氟代衍生物的生产方法

专利名称：氟代衍生物的生产方法
技术领域：
本发明涉及使用硫酰氟的适合于大规模生产的工业氟化反应。具体地，本发明涉及光学活性氟代衍生物的生产方法，该氟代衍生物是药物、农药和光学材料的重要中间体，特别是4-氟脯氨酸衍生物、2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物、光学活性的α-氟代羧酸酯衍生物等。

背景技术：
作为本发明目标的氟化反应归类为脱羟基氟化反应，其中以氟原子取代羟基。作为与本发明有关的典型反应实例，可以提到1)在特定的强碱性有机碱如DBU(1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯)的存在下，使具有羟基的底物与全氟链烷磺酰氟、如全氟丁烷磺酰氟反应的方法(专利出版物1和专利出版物2)；2)在有机碱如三乙胺以及“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”如三乙胺三(氟化氢)络合物的存在下，使具有羟基的底物与全氟丁烷磺酰氟反应的方法(非专利出版物1)；和3)在有机碱如三乙胺的存在下使3’，5’-羟基受保护形式的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶与三氟甲烷磺酰化试剂、如三氟甲烷磺酰氟反应以将它转化成2’-三氟甲烷磺酸酯(triflate)，接着与含有“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”如三乙胺三(氟化氢)络合物的氟化剂反应的方法(专利出版物3)。此外，报道了4)使羟基转化成氟代硫酸酯接着用氟阴离子置换的方法(非专利出版物2)。
专利出版物1美国专利第5760255号说明书
专利出版物2美国专利第6248889号说明书
专利出版物3国际公布第2004/089968号小册子(特开2004-323518号公报)
非专利出版物1Organic Letters(美国)，2004，卷6，第9号，第1465-1468页
非专利出版物2Tetrahedron Letters(英国)，1996，卷37，第1号，第17-20页

发明内容
本发明的目的在于提供工业氟化方法。在专利出版物1和专利出版物2的方法中，必须使用在工业应用中并不优选的长链全氟链烷磺酰氟以及高价的特定有机碱。在采用全氟链烷磺酰氟的脱羟基氟化反应中，全氟链烷磺酸以有机碱的盐形式作为副产物化学计量地产生。因此，在进行工业规模的反应中该酸的废物处理是个大问题。特别地，碳数为4或更大的长链全氟链烷磺酸衍生物被指出在环境中长期存留且具有毒性，因此其工业应用受到限制(例如，参见FARUMASHIA卷40，第2期，2004，关于全氟辛烷磺酸衍生物)。另外在非专利出版物1的方法中，存在与使用长链全氟丁烷磺酰氟的类似问题。另一方面，专利出版物3的方法是能够避免在环境中长期存留和毒性问题的优良方法，因为它使用碳数为1的三氟甲烷磺酰氟。然而，与全氟丁烷磺酰氟和全氟辛烷磺酰氟相比，三氟甲烷磺酰氟的工业产量有限。因此，它的大量获得不一定容易。非专利出版物2的方法不是直接的氟化反应(参见流程

图1)，因为它需要通过咪唑硫酸酯以便将羟基衍生物转化成氟代硫酸酯。
[化学式1] 流程图1
根据非专利出版物1，其中公开了当使用包含三氟甲烷磺酸酐、三乙胺三(氟化氢)络合物和三乙胺的脱羟基氟化剂时，在反应体系中形成气态的三氟甲烷磺酰氟(沸点-21℃)，由此无法实现底物羟基的有效三氟甲烷磺酰化，而且公开了具有高沸点(64℃)全氟丁烷磺酰氟的组合(全氟丁烷磺酰氟、三乙胺三(氟化氢)络合物和三乙胺)是优选的。该叙述清楚地表明低沸点的三氟甲烷磺酰氟并不优选作为脱羟基氟化剂的全氟链烷磺酰氟。本发明中所用的硫酰氟具有更低的沸点(-49.7℃)。因而，完全不清楚是否能够优选用作脱羟基氟化剂。
如同以上提及的那样，强烈需要在工业操作中容易的新的氟化反应，以生产由后述式[2]表示的氟代衍生物。
在本申请之前，本申请人已经提交了特愿2004-130375号公报、特愿2004-184099号公报、特愿2004-215526号公报、特愿2004-237883号公报。在这些申请中，本发明人已经阐明，在有机碱存在下或者在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下，通过使特定的羟基衍生物与三氟甲烷磺酰氟反应，能够以良好的收率生产氟代衍生物。然而，类似于专利出版物3的方法，这些申请的方法中的每一种都使用三氟甲烷磺酰氟。因此，从工业稳定供应的观点来看，一直需要开发新的氟化反应代替该方法。
从以上观点，本发明人已经进行了热切的研究以寻找在工业操作中容易的新的氟化反应。结果，我们已经取得以下发现广泛用作熏蒸剂的硫酰氟(SO2F2)对于使作为本发明目标的羟基衍生物经历脱羟基氟化是极其优选的，由此获得该任务的解决方案。也就是说，发现在有机碱存在下或者在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下，通过使后述式[1]表示的羟基衍生物与硫酰氟反应，能够以良好的收率生产由后述式[2]表示的氟代衍生物。未有报道将硫酰氟用作脱羟基氟化剂。
在本发明的方法中，可以在一个反应容器中连续进行氟代磺酰化和氟取代而不分离作为反应中间体的氟代硫酸酯。如流程图2所示，本发明的特征在于通过使用硫酰氟可以使羟基衍生物转化成氟代硫酸酯，以及可以使在该氟代磺酰化的步骤中作为副产物在反应体系中化学计量地产生的“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”有效地用作氟取代的氟来源。此外，如流程图3所示，还可以使氟代磺酰化在“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下进行。与流程图2所示的方法相比，另外发现能够以高的收率和选择性获得氟代衍生物。
[化学式2] 流程图2
将三乙胺(1当量)用作有机碱的实例 [化学式3] 流程图3
将三乙胺(1当量)用作有机碱以及将三乙胺三(氟化氢)络合物(1当量)用作“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的实例 在本发明中用作脱羟基氟化剂的硫酰氟具有与两个羟基的反应点。然而，在将作为特别有光学活性的羟基衍生物的4-羟基脯氨酸衍生物、1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶、光学活性的α-羟基羧酸酯衍生物和伯醇衍生物用作羟基衍生物的情况下，发现几乎没有产生双取代的硫酸酯(参见流程图4)以及经过目标中的氟代硫酸酯，氟取代良好地进行。我们已经阐明借助于全氟链烷磺酰氟上述问题不会出现，可以优选将硫酰氟用作脱羟基氟化剂。
[化学式4] 流程图4
