一种制备瑞加德松的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及一种制备瑞加德松的方法，即一种制备 (I- {9 [4S，2R，3R，5R] -3, 4-二羟基-5-(羟甲基）氧杂环戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基} 吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺的方法。
【背景技术】
[0002] 瑞加德松，是一种具有高度选择性的腺苷A2a受体激动剂，用于放射性核素心机灌 注成像应激剂药物，作为心脏影像的心脏血管舒张剂已经在美国进行临床应用。
[0003] 瑞加德松，化学名为（I- {9 [4S，2R，3R，5R] -3, 4-二羟基-5-(羟甲基）氧杂环 戊-2-基]-6-氨基嘌呤-2-基}吡唑-4-基）-N-甲基甲酰胺，结构式如下：
[0004]
【主权项】
1. 一种制备瑞加德松的方法，其特征在于，包括： 步骤1、式III所示化合物在异丙醇溶液中与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯发生环化反 应生成式IV所示化合物； 步骤2、式IV所示化合物在甲胺的甲醇溶液中酰化生成式V所示化合物； 步骤3、式V所示化合物在甲醇溶液中与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护即得瑞加德 松；
2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1所述环化反应中所述式III所示化 合物、2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯与异丙醇的质量比为1: (0.23~0.45): (10~20)。
3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤2所述酰化反应中所述式IV所示化 合物与甲胺的甲醇溶液的质量比为1:15~1:50。
4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3所述脱保护反应中所述四丁基氟化 铵的用量为所述式IV所示化合物重量的0. 8倍~2倍。
5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤3还包括瑞加德松分离步骤，所述分 离为将反应液加入正己烷中搅拌过滤后收集固体即得瑞加德松。
6. 根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤3还包括瑞加德松纯化步骤，所述纯 化为将分离得到的瑞加德松以甲醇与二氯甲烷的混合溶液为流动相进行硅胶柱层析。
7. -种式III所示化合物，
8. -种式III所示化合物的制备方法，其特征在于，包括： 步骤a、在有机溶剂中、在催化剂作用下，以叔丁基二甲基氯硅烷为保护剂，对2-氯腺 苷的羟基进行保护得到式II所示化合物； 步骤b、式II所示化合物在醇类溶剂中与水合肼发生取代反应生成式III所示化合 物；
9. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤a所述有机溶剂为二甲基甲酰胺或吡 啶。
10. 根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤a所述催化剂为咪唑。
【专利摘要】本发明属于药物化学领域，公开了一种制备瑞加德松的方法。本发明所述制备瑞加德松的方法，以式III所示化合物为反应原料与2-甲酰基-3-氧代丙酸乙酯在异丙醇中发生环化反应，生成式IV所示化合物；之后以式IV所示化合物为底物，与甲胺的甲醇溶液发生酰化反应，生成式V所示化合物；然后在甲醇溶液中，式V所示化合物与四丁基氟化铵反应脱去羟基保护制得瑞加德松。本发明所述制备瑞加德松的方法以甲胺的甲醇溶液为反应介质和试剂，在常压条件下反应，一步反应生成甲酰胺化合物，无需经过水解后形成羧酸衍生物再进行酰化反应，缩短了反应步骤，避免使用高压反应设备，降低了生产投入成本，提高了生产安全系数，更适合大规模生产。
【IPC分类】C07H1-00, C07H19-167
【公开号】CN104744540
【申请号】CN201310732545
【发明人】刘伟, 张志刚, 任真
【申请人】上海紫源制药有限公司
【公开日】2015年7月1日
【申请日】2013年12月26日