酮酸内酯氨基甲酸酯抗生素的合成的制作方法

专利名称：酮酸内酯氨基甲酸酯抗生素的合成的制作方法
技术领域：
本发明涉及大环内酯抗生素的制备，该抗生素可用作包括人的哺乳动物以及鱼和鸟类的抗菌剂和抗原生动物剂。
现已知道大环内酯抗生素可用于治疗哺乳动物、鱼和鸟类的广谱细菌和原生动物的感染。这种抗生素包括多种红霉素A的衍生物如氮红霉素，其可以从市场上购买到并在美国专利4474768和4517359中提到过，这两篇专利在此作为参考文献全部引用。其他大环内酯抗生素在98年12月17日公开的，指定美国的PCT公开号WO 98／56800以及美国临时申请60／111728和60／101263中公开并要求保护，所有这些文献在此均作为参考文献全部引用。下文描述的新方法提供具有抗多种细菌和原生动物感染活性的大环内酯化合物。
发明概述本发明涉及制备下式(15)化合物的方法 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或卤素取代，或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；该方法包括将下式(14)化合物用亲核试剂处理或溶剂分解以使得R6保护基团断裂， 其中R1-R5定义同上；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
在一个实施方案中，R6保护基团可以通过在醇或含水溶剂中在任选加入碱的情况下进行溶剂分解而除去，其中加入碱是为了加速反应。在制备式15化合物的方法中，合适的醇溶剂的例子包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇。碱的例子包括担不局限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾和氢氧化钡。
此外，R6保护基团可以用亲核试剂除去，亲核试剂包括担不局限于氢氧化铵、单烷基胺、二烷基胺、链烷硫醇或氢氧化物。可以使用的溶剂包括担不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲苯。优选的脱保护是在室温下、在甲醇中在加入碳酸钾的情况下进行。
根据本发明，化合物14可以通过在Swern条件下氧化下式(13)化合物制备 其中
R1-R6定义同上。
优选的是，Swern条件选自如下条件(a)在包括但不局限于二氯甲烷、二氯乙烷和四氯乙烷的惰性溶剂中；将二甲基亚砜用活化剂预活化，活化剂包括但不局限于草酰氯、三氟乙酐、磺酰氯和亚硫酰氯；然后加入化合物13。在约5分钟-24小时后，在约-80℃-50℃的温度下加入三烷基胺碱；(b)将化合物13和二甲基亚砜在一种所述的溶剂中预混合，然后加入所述的活化剂，在约5分钟-24小时的时间内加入三烷基胺碱。该反应在约-80℃-50℃的温度下进行。反应优选在约-5℃-5℃下在二氯甲烷中进行，其中将式13化合物和二甲基亚砜预混合并用三氟乙酐活化。约2小时后加入三乙胺。然后将反应混合物加热至室温。
根据本发明，化合物13可以通过在酸性条件下使用金属氢化物还原剂还原下式(12)化合物制备 其中R1-R6定义同上，还原剂包括但不局限于三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
溶剂包括但不局限于乙酸、乙腈或含有酸添加剂如乙酸的醇溶剂。醇溶剂包括但不局限于乙醇、甲醇、异丙醇或叔丁醇。反应优选在室温下在含有过量三乙酰氧基硼氢化钠的乙酸中进行。
根据本发明，化合物12可以通过在惰性溶剂中，在中性或酸性条件下将下式(11)化合物 其中R2-R4定义同上；以及C和D一起形成氧代，或者C和D独立为羟基、C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，与下式化合物(10)反应制备 其中R1、R5和R6定义同上。
酸性条件的例子包括使用酸添加剂，酸添加剂包括但不局限于乙酸和甲酸，溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和甲苯。反应也可以在中性条件下进行，即通过在约80℃-110℃下不加入酸添加剂，在一种上述溶剂中加热反应物。反应优选在约室温下，在乙酸或含有乙酸的乙醇中进行。
根据本发明，化合物10可以通过将下式(9)化合物 其中R1和R6定义同上，与式H2NOR5所示的试剂以其游离碱或其酸加成盐的形式在极性溶剂中在加入或不加入碱情况下反应制备。碱包括但不局限于吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、胺碱或二甲基氨基吡啶，极性溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。反应在约40℃-100℃的高温度下进行。优选在约80℃-85℃下，在异丙醇中使用过量甲氧基胺盐酸盐进行反应。
根据本发明，化合物9可以通过在极性溶剂中在温度约-25℃-100℃下在有水或没有水情况下将下式化合物(2)与酸反应制备 其中R1和R6定义同上；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中
X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