此外，本发明人已经发现，在将由与羟基共价结合的碳原子的手性所造成的光学活性化合物用作羟基衍生物的情况下，通过与硫酰氟反应得到的氟代衍生物的立体化学被反转。在该脱羟基氟化反应中，认为氟代磺酰化保持立体化学地进行，随后的氟取代进行而使立体化学反转。伴随着这种立体化学反转的脱羟基氟化反应也已经在专利出版物2的采用全氟链烷磺酰氟的方法中得到公开。然而，在离去能力上氟代硫酸基团远次于全氟链烷磺酸基团[Synthesis(德国)1982，卷2，第85-126页]。因此，在立体化学控制困难的链状底物、特别是由后述式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的采用硫酰氟的脱羟基氟化反应中，是否反应以高的不对称转化百分比进行是不清楚的。与此相比，本发明人已经发现在非常缓和的反应条件下本发明的采用硫酰氟的脱羟基氟化良好地进行，以及通过用作原料底物的由式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的光学纯度的映像得到光学纯度非常高的由后述式[10]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物。
此外，通过由后述式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物以及由后述式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶经由氟代磺酰化的转化所得到的以及与各自的原料底物相应的氟代硫酸酯是否具有足够的离去能力是不清楚的。同样与此相比，本发明人已经发现可以将本发明的采用硫酰氟的脱羟基氟化反应优选用作生产由后述式[6]表示的4-氟脯氨酸衍生物以及由后述式[8]表示的2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物的方法。
也就是说，本发明提供使羟基衍生物脱羟基氟化的新方法。本发明的方法可以是以下第一方法至第七方法中的任一种。
第一方法是生产由式[2]表示的氟代衍生物的方法， [化学式6]
其通过使式[1]表示的羟基衍生物与硫酰氟(SO2F2)在有机碱的存在下反应来产生， [化学式5]
在式[1]和式[2]中，R、R1和R2各自独立地是氢原子、烷基、经取代的烷基、芳环基团或烷氧羰基。
第二方法是生产由式[2a]表示的氟代衍生物的方法， [化学式8]
其通过使式[1a]表示的羟基衍生物与硫酰氟(SO2F2)在有机碱的存在下反应来产生， [化学式7]
在式[1a]和式[2a]中，R、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、经取代的烷基、芳环基团或烷氧羰基， 所述烷基定义为C1-C16直链或支链烷基， 所述经取代的烷基定义为以下烷基，其中卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不饱和基团、芳环基团、核酸碱基、芳环氧基(aromatic-ringoxy group)、脂族杂环基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基或受保护的羧基以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代， 任意两个烷基或经取代烷基的任何碳原子它们自己可以形成共价键以具有脂族环，以及该脂族环的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子取代以具有脂族杂环， 所述芳环基团定义为芳烃基团或含有氧原子、氮原子或硫原子的芳族杂环基团， 所述烷氧羰基定义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，以及该烷氧基的和任意烷基或经取代烷基的任意碳原子它们自己可以形成共价键以具有内酯环。
第三方法是生产由式[4]表示的光学活性氟代衍生物的方法， [化学式10]
其通过使由式[3]表示的光学活性羟基衍生物与硫酰氟(SO2F2)在有机碱的存在下反应来产生， [化学式9]
在式[3]和式[4]中，R和R1各自独立地是烷基、经取代的烷基或烷氧羰基， *表示不对称碳原子(R和R1不是采取相同的取代基)， 所述烷基定义为C1-C16直链或支链烷基， 所述经取代的烷基定义为以下烷基，其中卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不饱和基团、芳环基团、核酸碱基、芳环氧基、脂族杂环基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基或受保护的羧基以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代， 两个烷基或经取代烷基的任何碳原子它们自己可以形成共价键以具有脂族环，以及该脂族环的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子取代以具有脂族杂环， 所述烷氧羰基定义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，以及该烷氧基和任意烷基或经取代烷基的任意碳原子它们自己可以形成共价键以具有内酯环， 羟基共价结合的碳原子的立体化学通过该反应被反转。
第四方法是生产由式[6]表示的4-氟脯氨酸衍生物的方法， [化学式12]
其通过使由式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物与硫酰氟(SO2F2)在有机碱的存在下反应来产生， [化学式11]
在式[5]和式[6]中，R3表示仲氨基的保护基团，R4表示羧基的保护基团，*表示不对称碳原子，以及该4-位的立体化学通过该反应被反转，而2-位的立体化学得以保持。
第五方法是生产由式[8]表示的2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物的方法， [化学式14]
其通过使由式[7]表示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶与硫酰氟(SO2F2)在有机碱的存在下反应来产生， [化学式13]
在式[7]和式[8]中，R5和R6各自独立地表示羟基的保护基团。
第六方法是生产由式[10]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法， [化学式16]
其通过使由式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物与硫酰氟(SO2F2)在有机碱的存在下反应来产生， [化学式15]
在式[9]和式[10]中，R7表示C1-C12烷基或经取代的烷基，R8表示C1-C8烷基，R7和R8的烷基或经取代烷基的任何碳原子它们自己可以形成共价键以具有内酯环，*表示不对称碳原子，以及α-位的立体化学通过该反应被反转。
第七方法是生产由式[12]表示的单氟甲基衍生物的方法， [化学式18]
其通过使由式[11]表示的伯醇衍生物与硫酰氟(SO2F2)在有机碱的存在下反应来产生， [化学式17]
在式[11]和式[12]中，R表示烷基或经取代的烷基， 所述烷基定义为C1-C16直链或支链烷基， 所述经取代的烷基定义为以下烷基，其中卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不饱和基团、芳环基团、核酸碱基、芳环氧基、脂族杂环基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基或受保护的羧基以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代。
在上述第一至第七方法的每一种中，可以通过使“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”进一步存在于所述体系中而进行反应。

