专利名称：含有二苯并[b,e]氧杂环庚二烯衍生物的固体制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及含有二苯并[b，e]氧杂环庚二烯(oxepine)衍生物的固体制剂等。
背景技术：
含有医药品、食品、农药、兽药等有效成分的固体制剂，优选在其使用的环境或保存的环境下为稳定状态。固体制剂中含有的有效成分可能对光不稳定，目前已知有通过制成具备遮光外膜的固体制剂的方法以实现其对光的稳定性。该类制剂已报道有例如由含有舍吲哚的素制剂，及含有氧化钛作为遮光剂的外膜所构成的固体制剂(参照专利文献1等)、及由含有有效成分的素制剂，及含有滑石/硫酸钡代替氧化钛的外膜所构成的片剂(参照专利文献2)等。但是，由于在各有效成分中易发生由各种不同的因子引起的不稳定化，在含有对光不稳定的有效成分的固体制剂中，在仅制成遮光外膜时可能存在其稳定性仍然不充分的情况，甚至存在制成遮光外膜时反而引起不稳定性增加的情况，很难在制造固体制剂前预测是否可以稳定的将有效成分制剂化。
另一方面，已知有由式(I) [式中，A表示单键、-CH＝CH-或(CH2)n-(式中，n表示1～3的整数)；R1或R2表示相同或不同的氢或低级烷基，或与相邻的氮原子一起形成杂环基]所表示的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物(以下称为化合物(I))，显示抗过敏作用及抗炎症作用，对鼻腔过敏、哮喘等过敏疾病及荨麻疹等皮肤疾病有效(参照特开昭63-10784号公报)，已知通过在含有以糖及纤维素作为基质的化合物(I)或其药学上允许的盐的制剂中添加交联羧甲基纤维素钠等纤维素衍生物，可获得稳定化的固体制剂(参照专利文献3)。
专利文献1国际公开第97/39752号小册子专利文献2特开2002-212104号公报专利文献3特开平11-35460号公报发明内容发明所要解决的课题本发明的目的为提供一种含有化合物(I)或其药学上允许的盐的、光稳定性等保存性优良的固体制剂等。
解决课题所用的方法本发明涉及以下(1)～(15)的内容。
(1)固体制剂，其含有式(I) [式中，A表示单键、-CH＝CH-或(CH2)n-(式中，n表示1～3的整数)；R1或R2表示相同或不同的氢或低级烷基，或与相邻的氮原子一起形成杂环基]所表示的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的素制剂、及相对于100重量份素制剂含有0.6重量份以上的遮光剂的外膜或胶囊。
(2)如上述(1)所述的固体制剂，遮光剂为选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁的1种以上的物质。
(3)如上述(1)或(2)所述的固体制剂，素制剂中含有的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的量为相对于100重量份素制剂为0.05～5重量份。
(4)上述(1)～(3)任一项所述的固体制剂，素制剂中含有选自糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素及纤维素衍生物中的1种以上的物质。
(5)上述(1)～(3)任一项所述的固体制剂，素制剂中含有糖、纤维素及纤维素衍生物。
(6)上述(4)或(5)所述的固体制剂，糖为选自乳糖及白糖中的1种以上的物质。
(7)上述(1)或(2)所述的固体制剂，素制剂包含核部分、及位于核部分的外侧的含有二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的核包衣层，该核包衣层中含有的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的量相对于100重量份核包衣层为0.05～5重量份。
(8)上述(1)、(2)或(7)所述的固体制剂，其特征为素制剂包含核部分、及位于核部分的外侧位置的核包衣层，该核部分含有二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐，该核包衣层不含有二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐。
(9)上述(7)或(8)所述的固体制剂，核包衣层含有选自糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素及纤维素衍生物中的1种以上的物质。
(10)上述(7)或(8)所述的固体制剂，核包衣层含有糖、淀粉及/或水难溶性无机盐的组合。
(11)上述(9)或(10)所述的固体制剂，糖为选自乳糖及白糖中的1种以上的物质。
(12)上述(1)～(11)任一项所述的固体制剂，固体制剂的形状为细粒剂或颗粒剂。
(13)上述(1)～(11)任一项所述的固体制剂，固体制剂的形状为片剂或胶囊剂。
(14)含有上述(12)所述的固体制剂的粒状制剂、复合型片剂或干糖浆剂。