极性溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸和甲酸。酸包括但不局限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸、对甲苯磺酸(tosic)、三氟甲磺酸(triflic)或三氟乙酸。反应优选在约30-40℃下在含有12N HCl的甲醇中进行。
根据本发明，化合物2可以通过在惰性溶剂中将下式(1)化合物与羰基源和碱反应，然后用肼处理制备 其中R1和R6定义同上，R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；或者R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
羰基源包括但不局限于羰基二咪唑(CDI)、光气、三光气、羰基二苯并三唑、羰基二羟基苯并三唑或羰基二-1，2，4-三唑；碱包括但不局限于1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶、六甲基二硅氮烷钠、二异丙基氨基锂或六甲基二硅氮烷钾。惰性溶剂包括但不局限于异丙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷或二氯乙烷。其中监测形成下式中间体(5)的反应 其中R1和R6定义同上，R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OSi(R10)3、-OC(O)X或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；或者R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S；或者R8和R9可以一起形成下式基团 每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；以及X是咪唑、1，2，4-三唑、羟基苯并三唑或苯并三唑。
优选的是，反应用CDI和DBU在醚溶剂，最优选在四氢呋喃中在有或无异丙醚存在下进行。
一旦完成转化至中间体5，在约-78℃-50℃下向反应中加入肼或水合肼。优选在约10℃-20℃下加入肼。
在本发明的另一方面中，下式(15)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤素、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；可以通过在Swern条件下氧化下式(13)化合物制备 其中R1-R5定义同上，R6是氢。
优选的是，Swern条件选自如下条件(a)在包括但不局限于二氯甲烷、二氯乙烷和四氯乙烷的惰性溶剂中；将二甲基亚砜用活化剂预活化，活化剂包括但不局限于草酰氯、三氟乙酐、磺酰氯和亚硫酰氯；然后加入式13化合物。在约5分钟-24小时后，在约-80℃-50℃的温度下加入三烷基胺碱；(b)将化合物13和二甲基亚砜在一种所述的溶剂中预混合，然后加入所述的活化剂，在约5分钟-24小时的时间内，加入三烷基胺碱。该反应在约-80℃-50℃的温度下进行。反应优选在约-5℃-5℃下在二氯甲烷中进行，其中将式13化合物和二甲基亚砜预混合并用三氟乙酐活化。约2小时后加入三乙胺。然后将反应混合物加热至室温。
在本发明的另一方面中，下式(10)化合物 其中R1和R5定义同上；R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；通过将下式(2)化合物 其中R1和R6定义同上；R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基，与式H2NOR5(其中R5定义同上)所示试剂的酸加成盐在极性溶剂中在加入或不加入碱的情况下反应制备。碱包括但不局限于吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、胺碱或二甲基氨基吡啶，极性溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。反应在约40℃-150℃的高温度下进行。优选在约75℃-85℃下，在叔丁醇中使用过量甲氧基胺盐酸盐和1当量2，6-二甲基吡啶进行反应。
在本发明的另一方面中，式13化合物可以通过在各种溶剂中在酸性条件下将式10化合物 其中R1、R5和R6定义同上，与下式(11)化合物反应制备 其中R2-R4定义同上；以及C和D一起形成氧代，或者C和D独立为羟基、C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，
溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。可以使用乙酸作为添加剂、溶剂或共溶剂。反应优选在室温下，在乙酸或含有乙酸的乙醇中进行。监测转化成式12中间体的反应。用金属氢化物还原剂处理式12中间体，还原剂包括但不局限于三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选在室温下用过量的三乙酰氧基硼氢化钠处理中间体12以制备式13化合物。
在本发明的另一方面中，式12化合物 其中R1-R6定义同上，可以通过在酸性条件下在醇溶剂中将下式(20)化合物 其中每个R11独立选自H、-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3，其中n是0-2的整数；其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及其中所述烷基、烷氧基或烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；与下式化合物反应制备 其中R2和R3定义同上。