具体实施例方式 以下描述本发明的氟化反应与现有技术相比的优点。
相对于专利出版物1、专利出版物2、非专利出版物1和专利出版物3的方法，不必使用在废物处理、长期存留于环境中和毒性方面成问题的全氟链烷磺酰氟，以及在本发明中可以使用广泛用作熏蒸剂的硫酰氟。
在本发明中，作为有机碱的盐化学计量地产生氟代硫酸。然而，可以容易地将该酸处理成作为最终废弃物的氟石(CaF2)。因而在工业规模的氟化反应中它是极其优选的。
此外，全氟链烷磺酰氟的全氟烷基部分最终没有混入目标产物中较少氟含量的物质是工业上有利的，只要它具有足够的磺酰化能力和离去能力即可。同样从上述观点来看，硫酰氟是非常出色的。
不必使用高价的特定有机碱诸如DBU。在本发明中，可以使用工业应用中常见的低价有机碱，例如三乙胺。
相对于非专利出版物2的方法，不必经过咪唑硫酸酯。在本发明中，可以通过使用硫酰氟直接将羟基衍生物转化成氟代硫酸酯。
此外，通过使用硫酰氟已经发现本发明新的有利效果。在使用全氟链烷磺酰氟的脱羟基氟化反应中，在反应终止的液体中化学计量地包含全氟链烷磺酸和有机碱的盐。该盐、特别是衍生自碳数为4或更大的全氟链烷磺酸的盐，在有机溶剂中具有极高的溶解度。因而我们已经发现存在不可能有效地除去该盐的问题，由此它对纯化操作造成负担，即使是进行有机合成中通常使用的后处理操作，例如用水或碱性水溶液洗涤有机层。此外，全氟链烷磺酸和有机碱的盐在一些情况下可能充当酸催化剂。因而，必须有效地除去该盐以便生产具有酸不稳定的官能团的化合物。实际上，如果在其中仲氨基的保护基团是叔丁氧羰基(Boc)的由式[6]表示的4-氟脯氨酸衍生物粗制产物的蒸馏纯化中，包含大量的全氟链烷磺酸和有机碱的盐的话，显著地发现脱丁氧羰基化反应。因而，不可能以良好的收率回收目标产物。另一方面，在本发明中作为副产物生成的氟代硫酸和有机碱的盐在水中的溶解度极高。因此，通过用水或碱性水溶液洗涤有机层可以优选地将它除去。由于它对纯化操作几乎不造成负担，因此发现它对于工业氟化反应是极其优选的。
具有本发明所公开的特性的氟化反应在相关技术领域中从未公开过。它作为工业氟化方法极其有用，因为它的选择性很高以及几乎不会产生难以分离的杂质作为副产物。特别是，可以极其优选地将它用于光学活性氟代衍生物的工业生产方法，该氟代衍生物是药物、农药和光学材料的重要中间体，特别是4-氟脯氨酸衍生物、2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物、光学活性α-氟代羧酸酯衍生物。与常规生产方法相比，该氟化反应能够非常有效地生产它们。
下面，详细描述本发明的采用硫酰氟的氟化反应。
通过使式[1]所示羟基衍生物与硫酰氟在有机碱的存在下或在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下反应来进行本发明。可以在一个反应容器中连续进行氟代磺酰化和氟取代而不分离作为反应中间体的氟代硫酸酯。在该氟代磺酰化中，羟基的立体化学得以保持，在随后的氟取代中立体化学被反转。因此，从4R/2R构型的式[5]所示4-羟基脯氨酸衍生物得到4S/2R构型的式[6]所示4-氟脯氨酸衍生物。类似地，从4S/2R构型得到4R/2R构型，从4R/2S构型得到4S/2S构型，以及从4S/2S构型得到4R/2S构型。从α-位上R构型的式[9]所示光学活性α-羟基羧酸酯衍生物得到α-上S构型的式[10]所示光学活性α-氟代羧酸酯衍生物。类似地，从α-上S构型得到α-位上的R构型。
式[1]所示羟基衍生物的R、R1和R2各自独立地是氢原子、烷基、经取代的烷基、芳环基团或烷氧羰基。
当式[1]所示羟基衍生物的R、R1和R2是除了氢原子以外的烷基、经取代的烷基、芳环基团或烷氧羰基时，它们也可以具有由碳原子、轴等的手性导致的光学活性部分。在这些情况下，通过本发明的氟化反应使该光学活性部分的立体化学得以保持。
式[1a]所示羟基衍生物的R、R1和R2的烷基定义为“C1-C16直链或支链烷基”。
式[1a]所示羟基衍生物的R、R1和R2的经取代的烷基定义为“如下的烷基，其中卤原子氟、氯、溴和碘；低级烷氧基如甲氧基、乙氧基和丙氧基；低级卤代烷氧基如氟代甲氧基、氯代甲氧基和溴代甲氧基；低级烷基氨基如二甲基氨基、二乙基氨基和二丙基氨基；低级烷基硫基如甲硫基、乙硫基和丙硫基；氰基；氨基羰基(CONH2)；不饱和基团如链烯基和炔基；芳环基团如苯基和萘基；核酸碱基如腺嘌呤残基、鸟嘌呤残基、次黄嘌呤残基、黄嘌呤残基、尿嘧啶残基、胸腺嘧啶残基和胞核嘧啶残基；芳环氧基如苯氧基和萘氧基；脂族杂环基如哌啶基、哌啶子基和吗啡酚(morpholyl)基；受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基、受保护的羧基等，以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代”。
在本说明书中，将下列术语各自作为具有以下含义来使用。“低级”是指C1-C6直链或支链。在“不饱和基团”是双键的情况下，它可以是处于E构型或Z构型的几何异构。“芳环基团”除了芳烃基团以外，还可以是包含氧原子、氮原子、硫原子等的芳族杂环基团(含有稠合骨架)，诸如呋喃基、吡咯基和噻吩基。“核酸碱基”可以用核酸相关物质的合成领域中通常使用的保护基团进行保护(例如，作为羟基的保护基团，可以提及酰基如乙酰基和苯甲酰基；烷基如甲氧基甲基和烯丙基；以及芳烷基如苄基和三苯甲基。作为氨基的保护基团，可以提及酰基如乙酰基和苯甲酰基以及芳烷基如苄基。此外，卤原子、低级烷基、低级烷氧基等可以在这些保护基团中进行取代。)。此外，“核酸碱基”的氢原子、羟基和氨基可以用氢原子、氨基、卤原子、低级烷基、低级链烯基、硝基等来代替。至于“羟基、氨基、硫醇基和羧基的保护基团”，可以使用在Protective Groups in OrganicSynthesis，第3版，1999，John Wiley & Sons，Inc.中所述的保护基团等等。在“不饱和基团”、“芳环基团”、“芳环氧基”和“脂族杂环基团”中，可以取代低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基、受保护的羧基等等。
式[1a]所示羟基衍生物的R、R1和R2的烷基和经取代的烷基还可以是通过任意两个烷基或取代烷基的任意碳原子形成共价键所产生的脂族环，例如环戊烷环和环己烷环。它们还可以是脂族杂环，如吡咯烷环(还包含受保护的仲氨基)、哌啶环(还包含受保护的仲氨基)、四氢呋喃(oxolane)环和烷环，其中该脂族环的碳原子部分地由氮原子或氧原子代替。
式[1a]所示羟基衍生物的R、R1和R2的芳环基团定义为“芳烃基团，如苯基、萘基和蒽基，或含有氧原子、氮原子、硫原子等的芳族杂环基团，如呋喃基、吡咯基、噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基和苯并噻吩基”。在这些芳烃基团和芳族杂环基团中，还可以取代低级烷基、卤原子、低级卤代烷基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基、不饱和基团、芳环基团、芳环氧基、脂族杂环基团、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基、受保护的羧基等等。