(15)固体制剂，其包含下述部分通过包含体积平均粒径为5～150μm的式(I) [式中，A表示单键、-CH＝CH-或(CH2)n-(式中，n表示1～3的整数)；R1或R2表示相同或不同的氢或低级烷基，或与相邻的氮原子一起形成杂环基]所表示的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐与添加剂的混合或造粒步骤的制造方法所制造的素制剂、及含有遮光剂的外膜或胶囊。
发明效果通过本发明，可提供一种含有化合物(I)或其药学上允许的盐的、光稳定性等保存稳定性优良的固体制剂。
具体实施例方式
在式(I)中各基团的定义中，低级烷基为例如碳原子数1～6的直链状或支链状烷基，具体可举出甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。与相邻的氮原子一起形成的杂环基可举出例如吡咯烷基、吗啉代(基)、硫代吗啉代(基)、N-甲基哌嗪基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、吲哚基、异吲哚基等。
化合物(I)的药学上允许的盐包含例如药学上允许的酸加成盐、金属盐、铵盐、有机胺类加成盐、氨基酸加成盐等。药学上允许的酸加成盐可举出例如盐酸盐、溴化氢酸盐、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机盐、例如醋酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐等有机酸盐；药学上允许的金属盐可举出锂盐、钠盐、钾盐等碱金属盐、例如镁盐、钙盐等碱土类金属盐、铝盐、锌盐；药学上允许的铵盐可举出例如铵盐、四甲基铵盐等盐；药学上允许的有机胺类加成盐可举出例如吗啉、哌啶等的加成盐；药学上允许的氨基酸加成盐可举出例如赖氨酸、甘氨酸、苯丙氨酸、天冬酰胺酸、谷氨酸等的加成盐。
本发明中使用的化合物(I)可按照特开昭63-10784号公报中公开的方法，或基于该方法进行制造。化合物(I)中，A优选为CH2，R1及R2优选为CH3，作为化合物(I)或其药学上允许的盐的具体例子，可举出式(A) 所表示的(Z)-11-(3-二甲基氨基亚丙基)-6，11-二氢苯并[b，e]氧杂环庚二烯-2-乙酸盐酸盐(以下称为化合物(A))。
另外，本发明的固体制剂的制造中使用的化合物(I)及其药学上允许的盐的粒径，以显微镜法或筛分法测定时的体积平均粒径优选为5～150μm，更优选为20～120μm，进一步优选为40～100μm。
本发明的固体制剂为含有化合物(I)及其药学上允许的盐的素制剂、及含有遮光剂的外膜或胶囊的固体制剂。本发明的固体制剂中的素制剂为例如可以进行包被的制剂等。该制剂的形状并无特别限定，优选为散剂、细粒剂、颗粒剂或片剂的形状。本说明书中，散剂、细粒剂或颗粒剂的形状的素制剂称为原颗粒，片剂的形状的素制剂称为素片。
本发明的固体制剂中的素制剂中，除了化合物(I)及其药学上允许的盐，还可以含有其它有效成分及/或添加剂。
作为添加剂，可举出赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂等及它们之间的组合，优选举出糖(例如乳糖、白糖、麦芽糖等)、糖醇(例如甘露醇、麦芽糖醇、赤藓醇等)、淀粉(例如玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉等)、淀粉衍生物(例如羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠等)、纤维素(例如结晶纤维素、粉末纤维素等)、纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、水难溶性无机盐(例如滑石、轻质硅酸酐、正硅酸铝酸钠、磷酸钙等)等及它们之间的组合。该添加剂优选从平衡含水率优选为10％以下、更优选为5％以下的添加剂中进行选择。组合使用该添加剂时，优选主要使用选自糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物等(具体而言为糖中的白糖或乳糖、淀粉中的玉米淀粉、淀粉衍生物中的羟丙基淀粉或羧甲基淀粉钠、纤维素中的结晶纤维素、纤维素衍生物中的交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素钙等)中的1种以上的物质，更优选主要使用选自糖、淀粉、纤维素等(具体而言为乳糖、白糖、玉米淀粉、结晶纤维素等)中的1种以上的物质，最优选主要使用糖(具体而言为白糖)。主要使用糖时，优选与纤维素及纤维素衍生物进行组合，主要使用乳糖或白糖时，更优选与结晶纤维素及交联羧甲基纤维素钠进行组合。
赋形剂可以举出例如糖(例如乳糖、白糖、麦芽糖等)、糖醇(例如甘露醇、麦芽糖醇、赤藓醇等)、淀粉(例如玉米淀粉、大米淀粉、小麦淀粉等)、纤维素(例如结晶纤维素、粉末纤维素等)、纤维素衍生物(例如交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、水难溶性无机盐(例如滑石、轻质硅酸酐、正硅酸铝酸钠、磷酸钙等)等，可以单独使用或使用它们中2种以上的组合；可优选举出选自糖、淀粉、纤维素、纤维素衍生物等(具体而言为糖中的乳糖或白糖、淀粉中的玉米淀粉、纤维素中的结晶纤维素、纤维素衍生物中的交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素钙等)中的1种以上的物质；进一步优选举出选自糖、淀粉、纤维素(具体而言为乳糖、白糖、玉米淀粉、结晶纤维素等)中的1种以上的物质。