醇溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇，酸包括但不局限于乙酸或甲酸。监测形成式11中间体的反应，在这时加入上述式10化合物。反应优选在室温下在含有乙酸的乙醇中进行。
在本发明的另一方面中，下式(13)化合物 其中R1-R5定义同上，R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；可以通过在酸性条件下将下式(20)化合物以游离碱或酸加成盐的形式， 其中R11定义同上，与下式化合物 其中R2和R3定义同上和下式(10)化合物反应制备 其中R1、R5和R6定义同上。用作添加剂或共溶剂的酸为乙酸和甲酸，溶剂包括但不局限于乙酸、甲酸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷或四氢呋喃。监测形成上述式12中间体的反应，在这时将其用金属氢化物还原剂处理，还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。反应优选在室温下在乙酸中进行，其中含有或不含二氯甲烷作为共溶剂，使用过量的式20化合物的二盐酸盐，在形成式12化合物之后加入过量的三乙酰氧基硼氢化钠。
在本发明的另一方面中，下式(12)化合物 其中R1-R6定义同上，可以通过在酸性条件下将下式(20)化合物以游离碱或酸加成盐的形式， 其中R11定义同上，与下式化合物 其中R2和R3定义同上和下式(10)化合物反应制备 其中R1、R5和R6定义同上。用作添加剂或共溶剂的酸为乙酸和甲酸，溶剂包括但不局限于乙酸、甲酸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷或四氢呋喃。
在本发明的另一方面中，下式(11)化合物 其中R2-R4定义同上；以及C和D一起形成氧代，或者C和D独立为羟基、C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，可以通过在各种醇溶剂中在酸性条件下将下式(20)化合物 其中R11定义同上，与下式化合物反应制备 其中R2和R3定义同上。溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。可以用作添加剂或共溶剂的酸包括但不局限于乙酸和甲酸。反应优选在室温下，在含有乙酸的乙醇中进行。
在本发明的另一方面中，式20化合物可以通过将下式(21)化合物 其中每个Y独立选自N或CR12；每个R12独立选自氢、-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3，其中n是0-2的整数；以及Z是氯、溴或碘，与下式(22)化合物反应制备 其中R11定义同上，和R13是氢、-C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
反应在钯催化剂和三烷基膦或三芳基膦存在下进行，钯催化剂包括但不局限于乙酸钯(Ⅱ)，三烷基膦或三芳基膦包括但不局限于三苯基膦、三叔丁基膦或三邻甲苯基膦。反应中碱包括但不局限于碳酸铯或碳酸钾，溶剂包括但不局限于二甲基甲酰胺或N-甲基吡啶烷酮，温度为约25℃-200℃。优选在回流的二甲基甲酰胺中在乙酸钯(Ⅱ)、三苯基膦和碳酸铯存在下将苄基咪唑和3-溴吡啶进行反应。
在本发明的另一方面中，式20化合物可以通过将下式(23)化合物 其中R14选自羟基、C1-C10烷氧基和C1-C10烷基，其中烷基或烷氧基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；Y定义同上，与下式(24)或(25)化合物反应制备 其中R11和R13定义同上，以及R15选自氯、溴或碘。
反应在惰性溶剂、碱和钯催化剂存在下，在约25℃-125℃的温度下进行约30分钟-48小时。碱包括但不局限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾和氢氧化钡。合适的钯催化剂包括但不局限于四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)合钯(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、氯化烯丙基钯二聚物和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。反应介质也可以任选含有三芳基膦或三烷基膦，其例子包括但不局限于三苯基膦、三(邻甲苯基)膦和三叔丁基膦，也可以含有碘化四丁基铵。惰性溶剂包括但不局限于四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷。优选在回流下在二甲基甲酰胺中用氢氧化钾、四(三苯基膦)钯(0)和碘化四丁基铵进行反应。