式[1a]所示羟基衍生物的R、R1和R2的烷氧羰基定义为“包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基”。该烷氧基和任意烷基或经取代烷基的任意碳原子可以形成共价键以具有内酯环。
式[3]所示光学活性羟基衍生物的R和R1各自独立地是烷基、经取代的烷基或烷氧羰基。*表示不对称碳原子(R和R1没有采取相同的取代基)。该烷基定义为C1-C16直链或支链烷基。经取代的烷基定义为以下烷基，其中卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不饱和基团、芳环基团、核酸碱基、芳环氧基、脂族杂环基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基或受保护的羧基以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代。两个烷基或经取代烷基的任何碳原子它们自己可以形成共价键以具有脂族环，以及该脂族环的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子代替以具有脂族杂环。烷氧羰基定义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，以及该烷氧基和任意烷基或经取代烷基的任意碳原子它们自己可以形成共价键以具有内酯环。
至于式[11]所示伯醇衍生物的烷基或经取代的烷基R，该烷基定义为C1-C16直链或支链烷基。经取代的烷基定义为以下烷基，其中卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不饱和基团、芳环基团、核酸碱基、芳环氧基、脂族杂环基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基或受保护的羧基以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代。
本发明的脱羟基氟化反应对于高光学纯度氟代衍生物的生产变得特别有效，该氟代衍生物是药物、农药和光学材料的重要中间体所需的。为了使该效果最大化，原料底物的选择是重要的。具体地，尽管可以将它施用于空间体积大的光学活性叔醇衍生物，但是能够预期具有高的不对称转录百分比的光学活性仲醇衍生物(对应于式[3]所示的光学活性羟基衍生物)仍然是更优选的。此外，与芳环基团相比，该光学活性仲醇衍生物的取代基(对应于式[3]所示光学活性羟基衍生物的R和R1)优选是烷基、经取代的烷基和烷氧羰基，预期芳环基团在作为反应中间体的氟代硫酸酯的氟取代过程中，经由过渡态如苄基位的碳鎓离子而伴有部分的外消旋作用。
归因于有待得到的产物的有用性，烷基的碳数一般优选是1-14，特别地更优选1-12。经取代的烷基的取代基优选是核酸碱基、受保护的羟基、受保护的氨基和受保护的羧基。优选两个烷基或经取代烷基形成脂族杂环。所述烷氧羰基的烷氧基的碳数一般优选是1-10，特别地更优选1-8。
此外，光学活性仲醇衍生物(对应于式[3]所示的光学活性羟基衍生物)的不对称碳原子的立体化学可以是R构型或S构型。对映体过量比(％ee)没有特别限制。使用具有90％ee或更大的物质即可。通常，优选95％ee或更大，以及特别地更优选97％ee。
在具有新效用的药物开发中，“单氟甲基”被认为是重要的主题。因而，能够有效产生单氟甲基衍生物(对应于式[12]所示的单氟甲基衍生物)的伯醇衍生物(对应于式[11]所示的伯醇衍生物)也是优选的底物。
特别地，式[3]所示的光学活性羟基衍生物、式[5]所示的4-羟基脯氨酸衍生物、式[7]所示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物、式[9]所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物和式[11]所示的伯醇衍生物特别优选作为式[1]所示的羟基衍生物。通过本发明的氟化反应，使这些衍生物分别转化成式[4]所示的光学活性氟代衍生物、式[6]所示的4-氟代脯氨酸衍生物、式[8]所示的2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物、式[10]所示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物和式[12]所示的单氟代甲基衍生物。
至于式[5]所示的4-羟基脯氨酸衍生物的仲氨基保护基团R3，可以提及苄氧羰基(Z)、叔丁氧羰基(Boc)、9-芴基甲氧羰基(Fmoc)、3-硝基-2-吡啶亚磺酰基(Npys)、对甲氧基苄氧羰基[Z(MeO)]等等。其中，优选苄氧羰基(Z)和叔丁氧羰基(Boc)，特别是更优选叔丁氧羰基(Boc)。
至于式[5]所示的4-羟基脯氨酸衍生物的羧基保护基团R4，可以提及甲基(Me)、乙基(Et)、叔丁基(t-Bu)、三氯乙基(Tce)、苯甲酰甲基(Pac)、苄基(Bzl)、4-硝基苄基[Bzl(4-NO2)]、4-甲氧基苄基[Bzl(4-MeO)]等等。其中，优选甲基(Me)、乙基(Et)和苄基(Bzl)，特别是更优选甲基(Me)和乙基(Et)。
通过参照第4版Jikken Kagaku Koza 22 Organic Synthesis IVAcid，Amino acid，Peptide(Maruzen，1992，第193-309页)，可以从商业上的光学活性4-羟基脯氨酸生产式[5]所示的4-羟基脯氨酸衍生物。根据仲氨基保护基团R3和羧基保护基团R4的组合，存在商业性产品，也可以使用这些产品。在式[5]所示的4-羟基脯氨酸衍生物中，按照Tetrahedron Letters(英国)，1998，卷39，第10号，第1169-1172页，可以容易地将光学活性4-羟基脯氨酸甲基酯的盐酸盐转化成仲氨基保护基团R3是叔丁氧羰基(Boc)以及羧基保护基团R4是甲基(Me)的衍生物。
至于式[5]所示的4-羟基脯氨酸衍生物的不对称碳原子的立体化学，2-位和4-位各自可以独立地采取R构型或S构型。至于立体化学的组合，有4R/2R形式、4S/2R形式、4R/2S形式或4S/2S形式。每一种立体异构体的对映体过量比(％ee)或非对映体过量比(％de)没有特别限制。使用90％ee或90％de或更大，通常优选95％ee或95％de或更大，特别是更优选97％ee或97％de或更大即可。
至于式[7]所示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物的羟基保护基团R5和R6，可以提及trithyl基团(三苯基甲基)、四氢吡喃基(THP基)和四氢呋喃基(THF基)。其中，优选四氢吡喃基(THP基)和四氢呋喃基(THF基)，特别是更优选四氢吡喃基(THP基)。通过参照Chem.Pharm.Bull.(日本)，1994，卷42，第3期，第595-598页和Khim.Geterotsikl.Soedin.(俄罗斯)，1996，第7期，第975-977页，可以生产式[7]所示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物。通过依照这些出版物的方法，可以得到3’-位和5’-位上的羟基受到选择性保护的产物。