作为崩解剂可举出例如纤维素(例如结晶纤维素、粉末纤维素等)、纤维素衍生物(例如交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙等)、淀粉(例如玉米淀粉、α化淀粉、部分α化淀粉等)、淀粉衍生物(羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠等)、交联聚乙烯吡咯烷酮、膨润土等，它们可单独使用或使用它们中的2种以上的物质。
粘合剂可举出例如纤维素衍生物(例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧丙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素等)、纤维素(例如结晶纤维素)等、淀粉(例如α化淀粉等)、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、支链淀粉、糊精、阿拉伯胶、明胶等，它们可单独使用或使用它们中的2种以上的物质。
润滑剂可举出例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬化油、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇等，它们可单独使用或使用它们中的2种以上的物质。
本发明中的遮光剂只要为固体制剂中通常使用的具有遮光效果的物质即可，并无特别限定，可举出例如氧化钛、氧化铁、氧化锌、氧化铁红、炭黑、药用炭、硫酸钡、食用黄色4号铝沉淀色料、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、铜叶绿素、氧化硅等，优选举出氧化钛、氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁等)、氧化锌、氧化硅等，进一步优选举出氧化钛、氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁等)，最优选举出氧化钛。氧化钛可为金红石型及锐钛型结构中的任一种，其粒径也没有特别限定。本发明中可合并使用2种以上的遮光剂，优选合并使用色相不同的2种以上的遮光剂。合并使用2种以上的遮光剂时的组合并无特别限定，优选使用氧化钛和、例如氧化铁、氧化锌、氧化铁红、炭黑、药用炭、硫酸钡、食用黄色4号铝沉淀色料、食用红色2号、食用红色3号、食用红色102号、铜叶绿素、氧化硅等的组合，更优选使用氧化钛和、氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁、黄色氧化铁、黑色氧化铁等)、氧化锌、氧化硅等的组合，进一步优选使用氧化钛和、氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁等)的组合。
本发明的固体制剂中的外膜为覆盖上述素制剂的外侧的外膜，是在该素制剂上包衣含有上述遮光剂的包衣组合物所形成的外膜。该包衣组合物，除了上述遮光剂外，还可含有例如包衣基剂、增塑剂、粘合剂等包衣剂，该包衣剂也可以分别混合2种以上进行使用。
包衣基剂可举出例如胃溶性膜包衣剂、肠溶性膜包衣剂、缓释性膜包衣剂等，胃溶性膜包衣剂可举出例如羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基羟乙基纤维素等纤维素高分子；聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E、聚乙烯吡咯烷酮等合成高分子；支链淀粉等多糖类等，肠溶性膜包衣剂可举出例如羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯、羧甲基乙基纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素等纤维素类高分子；甲基丙烯酸共聚物L、甲基丙烯酸共聚物LD、甲基丙烯酸共聚物S等丙烯酸类高分子；虫胶等天然产物等，缓释性膜包衣基剂可举出例如乙基纤维素等纤维素高分子、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、丙烯酸乙基·甲基丙烯酸甲基共聚物等丙烯酸类高分子等。
增塑剂可举出例如柠檬酸三乙酯、中链脂肪酸三甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸丁酯(丁氧甲酰基)甲酯、甘油基癸酸酯等酯类；甘油、丙二醇、聚乙二醇等醇类等。
粘合剂及其它的包衣剂可举出例如乳糖、白糖、滑石、碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、巴西棕榈蜡等。
本发明的固体制剂中的胶囊，除了上述遮光剂以外，还可含有例如胶囊基剂、增塑剂等成分，该成分也可混合2种以上进行使用。