另一方面，式20化合物可以通过将下式(24)或(25)化合物 其中R11、R13和R15定义同上，与试剂反应，该试剂包括但不局限于(a)氯化烷基镁、溴化烷基镁或碘化烷基镁，其中烷基包括但不局限于甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或者镁(0)，然后用氯化锌、溴化锌或碘化锌处理，或者(b)氯化烷基锌、溴化烷基锌或碘化烷基锌，其中烷基包括但不局限于甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或者锌(0)和氯化锌、溴化锌或碘化锌，然后在钯催化剂存在下与下式(21)化合物反应制备 其中Y和Z定义同上，所述钯催化剂包括但不局限于四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)合钯(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、氯化烯丙基钯二聚物和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。反应介质也可以任选含有三芳基膦或三烷基膦，其包括但不局限于三苯基膦、三(邻甲苯基)膦和三叔丁基膦。惰性溶剂包括但不局限于四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷。优选在四氢呋喃中与溴化乙基镁，然后氯化锌，然后式21化合物和四(三苯基膦)合钯(0)进行反应，反应从约室温加热至70℃。
在本发明的另一方面中，式20化合物可以通过将下式(26)化合物 其中Y定义同上，以其游离碱或酸加成盐的形式与甲酰胺在约120℃-220℃的高温度下反应制备。反应优选在约150℃-170℃下在甲酰胺中进行。
在本发明的另一方面中，式20化合物可以通过将下式(26)化合物的游离碱或酸加成盐， 其中Y定义同上，与甲脒乙酸盐在约25℃-220℃的温度下在极性溶剂中在加入或不加入碱情况下反应制备。极性溶剂的例子包括但不局限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、甲酰胺和二甲基亚砜。碱的例子包括但不局限于乙酸钾和乙酸钠。优选在约60℃-70℃下在二甲基甲酰胺中在加入乙酸钾情况下进行反应。
在本发明的另一方面中，式13化合物可以通过将下式(19)化合物 其中R1-R4和R6定义同上，与下式所示的试剂的游离碱或酸加成盐在加入或不加入碱情况下反应制备H2NOR5其中R5定义同上，该反应包括在极性溶剂中使用碱来进行，其中碱包括但不局限于吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、胺碱或二甲基氨基吡啶，极性溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡啶烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。反应通常在约40℃-150℃的高温度下进行。优选在约75℃-85℃下在异丙醇中使用过量甲氧基胺盐酸盐进行反应。
根据本发明，化合物19可以通过将下式(17)化合物 其中R1-R4和R6定义同上，R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OSi(R10)3、-OC(O)X或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；与酸在极性溶剂中在约-25℃-100℃的温度下，在含有或不含水情况下反应制备。酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。极性溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸或甲酸。反应优选在约30-40℃下在含有12N HCl的甲醇中进行。
根据本发明，式17化合物可以通过将下式(16)化合物 其中R2、R3和R4定义同上，与下式(5)化合物 其中R1、R6和R7定义同上，X是咪唑、1，2，4-三唑、羟基苯并三唑或苯并三唑，在惰性溶剂中反应制备，惰性溶剂包括但不局限于异丙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。反应在0℃-150℃的温度下进行。反应优选在回流的乙腈中进行。
根据本发明，式(5)化合物可以通过将下式(1)化合物 其中R1、R6和R7定义同上，与羰基源和碱在惰性溶剂中反应制备。羰基源包括但不局限于羰基二咪唑(CDI)、光气、三光气、羰基二苯并三唑、羰基二羟基苯并三唑或羰基二-1，2，4-三唑；碱包括但不局限于1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶、六甲基二硅氮烷钠、二异丙基氨基锂或六甲基二硅氮烷钾。惰性溶剂包括但不局限于异丙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷或二氯乙烷。优选在醚溶剂中，最优选在四氢呋喃中用CDI和DBU进行反应，其中含有或不含异丙醚。
在本发明的另一方面中，式(13)化合物可以通过将下式(17)化合物 其中R1-R4、R6和R7定义同上，与下式试剂H2NOR5其中R5定义同上，以其酸加成盐的形式在约40-150℃的高温度下在极性溶剂中反应制备，其中加入或不加入碱。碱包括但不局限于吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、胺或二甲基氨基吡啶，极性溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈和二甲基乙酰胺或二甲基亚砜。优选在约70℃-90℃下，在叔丁醇中使用过量甲氧基胺盐酸盐和约1当量2，6-二甲基吡啶进行反应。