至于式[9]所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7，可以提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、和月桂基。碳数为3或更大的烷基可以是直链或支化的。在该烷基的任意碳原子上，可以具有下列取代基中的一个或其中两个的任意组合芳烃基团如苯基和萘基，不饱和烃基如乙烯基，C1-C6直链或支链烷氧基，芳氧基如苯氧基，卤原子(氟、氯、溴和碘)，受保护的羧基，受保护的氨基，或受保护的羟基。至于该羧基、氨基和羟基的保护基团，与上述相似地，可以使用在Protective Groups inOrganic Synthesis，第3版，1999，John Wiley & Sons，Inc.中所述的保护基团。特别是，可以提及酯基等作为羧基的保护基团。可以提及苄基、酰基(乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基等)和邻苯二甲酰基等作为氨基的保护基团。可以提及苄基、2-四氢吡喃基、酰基(乙酰基、氯乙酰基、苯甲酰基、4-甲基苯甲酰基等)、甲硅烷基(三烷基甲硅烷基、烷基芳基甲硅烷基等)等等。特别地，可以提及形成2，2-二甲基-1，3-二氧戊环的保护基团等作为1，2-二羟基的保护基团。
尽管即使在式[9]所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7是芳烃基团的情况下也可以使用作为本发明对象的生产方法，但是与R7是烷基或取代烷基的情况相比，目标产物由式[10]所示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物(R7＝芳烃基团)的光学纯度显著降低。因此，作为式[9]所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7，烷基或取代烷基是优选的。
至于式[9]所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R8，可以提及甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、庚基和辛基。碳数为3或更大的烷基可以是直链或支化的。此外，式[9]所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的R7和R8的烷基或取代烷基中的任何碳原子它们自己可以形成共价键以具有内酯环。
式[9]所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物的不对称碳原子的立体化学可以是R构型或S构型。对映体过量比(％ee)没有特别限制。使用具有90％ee或更大的物质即可。通常，优选95％ee或更大，以及特别地更优选97％ee。
式[9]所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物可以类似地通过参照Synthetic Communications(US)，1991，卷21，第21号，第2165-2170页，从各种商业上的光学活性α-氨基酸生产。将商业产品用作实施例中所用的(S)-乳酸乙酯。
通过在有机碱存在下或在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下，使任意的上述羟基衍生物接触硫酰氟，接着在后述的预定温度和压力下充分混合，可以实现本发明的反应。
硫酰氟(SO2F2)的用量没有特别限制。相对于1mol式[1]所示的羟基衍生物，使用1mol或更大即可，通常优选1-10mol，特别是更优选1-5mol。
至于有机碱，可以提及三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁、3，5，6-可力丁等。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，4，6-可力丁和3，5，6-可力丁。特别地，更优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，5-卢剔啶和2，4，6-可力丁。
所用有机碱的量没有特别限制。相对于1mol式[1]所示的羟基衍生物，使用1mol或更大即可，通常优选1-20mol，特别是更优选1-10mol。
接下来，详细说明可用于所述第一至第七方法的“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”。
至于该“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的有机碱，可以提及三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，5-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、3，5-卢剔啶、2，3，4-可力丁、2，4，5-可力丁、2，5，6-可力丁、2，4，6-可力丁、3，4，5-可力丁、3，5，6-可力丁等。其中，优选三乙胺、二异丙基乙胺、三正丙基胺、吡啶、2，3-卢剔啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，4-卢剔啶、 3，5-卢剔啶、2，4，6-可力丁和3，5，6-可力丁。特别地，更优选三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、2，4-卢剔啶、2，6-卢剔啶、3，5-卢剔啶和2，4，6-可力丁。
该“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的有机碱与氟化氢的摩尔比是100∶1-1∶100，通常优选50∶1-1∶50，特别是更优选25∶1-1∶25。此外，非常适宜使用“包含1mol三乙胺和3mol氟化氢的络合物”以及“包含～30％(～10mol％)吡啶和～70％(～90mol％)氟化氢的络合物”，其在市场上来自Aldrich(Aldrich，2003-2004总目录)。
所用的“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的量没有特别限制。相对于1mol式[1]所示的羟基衍生物，以氟离子(F-)计，使用0.3mol或更大即可，通常优选0.5-50mol，特别是更优选0.7-25mol。
至于反应溶剂，可以提及脂族烃系列如正己烷、环己烷和正庚烷；芳烃系列如苯、甲苯、二甲苯和均三甲苯；卤代烃系列如二氯甲烷、氯仿和1，2-二氯乙烷；醚系列如二乙醚、四氢呋喃和叔丁基甲基醚；酯系列如乙酸乙酯和乙酸正丁酯；酰胺系列如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；腈系列如乙腈和丙腈；二甲亚砜等。其中，优选正庚烷、甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、乙腈、丙腈和二甲亚砜。特别地，更优选甲苯、均三甲苯、二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和乙腈。可以单独或组合地使用这些反应溶剂。
所用反应溶剂的量没有特别限制。相对于1mol式[1]所示的羟基衍生物，使用0.1L(升)或更大即可，通常优选0.1-20L，特别是更优选0.1-10L。
温度条件没有特别限制。控制在-100至+100℃的范围内即可，通常优选-80至+80℃，特别优选-60至+60℃。在不低于硫酰氟沸点(-49.7℃)的温度条件下进行反应的情况中，可以使用耐压反应容器。