胶囊基剂可举出例如明胶、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、支链淀粉、琼脂等，增塑剂可举出例如柠檬酸三乙酯、中链脂肪酸三甘油酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯、三乙酸甘油酯、邻苯二甲酸丁酯(丁氧甲酰基)甲酯、甘油基癸酸酯等酯类；甘油、丙二醇、聚乙二醇等醇类等，作为其它的在上述胶囊中含有的成分可举出例如滑石、碳酸钙、阿拉伯胶、巴西棕榈蜡等。
本发明的固体制剂可通过含有以下步骤的制造方法进行制造，这些步骤为制造例如含有化合物(I)或其药学上允许的盐的素制剂的步骤、及使用含有遮光剂的包衣组合物在该素制剂表面进行包衣以制造具有外膜的固体制剂的步骤、以及在含有遮光剂的胶囊中充填该素制剂以制造固体制剂的胶囊充填步骤。
以下，对于本发明的固体制剂的制造方法，按照形状进行详细说明。但是，以下的制造方法仅为示例，并不限定本发明的固体制剂的制造方法。
本发明的制造方法中，形状为片剂的固体制剂，可通过含有以下步骤的制造方法制得直接将例如化合物(I)或其药学上允许的盐和添加剂以粉末状态进行混合，或将其成分中的一部分制成造粒物后与残留的成分进行混合的步骤、通过对得到的混合物进行压片以制造素制剂的步骤、然后使用含有遮光剂的组合物对素制剂进行包衣以制造具有外膜的制剂的步骤。
造粒物的制造可通过例如湿式造粒法、干式造粒法等进行。湿式造粒法可举出例如压出造粒法(采用螺旋压出造粒装置、辊压出造粒装置等)、运动造粒法(采用旋转鼓型造粒装置、离心转动型造粒装置等)、流动层造粒法(采用流动层造粒装置、运动流动层造粒装置)、搅拌造粒法(通过搅拌造粒装置等)等，更具体而言，可举出例如将化合物(I)或其药学上允许的盐与添加剂混合，在得到的混合物中添加溶剂或粘合剂溶液进行造粒，对得到的造粒物进行干燥的方法等。溶剂可举出例如水、乙醇、异丙醇、它们的混合物等，其中优选水，粘合剂溶液可举出例如水、乙醇、异丙醇、在它们的混合物中溶解了粘合剂的溶液等，其中粘合剂的水溶液最为优选。干式造粒法例如可采用市售的干式造粒机制造薄片，或采用压片机制造渣片(slag)，使用市售的粉碎机或整粒机对得到的薄片或渣片进行粉碎得到造粒物的破碎造粒法等。另外，优选对造粒物分别进行适当的粉碎及/或筛分以获得期望的粒径。
素片剂可通过采用例如混合机等将各成分混合后的混合物、或将成分的一部分制成上述造粒物后残留的成分以混合机混合后的混合物，使用压片机对其进行压片而进行制造，压片时的压片压力优选为例如3～30kN的范围内。素片机的重量并无特别限制，例如可为每片30～3000mg。
具有外膜的片剂可通过例如将含有遮光剂的包衣组合物溶解及/或分散于溶剂(与上述溶剂意义相同)中，在上述素片剂上进行包衣而制造。包衣可采用例如常用的平锅型包衣机、通气式包衣机、流动层式包衣装置、转动流动型包衣装置等进行。
本发明的固体制剂中，形状为颗粒剂的固体制剂可通过含有例如下述步骤的方法进行制造只对化合物(I)或其药学上允许的盐、或化合物(I)或其药学上允许的盐与添加剂进行造粒以制造原颗粒的步骤，然后使用含有遮光剂的包衣组合物对该原颗粒进行包衣以制造具有外膜的颗粒剂的步骤。
该形状为颗粒剂的固体制剂可为球形、圆柱形、无定形等任一种形状，其粒径为通常使用的任意的粒径(例如以显微镜法或筛分法测定时的体积平均粒径约为0.4～约2.0mm)。原颗粒可以与上述片剂的制造方法中造粒物相同的制造方法进行制造。
具有外膜的颗粒剂可通过将例如含有遮光剂的包衣组合物溶解及/或分散于溶剂(与上述溶剂意义相同)中，对上述原颗粒进行包衣而制造。包衣可采用例如常用的平锅型包衣机、通气式包衣机、流动层式包衣装置、转动流动型包衣装置、离心转动型包衣装置等进行。
本发明的固体制剂中，形状为散剂的固体制剂为一般的散剂即可，例如优选不能通过30号(500μm)筛的部分占总量的5％以下。
本发明的固体制剂中，形状为细粒剂的固体制剂为一般的细粒剂即可，例如优选不能通过30号(500μm)筛的部分占总量的5％以下，且不能通过200号(75μm)筛的部分占总量的10％以下。
本发明的固体制剂中，形状为散剂或细粒剂的固体制剂可采用例如与上述颗粒剂的制造方法相同的方法进行制造，通过各步骤中适当的粉碎及/或筛分制造期望的粒径。
本发明的固体制剂中，形状为胶囊剂的固体制剂可通过将在上述散剂或细粒剂、颗粒剂、片剂的各制造方法中得到的素制剂填充于含有遮光剂的胶囊壳中进行制造。
另外，作为本发明的固体制剂的优选的方案之一，可举出素制剂为含有核部分、及位于核部分外侧的核包衣层的素制剂的固体制剂。作为该核部分可进行包衣的制剂，该核包衣层为在该核部分上以化合物(I)或其药学上允许的盐及/或添加剂(与上述添加剂意义相同)进行包衣形成的包衣层。另外，该核部分也可由芯部分和芯包衣层构成。
核部分，可采用例如上述片剂、上述颗粒剂、上述散剂以及细粒剂的各制造方法中得到的素制剂、市售的球形晶种粒子等(其中，对于核部分由芯部和芯包衣层构成时的核部分，芯部分按照与上述片剂、上述颗粒剂、上述散剂以及细粒剂的各制造方法中得到的素制剂相同的方法进行制造，或使用市售的球形晶种粒子等作为芯部分，与后述的核包衣层同样的在芯部分上涂布芯包衣层成分而制造，核包衣层的优选的方案也是各芯包衣层的优选的方案。)球形晶种粒子可由纯化白糖、白糖·玉米淀粉混合物、乳糖·结晶纤维素混合物、结晶纤维素等构成，该片状粒子的粒径以显微镜法或筛分法测定时的体积平均粒径计一般为180～1180μm。