在本发明的另一方面中，式17化合物可以通过将下式(1)化合物 其中R1、R6和R7定义同上，与羰基源和碱在惰性溶剂中反应，然后与式(16)化合物反应制备。羰基源包括但不局限于羰基二咪唑(CDI)、光气、三光气、羰基二苯并三唑、羰基二羟基苯并三唑或羰基二-1，2，4-三唑；碱包括但不局限于1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶、六甲基二硅氮烷钠、二异丙基氨基锂或六甲基二硅氮烷钾。惰性溶剂包括但不局限于异丙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷或二氯乙烷。优选在乙腈中用CDI和DBU进行反应。监测形成下式所示的中间体的反应 其中R1、R6、X和R7定义同上。
一旦完成至式5的转化，就在约0℃-150℃下向反应中加入式16化合物。优选在约25℃-75℃下加入。
根据本发明，式16化合物可以通过将下式(32)化合物 其中R2、R3和R4定义同上；R16是-C(O)OR5，在适合除去R16保护基团的条件下反应制备。其中R16是叔丁基氨基甲酸酯基(BOC)，在约25℃-200℃的温度下在各种极性或非极性溶剂中用酸进行反应，其中含有或不含水。酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。极性或非极性溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸、甲酸、甲苯、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷和二氯甲烷。反应优选在约40℃-60℃下在含有6NHCl的甲醇中进行。
根据本发明，式32化合物可以通过将下式(31)化合物 其中R2、R3和R4定义同上，与三烷基膦或三芳基膦和下式试剂在惰性溶剂中反应制备 其中R5定义同上。
膦的例子包括但不局限于三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦或三丁基膦。惰性溶剂的例子包括但不局限于二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷、乙腈或四氢呋喃。优选在约0℃-室温下在四氢呋喃中用三苯基膦和氮杂二羧酸二叔丁基酯进行反应。
根据本发明，式31化合物可以通过将下式(30)化合物 其中R2、R3和R4定义同上；R17是Si(R10)3、R5、R6或C(O)OR5，在适合除去醇保护基团R17的条件下脱保护制备。
反应在约25℃-200℃的温度下，在极性或非极性溶剂中，在有或无水存在下进行，a)当R17是三取代的甲硅烷基、二取代的缩酮或一取代的缩醛时，反应使用酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸；或者如果
b)R17是三取代的甲硅烷基时，使用氟化物源，氟化物源包括但不局限于氟化四丁基铵、氢氟酸、HF-吡啶、氟化钾、氟化铯和氟化钠；极性或非极性溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸、甲酸、甲苯、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷和二氯甲烷。优选的是，R17是叔丁基二甲基甲硅烷基，反应在含有氟化四丁基铵的四氢呋喃中进行。
当R17是-C(O)OR5或R6时，保护基团包括用亲核试剂断裂。
a)在醇或含水溶剂中进行溶剂分解，其中任选加入碱以加速反应。醇溶剂的例子包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇。可以使用的碱的例子包括担不局限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾和氢氧化钡，或者b)使用在溶剂中的亲核试剂，亲核试剂包括担不局限于氢氧化铵、单烷基胺、二烷基胺、链烷硫醇或氢氧化物。溶剂包括担不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和甲苯。
优选的是，该脱保护是在室温下、在加入碳酸钾的甲醇中进行。
根据本发明，式30化合物可以通过将下式(29)化合物 其中R2、R3和R17定义同上，与式20化合物和碱在极性溶剂中反应制备。碱的例子包括但不局限于氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅叠氮化钾(potassiumhexamethyldisilazide)、六甲基二硅叠氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)和二异丙基氨基锂。溶剂的例子包括担不局限于二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜。优选在二甲基甲酰胺中用氢化钠进行反应。
根据本发明，式29化合物可以通过将下式(28)化合物 其中R2、R3和R17定义同上，与甲磺酰化剂和碱在惰性溶剂中反应制备。甲磺酰化剂包括但不局限于甲磺酸酐(mesic anhydride)、甲磺酰氯和甲磺酰溴。可以使用的碱包括但不局限于三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和二甲基氨基吡啶。惰性溶剂的例子包括但不局限于四氢呋喃、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷和二氯甲烷。优选的是在二氯甲烷中使用甲磺酰氯和三乙胺进行反应。