压力条件没有特别限制。控制在大气压至2MPa范围内即可，通常优选大气压至1.5MPa，特别是更优选大气压至1MPa。因此，优选使用由诸如不锈钢(SUS)或玻璃(搪玻璃)等材料制成的耐压容器进行反应。
反应时间没有特别限制。控制在0.1-72小时的范围内即可。由于它取决于底物和反应条件，优选在通过气相色谱、液相色谱或NMR等分析手段跟踪反应进展时，将原料差不多已消失的时间确定为终点。
后处理没有特别限制。通常，可以通过将反应终止液体倒入水或碱金属无机碱(如碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾)的水溶液中，接着用有机溶剂(如甲苯、均三甲苯、二氯甲烷或乙酸乙酯)萃取来获得粗产物。作为来自硫酰氟的副产物所产生的氟代硫酸与有机碱形成的盐或者氟代硫酸的碱金属盐在水中的分散非常高。因此，通过简单的操作诸如水洗可以有效除去这些盐以及获得化学纯度高的式[2]所示的目标氟代衍生物。根据需要，可以通过活性炭处理、蒸馏、重结晶等将它纯化以具有更高的化学纯度。
实施例 下面，通过实施例具体解释本发明的实施方案。然而，本发明不限于这些实施例。
[实施例1] 向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中装入2.45g(9.99mmol，1.00eq)由下式所示的4-羟基脯氨酸衍生物、 [化学式19]
10.0mL乙腈和1.10g(10.87mmol，1.09eq)三乙胺，接着降低内部温度至-40℃然后从钢瓶中鼓泡2.00g(19.60mmol，1.96eq)硫酰氟。使内部温度回到室温，进行搅拌20小时20分钟。通过气相色谱测量发现反应转化率为100％。将反应终止后的液体倒入碳酸钾水溶液[由2.80g(20.26mmol，2.03eq)碳酸钾和50.0mL水制成]中，接着用50.0mL乙酸乙酯萃取两次。在减压下浓缩经回收的有机层，接着真空干燥，由此得到褐色油状物质的由下式所示的4-氟脯氨酸衍生物的粗产物， [化学式20]
该粗产物的回收量略大于理论收率的重量。由气相色谱测量发现粗产物的选择性是82.4％(将主要的三种称为杂质A-C时，杂质A、杂质B和杂质C分别占8.2％、3.3％和4.9％)。所得到的4-氟脯氨酸衍生物的粗产物的仪器数据如下所示(归属于由NBoc基团产生的E/Z异构体的混合物)。由19F-NMR光谱发现粗产物完全不含衍生自氟代硫酸的盐(FSO3H·Et3N或FSO3K)。
1H-NMR(标准物质Me4Si，重溶剂CDCl3)，δppm1.43&1.49(s×2，共9H)，1.95-2.55(共2H)，3.51-3.94(共2H)，3.75(S，3H)，4.36-4.58(共1H)，5.10-5.31(共1H)。
19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)，ppm-11.27(共1F)。
[实施例2] 向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中装入2.45g(9.99mmol，1.00eq)由下式所示的4-羟基脯氨酸衍生物、 [化学式21]
13.0mL 乙腈、3.50g(34.59mmol，3.46eq)三乙胺和1.60g(9.92mmol，0.99eq)三乙胺三(氟化氢)络合物，接着降低内部温度至-40℃然后从钢瓶中鼓泡2.00g(19.60mmol，1.96eq)硫酰氟。使内部温度回到室温，进行搅拌20小时。通过气相色谱测量发现反应转化率为100％。将反应终止后的液体倒入碳酸钾水溶液[由6.30g(45.58mmol，4.56eq)碳酸钾和100.0mL水制成]中，接着用100.0mL乙酸乙酯萃取两次。在减压下浓缩经回收的有机层，接着真空干燥，由此得到褐色油状物质的由下式所示的4-氟脯氨酸衍生物的粗产物， [化学式22]
该粗产物的回收量略大于理论收率的重量。由气相色谱测量发现粗产物的选择性是91.0％(将主要的三种称为杂质A-C时，杂质A、杂质B和杂质C分别占6.4％、2.4％和0.1％)。所得到的4-氟脯氨酸衍生物的粗产物的仪器数据类似于实施例1中的。
[实施例3] 向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中装入12.30g(29.82mmol，1.00eq)由下式所示的1-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物、 [化学式23]
38.0mL乙腈、18.15g(179.37mmol，6.02eq)三乙胺和19.30g(119.71mmol，4.01eq)三乙胺三(氟化氢)络合物，接着降低内部温度至-40℃然后从钢瓶中鼓泡10.00g(97.98mmol，3.29eq)硫酰氟。使内部温度回到室温，进行搅拌16小时30分钟然后在40℃下搅拌5小时30分钟。通过液相色谱测量发现反应转化率不低于99％。将反应终止后的液体倒入碳酸钾水溶液[由58.00g(419.65mmol，14.07eq)碳酸钾和300.0mL水制成]中，接着用300.0mL乙酸乙酯萃取两次。用200.0mL的10％盐水洗涤经回收的有机层，在减压下浓缩和真空干燥，由此得到褐色油状物质的12.83g由下式所示的2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物的粗产物， [化学式24]
该粗产物的回收量略大于理论收率的重量。由液相色谱测量发现粗产物的选择性是83.2％。所得到的2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物的粗产物的仪器数据如下所示(观察到由两个THP基团产生的四种非对映体)。
19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)，δppm-43.13(dt，51.9Hz，15.4Hz)，-42.50(dt，51.5Hz，15.4Hz)，-37.62(dt，51.5Hz，15.0Hz)，-37.55(dt，51.9Hz，15.0Hz)/共1F。
[实施例4] 向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中装入9.60g(81.27mmol，1.00eq，光学纯度98.4％ee)由下式所示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物、 [化学式25]
27.0mL均三甲苯和8.50g(84.00mmol，1.03eq)三乙胺，接着降低内部温度至-40℃然后从钢瓶中鼓泡11.50g(112.68mmol，1.39eq)硫酰氟。使内部温度回到室温，进行搅拌22小时10分钟。通过气相色谱测量发现反应转化率为100％。将反应终止后的液体倒入碳酸钾水溶液[由7.90g(57.16mmol，0.70eq)碳酸钾和100.0mL水制成]中，接着用45.0mL均三甲苯萃取两次。用盐酸的盐水(由95.0mL的1N盐酸和10.00g食盐制成)洗涤经回收的有机层，由此得到110.63g由下式所示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的粗产物的均三甲苯溶液。
[化学式26]