核包衣层，可通过粉末包衣法或喷涂法、优选使用粉末包衣法，将化合物(I)或其药学上允许的盐及/或添加剂(与上述添加剂意义相同)包衣于核部分上而制造。通过粉末包衣法进行包衣时，将化合物(I)或其药学上允许的盐及/或添加剂(与上述添加剂意义相同)混合作为粉末散布剂，喷射溶剂(与上述溶剂意义相同)或粘合剂溶液(与上述粘合剂溶液意义相同)的同时，将该粉末散布剂进行散布在核部分上积层而进行包衣即可，此时，可使用例如转鼓型造粒装置、离心运动型造粒装置、转动造粒装置、转动流动层造粒装置等。
作为上述粉末散布剂的添加剂，优选使用糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素、纤维素衍生物等(具体而言为糖中的白糖或乳糖、淀粉中的玉米淀粉、淀粉衍生物中的羟丙基淀粉或羧甲基淀粉钠、纤维素中的结晶纤维素、纤维素衍生物中的交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素钙等)中的1种以上的物质，更优选主要使用选自糖、淀粉、纤维素等(具体而言为乳糖、白糖、玉米淀粉、结晶纤维素等)中的1种以上的物质，最优选主要使用糖(具体而言为白糖)。在上述粉末散布剂中组合使用添加剂时，优选主要使用糖、淀粉、纤维素、纤维素衍生物等(具体而言为糖中的白糖或乳糖、淀粉中的玉米淀粉、纤维素中的结晶纤维素、纤维素衍生物中的交联羧甲基纤维素钠、低取代度羟丙基纤维素、羧甲基纤维素及羧甲基纤维素钙等)中的1种以上的物质，更优选主要使用选自糖、淀粉、纤维素等(具体而言为乳糖、白糖、玉米淀粉、结晶纤维素等)中的1种以上的物质，最优选主要使用糖(具体而言为白糖)。主要使用糖时，优选与淀粉及/或水难溶性无机盐进行组合，主要使用乳糖或白糖时，更优选与玉米淀粉、滑石或轻质硅酸酐的组合。上述粉末散布剂中的添加剂优选在平均含水率为10％以下，更优选为5％以下的添加剂中选择，该粉末散布剂的粒径，以显微镜法或筛分法测定的体积平均粒径计，优选约为100μm以下，更优选约为50μm以下，进一步优选约为40μm以下。主要使用糖的时候淀粉及/或水难溶性无机盐的组合及该粉末散布剂的粒径优选约为100μm以下，更优选约为50μm以下，进一步优选约为40μm以下，这在素制剂的制造中，从可以高产率获得素制剂的观点上是优选的。
另外，通过喷涂法进行包衣时，将化合物(I)或其药学上允许的盐及/或添加剂(与上述添加剂意义相同)溶解或混悬于溶剂(与上述溶剂意义相同)或粘合剂溶液(与上述粘合剂溶液意义相同)中，在核部分上进行包衣即可，此时，可采用上述颗粒剂的制造方法中的具有外膜的颗粒剂的制造步骤中使用的同样的机器。包衣层不仅限于1层也可形成多层结构。此时，各层中使用的成分的种类及/或配合量也可改变。
核部分可为球形、圆柱形、无定形等中的任一种形状，为了能够均匀形成核包衣层及外膜，优选为球形。从此观点出发，将化合物(I)或其药学上允许的盐及添加剂的混合物进行混合(通过搅拌造粒装置等)，进行压出造粒(通过螺旋压出造粒装置、辊压出式造粒装置等)后进行球形化整粒(通过旋转圆板形整粒装置、离心运动型造粒装置、运动流动层造粒装置等)制造的核部分、或使用球形晶种粒子作为芯部分，在该芯部分上包衣芯包衣层成分(含有效成分)而制造的核部分均可使用，更优选球形的晶种粒子的核部分，进一步优选使用球形的晶种粒子作为芯部分，在该芯部分上包衣芯包衣层成分(含有效成分)而制造的核部分。该核部分的粒径，以显微镜法或筛分法测定的体积平均粒径计，优选为180～1180μm，更优选为300～650μm。
素制剂为包含核部分、及位于核部分外侧的核包衣层的素制剂时，可与上述片剂、上述颗粒剂、上述散剂或细粒剂的各制造方法中的素制剂同样的以含有遮光剂的包衣组合物进行包衣，或根据必要进行压片后，与上述片剂的制造方法中的素制剂同样的以含有遮光剂的包衣组合物进行包衣，制成具有含有遮光剂的外膜的散剂、微粒、颗粒剂或片剂。
本发明中的含有遮光剂的外膜中，外膜中的遮光剂的量相对于100重量份素制剂为0.6重量份以上，优选为0.8～50重量份，更优选为1～25重量份。另外，作为遮光剂，在使用与氧化钛或氧化钛和氧化铁(具体而言为黄色三氧化二铁、三氧化二铁等)的组合时，氧化钛或氧化钛和氧化铁优选相对于100重量份素制剂为0.6重量份以上，更优选为0.8～50重量份，进一步优选为1～25重量份。
对于素制剂的外膜量，对于100重量份素制剂优选为1～1000重量份，更优选为1.5～100重量份，进一步优选为1.5～50重量份。用于在素制剂中进行包衣的含有遮光剂的包衣组合物溶解及/或分散于溶剂中时的该包衣组合物的浓度通常优选为0.1～50重量％，更优选为0.5～20重量％。
本发明的固体制剂中的素制剂中的化合物(I)或其药学上允许的盐的量相对于100重量份素制剂优选为0.05～5重量份。