根据本发明，式28化合物可以通过将下式(27)化合物 其中R2和R3定义同上，用试剂和碱在非质子溶剂中选择性保护来制备。试剂包括但不局限于三取代甲硅烷基氯、三取代甲硅烷基咪唑、三氟甲磺酸三取代甲硅烷基酯、酰氯、酸酐、氯甲酸酯、碳酸酐、混合酐和异氰酸酯；碱包括但不局限于咪唑、三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和二甲基氨基吡啶；非质子溶剂包括但不局限于二甲基甲酰胺、N-甲基吡啶烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷和二氯甲烷。优选的是在约-5℃-5℃下，在二氯甲烷中使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑进行反应。
在本发明的另一方面中，式(16)化合物可以通过将下式(33)化合物 其中R2、R3、R4和R16定义同上，用金属氢化物还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在酸性条件下还原来制备。溶剂包括但不局限于乙酸、乙腈或含有酸添加剂如乙酸的醇溶剂。醇溶剂包括但不局限于乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇。优选的是在室温下在乙酸中用过量的三乙酰氧基硼氢化钠进行反应。
根据本发明，式(33)化合物通过将下式化合物 其中R2和R3定义同上，与下式试剂在中性或酸性条件下反应制备R16NHNH2其中R16定义同上。
作为添加剂、溶剂或共溶剂的-些代表性的酸是乙酸和甲酸，可使用的溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和甲苯。中性条件的例子是在约80℃-110℃下在没有酸添加剂的溶剂中加热反应物。优选的是反应在约室温下在乙酸或含有乙酸的乙醇中进行。
在本发明的另一方面中，式16化合物可以通过将下式化合物 其中R2和R3定义同上，与下式试剂R16NHNH2其中R16定义同上在酸性条件下在各种溶剂中反应，然后用金属氢化物还原剂包括三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原来制备。可作为添加剂、溶剂或共溶剂的一些代表性的酸包括但不局限于乙酸和甲酸，溶剂包括但不局限于乙腈、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。反应优选在约室温下在乙酸中进行，然后用三乙酰氧基硼氢化钠还原。
本发明还包括下式(14)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及除了当R1是-CH2CH3时R2或R3均不是H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(13)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代，其中除了R1不是-CH2CH3之外；以及除了当R1是-CH2CH3时R2或R3均不是H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还涉及下式(12)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；其中除了R1不能是-CH2CH3之外；以及除了当R1是-CH2CH3时R2或R3均不是H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、O和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(10)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代，其中除了R1不是-CH2CH3之外；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(9)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代，其中除了R1不能是-CH2CH3之外；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(2)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中
X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 其中除了当R1是-CH2CH3时，R7不能是下式基团之外 其中R13为氢、C(O)R4、Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
