℃；步骤(i)和(ii)在适宜的催化剂和适宜的溶剂存在下进行。
烷基基团和部分为直链或支链并包括，例如，1-6(如1-4)个碳原子，烷基实例为甲基、乙基、正丙基、异丙基或叔丁基。
卤代烷基和部分为直链或支链并包括，例如，1-6(如1-4)个碳原子，以及1-6个卤原子(如氟或氯原子)，卤代烷基实例为CH2F、CHF2、CF3、CH2CF3和3，3，3-三氟丙-1-基。
环烷基如C3-6环烷基，例如环丙基、环戊基或环己基。
特别的一方面，本发明提供了一种制备化合物式(I)的方法 其中X为卤素；Y为ZR1；Z为氧或硫；R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；该方法包括化合物式(II)
在C1-6脂肪醇、醚、酯或烃为溶剂中，与适宜的过渡金属催化剂进行氢化反应。
用于氢化化合物式(II)的适宜的过渡金属催化剂例如铂或钯，或铂与另一种过渡金属如钒、铁、锰的组合物。进一步地，本发明的过渡金属催化剂在一种适宜的载体如炭上。
氢化化合物式(II)的适宜的溶剂为C1-6脂肪醇(如乙醇和异丙醇)、醚(例如二(C1-6烷基)醚，如二乙醚或甲基叔丁基醚；或环醚如四氢呋喃)、酯(例如乙酸乙酯)或烃溶剂(例如芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯)。
另一方面，化合物式(II)氢化在温度10-90℃下进行，例如20-40℃。
另一方面，化合物式(II)氢化在压力1-10bar下进行，例如2-4bar。
进一步地，本发明提供了一种制备化合物式(I)的方法 其中X为卤素；Y为ZR1；Z为氧或硫；R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；该方法包括采用一锅反应法氢化化合物式(III)
其中R2为苯基，任选氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i.首先在10-25℃下形成化合物式(IV) ii.然后在35-50℃下氢化；步骤(i)和(ii)在适宜的催化剂和适宜的溶剂存在下进行。
在一锅反应法氢化时采用高效混合(如搅拌)，这有助于在这一过程中有效地质量传递。使用高效混合可以在气态氢、固体催化剂和化合物式(III)或式(IV)之间产生良好的接触。
一锅反应法氢化适宜的催化剂可以是单一的过渡金属，也可以是两种或多种过渡金属的混合物。适宜的催化剂是铂或铂和钒的混合物。适宜的载体(如炭)可用于催化剂。这些催化剂的实例是铂以5-15％w/w的比例附载在炭上；铂2-10％w/w(例如3-7％w/w)和钒0.2-3％w/w的比例附载在炭上。
一锅反应法氢化适宜的溶剂为C1-6脂肪醇(如乙醇和异丙醇)、酯(例如乙酸乙酯)、醚(例如四氢呋喃或甲基叔丁基醚)、烃(例如芳香烃，如苯、甲苯或二甲苯)或酮(如丙酮)。
另一方面，化合物式(III)或式(IV)氢化过程是在0.5-10bar压力下，例如2-4bar。
再一方面，本发明提供了一种如上所述的方法，其中X为氯。
另一方面，本发明提供了一种如上所述的方法，其中Z为硫。
另一方面，本发明提供了一种如上所述的方法，其中R1为C1-4烷基(例如正丙基)或C1-4卤代烷基(例如3，3，3-三氟丙基-1-基)。
另一方面，本发明提供了一种在此所述的方法，其中以化合物式(III)或式(IV)计催化剂的用量为5-15％w/w。
以下实施例用于说明本发明。
实施例1
本实施例说明了一种4，6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的制备方法。
将Pt/V/C催化剂(Degussa供；约3％Pt和0.6％V吸附在炭上，30g)装入容器中，容器中充氮。将溶解在叔丁基甲基醚(31)中的4，6-二氯-5-硝基-2-(丙基硫代)嘧啶(302g)加入容器中，开始搅拌。得到的混合物加热到30℃的初始温度，然后用氢给容器加压至3bar，反应3小时。氢化反应完成后，滤除催化剂。滤液减压浓缩，得到标题化合物(254g)。
实施例2本实施例说明了从4，6-二氯-5-[(E)-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙基硫烷基)嘧啶制备4，6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺的方法。