由气相色谱测量发现粗产物的选择性不小于99.0％(除了均三甲苯以外)。使该粗产物的均三甲苯溶液进行分馏(81-90℃/20000Pa)，由此回收26.82g主要馏分。由1H-NMR谱发现该主要馏分含46.90mmol光学活性α-氟代羧酸酯衍生物，以及该主要馏分的浓度是21.0wt％。总收率为58％。所得光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的主要馏分的光学纯度和仪器数据如下所示。
光学纯度97.7％ee(通过在四氢呋喃中用过量的氢化铝锂进行氢化物还原，然后通过使得到的(R)-2-氟-1-丙醇形成Mosher酯，接着进行气相色谱来确定。不对称转录百分比是99.3％)。
1H-NMR(标准物质Me4Si，重溶剂CDCl3)，δppm1.32(t，7.2Hz，3H)，1.58(dd，23.6Hz，6.9Hz，3H)，4.26(q，7.2Hz，2H)，5.00(dq，49.0Hz，6.9Hz，1H)。
19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)，δppm-21.88(dq，48.9Hz，24.4Hz，1F)。
[实施例5] 向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中装入3.50g(15.00mmol，1.00eq)由下式所示的伯醇衍生物、 [化学式27]
30.0mL乙腈、8.35g(82.52mmol，5.50eq)三乙胺和4.84g(30.02mmol，2.00eq)三乙胺三(氟化氢)络合物，接着降低内部温度至-40℃然后从钢瓶中鼓泡7.86g(77.01mmol，5.13eq)硫酰氟。使内部温度回到室温，进行搅拌1小时10分钟。在60℃下进一步进行搅拌39小时30分钟。通过气相色谱测量发现反应转化率为100％。向反应终止液体中加入50.0mL水，接着在减压下浓缩，然后向浓缩残余物中加入50.0mL水，接着用100.0mL乙酸乙酯萃取一次。用无水硫酸钠干燥经回收的有机层，接着在减压下浓缩并真空干燥，由此获得2.72g作为黑褐色油状物质的由下式所示单氟甲基衍生物的粗产物。
[化学式28]
由气相色谱测量发现粗产物的选择性为69.4％。通过19F-NMR的内标法(内标物C6F6)发现该粗产物含3.45mmol单氟甲基衍生物。收率为23％。所得单氟甲基衍生物的粗产物的仪器数据如下所示。
1H-NMR(标准物质Me4Si，重溶剂CDCl3)，δppm0.90(d，6.8Hz，3H)，1.08(d，6.8Hz，3H)，2.44(m，1H)，4.24(m，1H)，4.76(ddd，46.6Hz，9.5Hz，4.8Hz，1H)，5.01(dt，46.6Hz，9.5Hz，1H)，7.74(Ar-H，2H)，7.86(Ar-H，2H)。
19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)，δppm-62.12(dt，13.3Hz，46.6Hz，1F)。
通过参照Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1999，John Wiley & Sons，Inc，可以从商业上的光学活性缬氨醇生产原料底物的伯醇衍生物。参照同一本书，可以使所得到的单氟甲基衍生物转化成光学活性1-异丙基-2-氟乙胺而不损害光学纯度。
[实施例6] 向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中装入1.39g(7.98mmol，1.00eq)由下式所示的伯醇衍生物、 [化学式29]
16.0mL乙腈、4.45g(43.98mmol，5.51eq)三乙胺和2.58g(16.00mmol，2.01eq)三乙胺三(氟化氢)络合物，接着降低内部温度至-40℃然后从钢瓶中鼓泡3.00g(29.39mmol，3.68eq)硫酰氟。使内部温度回到室温，进行搅拌19小时15分钟。通过气相色谱测量发现反应转化率为100％。向反应终止液体中加入10.0mL水，接着在减压下浓缩乙腈，然后用30.0mL乙酸乙酯对浓缩残余物萃取一次。用10.0mL饱和盐水洗涤经回收的有机层，接着用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩并真空干燥，由此获得0.36g作为褐色油状物质的由下式所示单氟甲基衍生物的粗产物。
[化学式30]
由气相色谱测量发现粗产物的选择性为98.6％。收率为26％。所得单氟甲基衍生物的粗产物的仪器数据如下所示。
1H-NMR(标准物质Me4Si，重溶剂CDCl3)，δppm1.42-1.88(m，10H)，3.35-3.52(m，2H)，3.70-3.88(m，2H)，4.45(dt，46.8Hz，6.1Hz，2H)，4.56(m，1H)。
19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)，δppm-56.37(七重峰，23.4Hz，1F)。
通过参照Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，1999，John Wiley & Sons，Inc，可以从商业上的光学活性1，4-丁二醇生产原料底物的伯醇衍生物。参照同一本书，可以使所得到的单氟甲基衍生物转化成4-氟-1-丁醇。
[实施例7] 向不锈钢(SUS)制耐压反应容器中装入1.58g(9.98mmol，1.00eq)由下式所示的伯醇衍生物、 [化学式31]
20.0mL乙腈、5.57g(55.04mmol，5.52eq)三乙胺和3.22g(19.97mmol，2.00eq)三乙胺三(氟化氢)络合物，接着降低内部温度至-40℃然后从钢瓶中鼓泡2.04g(19.99mmol，2.00eq)硫酰氟。使内部温度回到室温，进行搅拌22小时20分钟。通过气相色谱测量发现反应转化率为100％。向反应终止液体中加入20.0mL水，接着用20.0mL乙酸乙酯进行萃取一次。用20.0mL水洗涤经回收的有机层，然后用20.0mL饱和盐水洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，在减压下浓缩，由此获得作为褐色油状物质的由下式所示单氟甲基衍生物的粗产物。
[化学式32]
由气相色谱测量发现粗产物的选择性为94.2％。通过19F-NMR的内标法(内标物C6F6)发现该粗产物含2.10mmol单氟甲基衍生物。收率为21％。所得单氟甲基衍生物的粗产物的仪器数据如下所示。
1H-NMR(标准物质Me4Si，重溶剂CDCl3)，δppm0.89(t，6.8Hz，3H)，1.20-1.45(m，14H)，1.60-1.70(m，2H)，4.44(dt，47.6Hz，6.2Hz，2H)。
19F-NMR(标准物质C6F6，重溶剂CDCl3)，δppm-55.97(七重峰，23.8Hz，1F)。
将商业上的产品用作该原料底物的伯醇衍生物。
权利要求
1.一种生产由式[2]表示的氟代衍生物的方法，
[化学式34]
其通过在有机碱的存在下使由式[1]表示的羟基衍生物与硫酰氟(SO2F2)反应来产生，
[化学式33]
在式[1]和式[2]中，R、R1和R2各自独立地是氢原子、烷基、经取代的烷基、芳环基团或烷氧羰基。