化合物(I)或其药学上允许的盐分布于素制剂总量中时，素制剂中的化合物(I)或其药学上允许的盐的量相对于100重量份素制剂更优选为0.05～5重量份，进一步优选为0.05～2.5重量份。另外，素制剂为含有核部分、位于核部分外侧的核包衣层的素制剂时，核包衣层中的(I)或其药学上允许的盐的量相对于100重量份核包衣层的总量为0.05～5重量份，优选核部分中可含有残留的化合物(I)或其药学上允许的盐，或核包衣层中不含有化合物(I)或其药学上允许的盐，在核部分中含有全部化合物(I)或其药学上允许的盐；进一步优选在核包衣层中不含化合物(I)或其药学上允许的盐，在核部分中含有全部化合物(I)或其药学上允许的盐。如上所述本发明的固体制剂中的素制剂中，含有核部分、及位于核部分外侧的核包衣层，优选在该核包衣层中不含有有效成分，在该核部分中含有全部有效成分，此时，可以抑制因外膜中的成分或通过接触制剂外部的空气或湿度而使有效成分稳定性降低、或有效成分移动至制剂外部而导致的损失。
本发明中的固体制剂中含有的各种添加剂的用量在制剂通常使用的量的范围内即可。另外，使用粘合剂作为粘合剂溶液时，粘合剂溶液中的粘合剂的浓度一般优选为0.1～50重量％，更优选为0.5～20重量％，本发明中的固体制剂，除了通过粘合剂溶液的喷射添加剂的粘合剂以外，还可含有以粉末形时添加的粘合剂。
素制剂为包含核部分、位于核部分外侧的核包衣层的素制剂时的素制剂中，在具有该核包衣层的素制剂的制造以粉末包衣法进行时，核包衣层(核部分由芯部分和芯包衣层构成时的芯包衣层的情况相同)的量，优选相对于100重量份素制剂为5～90重量份，更加优选为10～75重量份，进一步优选为10～50重量份。该核包衣层的量为5重量份以上时核整体更容易以粉末散布剂进行包衣，在90重量份以下时，更容易制造作为细粒剂或颗粒剂等的适当的粒子尺寸的素制剂。另外一方面，以喷涂法进行时，核包衣层的量优选相对于100重量份素制剂为0.1～90重量份，更优选为0.5～50重量份，进一步优选为1～30重量份。
本发明的固体制剂只要可以口服给药可以为任何形状，其中优选为散剂、细粒剂、颗粒剂、片剂或胶囊剂的形状，更优选为细粒剂或颗粒剂的形状。另外，也可将本发明的固体制剂填充于胶囊中，制成含有本发明的固体制剂的胶囊剂，或根据需要与其它添加剂等一同混合及/或造粒，制成含有本发明的固体制剂的粒状制剂或干糖浆、或含有本发明的固体制剂的复合片剂。
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不局限于这些实施例。
实施例1表1所示的颗粒剂A～C按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在150g作为核部分的精制白糖球状颗粒(ノパレル-103、32～42目，Freund产业制，以下相同)中，使用流动层造粒包衣装置(Flow coater-Mini，Freund产业制，以下相同)，将0.75g化合物(A)(协和发酵制)、0.375g羟丙基纤维素(HPC-SSL，日本曹达制，以下相同)及0.375g滑石溶解或分散于蒸馏水中制成的喷涂液75g通过喷涂法获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照表1的处方，将外膜成分溶解或分散于蒸馏水中，制成固体成分浓度为11.6重量％的喷涂液。使用Flow coater-Mini，在150g上述获得的原颗粒中，分别通过喷涂法以喷涂液进行包衣，直至获得相对于100重量份原颗粒外膜在干燥状态下为5.8重量份(颗粒剂A)、11.6重量份(颗粒剂B)及23.2重量份(颗粒剂C)，得到颗粒剂。
实施例2表1所示的颗粒剂D～F按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在900g作为核部分的精制白糖球状颗粒中，使用离心运动造粒装置(CF-360，CF造流计360，Freund产业制，以下相同)，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，将6g化合物(A)(协和发酵制，制成粉碎后的体积平均粒径大约为60μm，以下相同)和294g白糖粉末(日局精制白糖、三井制糖制，以下相同)的混合粉末经粉末包衣法获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照表1的处方，将外膜成分溶解或分散于蒸馏水中，制成固体成分浓度为11.6重量％的喷涂液。使用CF-360，在800g上述获得的原颗粒中，分别通过喷涂法以喷涂液进行包衣，直至获得相对于100重量份原颗粒外膜在干燥状态下为5.8重量份(颗粒剂D)、11.6重量份(颗粒剂E)及23.2重量份(颗粒剂F)，得到颗粒剂。
比较例1按照与实施例1同样的方法得到原颗粒。
比较例2按照与实施例2同样的方法得到原颗粒。
(单位重量比)试验例1(光稳定性试验)使用实施例1～2及比较例1～2得到的各颗粒剂及各原颗粒进行光稳定性试验。光稳定性试验如下进行，在浅盘上均匀分配各颗粒剂，在25℃下相对湿度60％的恒温槽内以白色荧光灯5000Lux的光照射10天。曝光后，进行选样，通过高效液相色谱求出化合物(A)的类似物的生成量。光稳定性试验的结果在表2中表示。
高效液相色谱条件柱Inertsil C8 4.6×250mm GL Sciences Inc.
