酮内酯化合物的制备方法
【专利摘要】本发明提供了制备式(I)的化合物的方法。
【专利说明】酮内酯化合物的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及制备酮内酯化合物的改良的方法。
技术背景
[0002]大环内酯类是众所周知的一类抗微生物剂。在1952年从红霉素链霉菌中分离红霉素A，14-元大环内酯。用作为治疗剂的大环内酯的例子是罗红霉素、克拉霉素和阿奇霉素(氮杂内酯类)。酮内酯是半合成14-元环大环内酯衍生物，其特征是在3位存在酮基替代大环内酯环上的L-克拉定糖(cladinose)部分。泰利霉素和喹红霉素是酮内酯的例子。
[0003]美国专利第4，331，803号公开了红霉素的6-0-甲基衍生物，即克拉霉素。美国专利第4，349，545号公开了罗红霉素。氮杂内酯类阿奇霉素在美国专利第4，517，359号中公开。泰利霉素在专利EP680967A1和相应的专利US5, 635，485以及Bioorg.Med.Chem.Lett.1999, 9(21), 3075-3080中描述。另一种酮内酯喹红霉素(ABT773)在专利W098/09978和 J.Med.Chem.2000，43，1045 中公开。
[0004]从大环内酯和酮内酯化合物作为广谱抗微生物化合物的广泛使用的角度来说，在开发这些化合物中存在非常大的兴趣。可以看出，这些化合物是具有多个不对称中心的复杂化合物，这使其合成和纯化成为困难的任务。本发明的发明人现在惊讶地发现一种高产率和高纯度合成这些化合物 的高效率方法。
【发明内容】
[0005]在一个总的方面，提供了制备式⑴的化合物的方法
[0006]
【权利要求】
1.一种制备式(I)的化合物的方法
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的碱是氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、甲醇钠、叔丁醇钾和乙醇钠中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的质子溶剂是(^-(:6醇。
4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(a)中使用的质子溶剂是异丙醇。
5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，在步骤(b)中使用的溶剂是非极性质子惰性溶剂、或氯化溶剂或非极性质子惰性溶剂和氯化溶剂的混合物。
6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述的非极性质子惰性溶剂是正己烷、苯和甲苯中的一种或多种。
7.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述氯化溶剂是氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷和氯苯中的一种或多种。
8.如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过使用甲醇-水-HCl实现甲硅烷基保护基团的去保护。
9.一种制备式(I)的化合物的方法
【文档编号】C07H17/08GK103619863SQ201280024502
【公开日】2014年3月5日 申请日期:2012年3月12日 优先权日:2011年3月22日
【发明者】K·K·甘加基德加, F·M·迪万, A·瓦兰加奥卡, K·迪欧 申请人:沃克哈特有限公司