2.权利要求1的生产氟代衍生物的方法，其特征在于通过使“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”进一步存在于体系中而进行所述反应。
3.一种生产由式[2a]表示的氟代衍生物的方法，
[化学式36]
其通过在有机碱的存在下使由式[1a]表示的羟基衍生物与硫酰氟(SO2F2)反应来产生，
[化学式35]
在式[1a]和式[2a]中，R、R1和R2各自独立地表示氢原子、烷基、经取代的烷基、芳环基团或烷氧羰基，
所述烷基定义为C1-C16直链或支链烷基，
所述经取代的烷基定义为以下烷基，其中卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不饱和基团、芳环基团、核酸碱基、芳环氧基、脂族杂环基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基或受保护的羧基以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代，
任意两个烷基或经取代烷基的任何碳原子它们自己可以形成共价键以具有脂族环，以及该脂族环的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子取代以具有脂族杂环，
所述芳环基团定义为芳烃基团或含有氧原子、氮原子或硫原子的芳族杂环基团，
所述烷氧羰基定义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，以及该烷氧基和任意烷基或经取代烷基的任意碳原子它们自己可以形成共价键以具有内酯环。
4.权利要求3的生产氟代衍生物的方法，其特征在于通过使“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”进一步存在于体系中而进行所述反应。
5.一种生产由式[4]表示的光学活性氟代衍生物的方法，
[化学式38]
其通过在有机碱的存在下使由式[3]表示的光学活性羟基衍生物与硫酰氟(SO2F2)反应来产生，
[化学式37]
在式[3]和式[4]中，R和R1各自独立地表示烷基、经取代的烷基或烷氧羰基，
*表示不对称碳原子(R和R1不是采取相同的取代基)，
所述烷基定义为C1-C16直链或支链烷基，
所述经取代的烷基定义为以下烷基，其中卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不饱和基团、芳环基团、核酸碱基、芳环氧基、脂族杂环基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基或受保护的羧基以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代，
两个烷基或经取代烷基的任何碳原子它们自己可以形成共价键以具有脂族环，以及该脂族环的碳原子可以部分地用氮原子或氧原子取代以具有脂族杂环，
所述烷氧羰基定义为包含C1-C12直链或支链烷氧基的烷氧羰基，以及该烷氧基和任意烷基或经取代烷基的任意碳原子它们自己可以形成共价键以具有内酯环，
羟基共价结合的碳原子的立体化学通过所述反应被反转。
6.权利要求5的生产光学活性氟代衍生物的方法，其特征在于通过使“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”进一步存在于体系中而进行所述反应。
7.一种生产由式[6]表示的4-氟脯氨酸衍生物的方法，
[化学式40]
其通过在有机碱的存在下使由式[5]表示的4-羟基脯氨酸衍生物与硫酰氟(SO2F2)反应来产生，
[化学式39]
在式[5]和式[6]中，R2表示仲氨基的保护基团，R4表示羧基的保护基团，*表示不对称碳原子，以及该4-位的立体化学通过该反应被反转，而2-位的立体化学得以保持。
8.权利要求7的生产4-氟脯氨酸衍生物的方法，其特征在于通过使“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”进一步存在于体系中而进行所述反应。
9.一种生产由式[8]表示的2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物的方法，
[化学式42]
其通过在有机碱的存在下使由式[7]表示的l-β-D-阿糖呋喃脲嘧啶衍生物与硫酰氟(SO2F2)反应来产生，
[化学式41]
在式[7]和式[8]中，R5和R6各自独立地表示羟基的保护基团。
10.权利要求9的生产2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物的方法，其特征在于通过使“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”进一步存在于体系中而进行所述反应。
11.一种生产由式[10]表示的光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法，
[化学式44]
其通过在有机碱的存在下使由式[9]表示的光学活性α-羟基羧酸酯衍生物与硫酰氟(SO2F2)反应来产生，
[化学式43]
在式[9]和式[10]中，R7表示C1-C12烷基或经取代的烷基，R8表示C1-C8烷基，R7和R8的烷基或经取代烷基的任何碳原子它们自己可以形成共价键以具有内酯环，*表示不对称碳原子，以及α-位的立体化学通过该反应被反转。
12.权利要求11的生产光学活性α-氟代羧酸酯衍生物的方法，其特征在于通过使“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”进一步存在于体系中而进行所述反应。
13.一种生产由式[12]表示的单氟甲基衍生物的方法，
[化学式46]
其通过使由式[11]表示的伯醇衍生物与硫酰氟(SO2F2)在有机碱的存在下反应来产生，
[化学式45]
在式[11]和式[12]中，R表示烷基或经取代的烷基，
所述烷基定义为C1-C16直链或支链烷基，
所述经取代的烷基定义为以下烷基，其中卤原子、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、低级烷基氨基、低级烷基硫基、氰基、氨基羰基(CONH2)、不饱和基团、芳环基团、核酸碱基、芳环氧基、脂族杂环基、受保护的羟基、受保护的氨基、受保护的硫醇基或受保护的羧基以任意数目和任意组合在该烷基的任意碳原子上对其进行取代。
14.权利要求13的生产单氟甲基衍生物的方法，其特征在于通过使“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”进一步存在于体系中而进行所述反应。
全文摘要
本发明发现了在有机碱存在下或者在有机碱和“包含有机碱和氟化氢的盐或络合物”的存在下，通过使羟基衍生物与硫酰氟(SO2F2)反应可以生产氟代衍生物。按照本发明的生产方法，不必使用在工业应用中不优选的全氟链烷磺酰氟，以及即使以大规模也可以有利地生产光学活性氟代衍生物，该氟代衍生物是药物、农药和光学材料的重要中间体，特别是4-氟脯氨酸衍生物、2’-脱氧-2’-氟尿苷衍生物、光学活性α-氟代羧酸酯衍生物等。
文档编号C07C69/63GK101111462SQ20068000342
公开日2008年1月23日 申请日期2006年3月17日 优先权日2005年3月18日
发明者石井章央, 大塚隆史, 安本学, 鹤田英之, 伊野宫宪人, 植田浩司, 茂木香织 申请人:中央硝子株式会社