柱温40℃附近的恒定温度流动相0.05mol/L磷酸缓冲液(pH3.5)∶乙腈＝550mL∶450mL+十二烷基硫酸钠2.3g检测方法紫外线吸光光度法(波长299nm)
根据表2，具有相对于100重量份素制剂含有0.6重量份以上的遮光剂(氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁)的外膜的实施例1得到的各颗粒剂中，与比较例1得到的没有外膜的原颗粒比较，确认显著抑制了在曝光下的类似物(B)的生成。同样，实施例2得到的各颗粒剂与比较例2得到的原颗粒相比较，确认显著抑制了在曝光下的类似物(B)的生成，证明对含有化合物(A)的素制剂包衣具有遮光剂的外膜，对含有化合物(A)的固体制剂的光稳定性的改善具有很明显的效果。需要说明的是，类似物(B)为化合物(A)的几何异构体，通过光异构化而生成，固体制剂在避光保存下不会生成该物质。
实施例3表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在1080g作为核部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，将6g化合物(A)和114g白糖粉末的混合粉末经粉末包衣法获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照表3的处方，将外膜成分溶解或分散于蒸馏水中，制成固体成分浓度为11.6重量％的喷涂液。使用CF-360，在800g上述获得的原颗粒中，通过喷涂法以喷涂液进行包衣，直至获得相对于100重量份原颗粒外膜在干燥状态下为17.4重量份的颗粒剂。
实施例4表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在900g作为核部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，将6g化合物(A)和294g白糖粉末的混合粉末经粉末包衣法获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例3同样的方法获得颗粒剂。
实施例5表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在600g作为核部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，将6g化合物(A)和594g白糖粉末的混合粉末经粉末包衣法获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例3同样的方法获得颗粒剂。
实施例6表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和114g白糖粉末的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样在在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，经粉末包衣法包衣480g白糖粉末获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例3同样的方法获得颗粒剂。
实施例7表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和294g白糖粉末的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样在在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，经粉末包衣法包衣300g白糖粉末获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例3同样的方法获得颗粒剂。
实施例8表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和78g白糖粉末和36g玉米淀粉(Starch1500，カラコン制，以下相同)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样在在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，经粉末包衣法包衣336g白糖粉末和114g玉米淀粉的混合粉末获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例3同样的方法获得颗粒剂。
实施例9表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和113g白糖粉末和1g轻质硅酸酐(サンリシア 350，富士シリシア化学制)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样在在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，经粉末包衣法包衣475g白糖粉末和5g轻质硅酸酐的混合粉末获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例3同样的方法获得颗粒剂。
实施例10表3所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在600g作为芯部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，散布6g化合物(A)和108g白糖粉末和6g滑石(リスブラン，キハラ化成制，以下相同)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样在在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5重量％)的同时，经粉末包衣法包衣456g白糖粉末和24g滑石的混合粉末获得原颗粒。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照与实施例3同样的方法获得颗粒剂。