将Pt/C催化剂(33.3g，10％w/w)加至已充氮的反应器中，在氮气下维持。将4，6-二氯-5-[(E)-(4-甲基苯基)二氮烯基]-2-(丙基硫烷基)嘧啶(150g，430.1mmol)在乙酸乙酯(3000ml)中的溶液加入含有催化剂的反应器中，并开始搅拌。内部温度调节到20℃，抽空氮气，容器用氢气加压至3bar(在反应过程中保持3bar的氢气压力)。维持20℃温度达约30min，然后升温到40℃并维持150min。当反应完成时(完全转化)，反应液冷却至20℃，在氮气下滤除催化剂。用乙酸乙酯(300ml)洗催化剂，过滤的洗液与过滤的反应液合并。在真空、最高温度40℃下将乙酸乙酯浓缩至5ml(乙酸乙酯)/g(胺)。所得溶液用盐酸水溶液(约3M；700ml和375ml)提取2次，至pH为1.5-2。真空浓缩乙酸乙酯层，得到约黄色油状物4，6-二氯-2-(丙基硫代)嘧啶-5-胺约93g。
权利要求
1.一种制备化合物式(I)的方法 其中X为卤素；Y为ZR1；Z为氧或硫；R1为C1-6烷基、C1-6卤代烷基或C3-7环烷基；该方法包括a.化合物式(II) 以C1-6脂肪醇、醚、酯或烃为溶剂，与适宜的过渡金属催化剂进行氢化反应；或，b.采用一锅反应法氢化化合物式(III) 其中R2为苯基，任选氯、C1-6烷基、C1-6烷氧基或(C1-6烷基)2N取代；i.首先在约20℃下形成化合物式(IV) ii.然后在约40℃；步骤(i)和(ii)均在适宜的催化剂和适宜的溶剂存在下进行。
2.如权利要求1所述的方法，其中X为氯。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中Z为硫。
4.如权利要求1、2或3所述的方法，其中R1为C1-4烷基或C1- 4卤代烷基。
5.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其中Y为ZR1，Z为硫；且R1为正丙基。
6.如权利要求1-5任意一项所述的方法，其中氢化化合物式(II)的过渡金属催化剂选自铂、钯和铂与一种选自钒、铁和锰的过渡金属的组合物。
7.如权利要求6所述的方法，其中过渡金属催化剂在炭载体上。
8.如权利要求1-7任意一项所述的方法，其中氢化化合物式(II)溶剂为C1-6脂肪醇、醚、酯或烃。
9.如权利要求1-8任意一项所述的方法，其中氢化化合物式(II)在温度范围10-90℃下进行。如权利要求9所述的方法，其中氢化化合物式(II)在温度范围20-40℃下进行。
10.如权利要求1-10任意一项所述的方法，其中氢化化合物式(II)在压力1-10bar下进行。
11.如权利要求10所述的方法，其中氢化化合物式(II)在压力2-4bar下进行。
12.如权利要求1所述制备化合物式(I)的方法，其中X为氯，Y为ZR1；Z为硫；R1为正丙基；该方法包括在压力2-4bar、温度范围20-40℃及催化剂Pt/V/C存在下，在包含醚的溶剂中氢化化合物式(II)。
13.如权利要求1-5任意一项所述的方法，其中一锅反应法氢化的催化剂选自铂和铂与钒的混合物。
14.如权利要求13所述的方法，其中一锅反应法氢化的催化剂选自5-15％w/w铂附载炭；2-10％w/w铂和0.2-3％w/w钒附载炭。
15.如权利要求12、13或14所述的方法，其中一锅反应法氢化的溶剂选自C1-6脂肪醇、醚、酯、烃和酮。
16.如权利要求13、14或15所述的方法，其中化合物式(III)或式(IV)氢化在压力2-4bar下进行。
17.如权利要求1所述制备化合物式(I)的方法，其中X为氯、Y为ZR1；Z为硫；R1为正丙基；该方法包括化合物式(III)一锅反应法氢化，其中氢化是在以乙酸乙酯为溶剂、压力2-4bar并使用Pt/C催化剂的条件下进行。
全文摘要
本发明提供了一种制备化合物式(I)的方法；其中X为卤素；Y为ZR
文档编号C07D239/46GK1938284SQ200580010284
公开日2007年3月28日 申请日期2005年3月29日 优先权日2004年3月31日
发明者U·拉森, K·拉德维克 申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司