(单位重量比)
试验例2(光稳定性试验)使用实施例3～10得到的各颗粒剂进行光稳定性试验。光稳定性试验如下进行，在浅盘上均匀分配各颗粒剂，在25℃下相对湿度60％的恒温槽内以昼白色光(D65)灯1000Lux的光照射50天(120万Lux·hr)。曝光后，进行选样，与实施例1同样的通过高效液相色谱求出化合物(A)的类似物的生成量。光稳定性试验的结果在表4中表示。
根据表4，确认在任一实施例3～10得到的颗粒中，显著抑制了曝光下类似物(B)的生成，均为优良的颗粒剂。
实施例11表5所示的颗粒剂按照以下的顺序进行制造。
原颗粒在2000g作为芯部分的精制白糖球状颗粒中，使用CF-360，在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5.9重量％)的同时，散布23.55g化合物(A)和368.8g白糖粉末[使用粉碎机(サンプルミルKIIWG-1F，不ニパウダル制)将上述白糖粉碎，制成体积平均粒径约为30μm，以下相同]和2.83g轻质硅酸酐(アドンリダ一101，Freund产业制造，以下相同)的混合粉末，得到含有化合物(A)的核部分。然后，对于该核部分，同样在在喷涂羟丙基纤维素水溶液(5.9重量％)的同时，经粉末包衣法包衣1587.8g白糖粉末和12.25g轻质硅酸酐的混合粉末获得原颗粒。(重复进行以上原颗粒的制造3次)使用的通风干燥机(VD-1000SJ，日东理工工业株式会社)干燥得到的原颗粒后，使用振动筛502CBH(不ニパウダル制)进行分级(355～820μm)。得到的原颗粒为高收率(分级收率96％)。
含有遮光剂的外膜的颗粒剂按照表5的处方，将外膜成分溶解或分散于蒸馏水中，制成固体成分浓度为11.6重量％的喷涂液。使用流动层造粒干燥机(Flowcoater FLO-15EX，Freund产业制)，在9300g上述获得的原颗粒中，分别通过喷涂法以喷涂液进行包衣，直至获得相对于100重量份原颗粒外膜在干燥状态下为17.4重量份的颗粒剂。
使用振动筛502CBH(不ニパウダル制)对得到的包衣颗粒进行分级(355～820μm，分级收率96％)，每99.9％重量份包衣颗粒添加混合0.1％重量份轻质硅酸酐获得制剂。
产业实用性根据本发明，可提供一种含有化合物(I)或其药学上允许的盐，光稳定性等保存稳定性优良的固体制剂。
权利要求
1.固体制剂，其含有式(I)所表示的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的素制剂、及相对于100重量份素制剂含有0.6重量份以上的遮光剂的外膜或胶囊， 式中，A表示单键、-CH＝CH-或(CH2)n-(式中，n表示1～3的整数)；R1或R2表示相同或不同的氢或低级烷基，或与相邻的氮原子一起形成杂环基。
2.如权利要求1所述的固体制剂，遮光剂为选自氧化钛、黄色三氧化二铁及三氧化二铁中的1种以上的物质。
3.如权利要求1或2所述的固体制剂，素制剂中含有的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的量相对于100重量份素制剂为0.05～5重量份。
4.如权利要求1～3任一项所述的固体制剂，素制剂中含有选自糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素及纤维素衍生物中的1种以上的物质。
5.如权利要求1～3任一项所述的固体制剂，素制剂中含有糖、纤维素及纤维素衍生物。
6.如权利要求4或5所述的固体制剂，糖为选自乳糖及白糖中的1种以上的物质。
7.如权利要求1或2所述的固体制剂，素制剂包含核部分、及位于核部分的外侧的含有二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的核包衣层，该核包衣层中含有的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的量相对于100重量份核包衣层为0.05～5重量份。
8.如权利要求1、2或7所述的固体制剂，其特征为素制剂包含核部分、及位于核部分的外侧的核包衣层，该核部分含有二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐，该核包衣层不含有二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐。
9.如权利要求7或8所述的固体制剂，核包衣层含有选自糖、淀粉、淀粉衍生物、纤维素及纤维素衍生物中的1种以上的物质。
10.如权利要求7或8所述的固体制剂，核包衣层含有糖、淀粉及/或水难溶性无机盐的组合。
11.如权利要求9或10所述的固体制剂，糖为选自乳糖及白糖中的1种以上的物质。
12.如权利要求1～11中任一项所述的固体制剂，固体制剂的形状为细粒剂或颗粒剂。
13.如权利要求1～11中任一项所述的固体制剂，固体制剂的形状为片剂或胶囊剂。
14.含有权利要求12所述的固体制剂的粒状制剂、复合型片剂或干糖浆剂。
全文摘要
本发明的目的为提供一种其含有式(I)所表示的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的、光稳定性等保存性优良的固体制剂，并以此提供一种含有下述式(I)所表示的二苯并[b，e]氧杂环庚二烯衍生物或其药学上允许的盐的素制剂、及相对于100重量份素制剂含有0.6重量份以上的遮光剂的外膜或胶囊的固体制剂。式中，A表示单键、－CH＝CH－或(CH
文档编号C07D313/12GK1938014SQ20058001015
公开日2007年3月28日 申请日期2005年4月8日 优先权日2004年4月8日
发明者七边省三, 石川康裕, 加藤泰己 申请人:协和发酵工业株式会社