本发明还包括下式(1)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；其中除了当R1是-CH2CH3时，R7不能是下式基团之外 其中R13为氢、C(O)R4、Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。本发明还包括下式(34)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；其中除了R1不能是-CH2CH3之外，以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(19)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及除了当R1是-CH2CH3时R2和R3不能均为H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(17)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及除了当R1是-CH2CH3时R2和R3均不能为H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。本发明还包括下式(18)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及除了当R1是CH2CH3时R2或R3均不能为H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；条件是当R1是-CH2CH3以及R7为下式基团时 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，R2和R3中一个必须不是H。
本发明还包括下式(3)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；条件是当R1是-CH2CH3以及R2和R3分别独立为H时，R7不能为下式基团 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(4)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何-个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；条件是当R1是-CH2CH3时，R7不能为下式基团 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(5)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；以及X是咪唑、1，2，4-三唑、羟基苯并三唑或苯并三唑。条件是当R1是-CH2CH3以及R7为下式基团时 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代时，X一定不是咪唑。
本发明还包括下式(6)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；条件是当R1是-CH2CH3时，R7不能为下式基团 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
本发明还包括下式(16)化合物 其中每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数。
本发明还包括下式(32)化合物 其中
每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及每个R16独立为H或-C(O)OR5。
某些式15化合物可以含有不对称中心，因此以不同对映体形式存在。本发明涉及式15化合物的所有旋光异构体和立体异构体及其混合物的用途。具体讲，本发明包括位于式15大环内酯环C-10上甲基的R和S构型，以及与位于式15大环内酯环C-9上肟部分的氮原子连接的-OR1基团的E和Z异构体。
本发明也包括同位素标记的化合物及其可药用的盐，其与式15中所列举的那些化合物相同，但实际上其中一个或多个原子被具有与自然界中通常发现的原子质量或原子序数不同的原子质量或原子序数的原子所取代。可以结合入本发明化合物中的同位素的例子分别包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36C1。本发明的化合物、其前药以及含有上述同位素和／或其他原子的其他同位素的所述化合物或所述前药的可药用盐均在本发明的范围之内。本发明的某些同位素标记的化合物，例如结合入放射性同位素如3H或14C的那些化合物可用于药物和／或基质组织的分布测定。特别优选的是氚即3H和碳-14即14C同位素，因为它们容易制备和检测。另外，用重同位素如氘即2H取代能够获得某些由于较好代谢稳定性带来的治疗益处，例如增加体内的半衰期或降低药剂的需要量，因此在某些情况下是优选的。本发明式15的同位素标记化合物及其前药通常通过实施如下反应路线和／或实施例和制备中公开的方法制备，即通过用容易得到的同位素标记试剂代替非同位素标记试剂制备。
本发明还包括含有式15化合物的药物组合物和通过使用式15化合物前药来治疗细菌感染的方法。含有游离的氨基、酰氨基、羟基或羧基的式15化合物可以转化为前药。前药包括这样的化合物，其中氨基酸残基或两个或多个(例如两个、三个或四个)氨基酸残基的多肽链通过酰胺或酯键以共价键连接到式15化合物的游离氨基、羟基或羧基上。该氨基酸残基包括但不局限于20个天然存在的氨基酸，通常用3个字母符号命名，还包括4-羟基脯氨酸、羟赖氨酸、demosine、isodemosine、3-甲基组氨酸、正缬氨酸、β-丙氨酸、γ-氨基丁酸、瓜氨酸、高半胱氨酸、高丝氨酸、鸟氨酸和甲硫氨酸砜。
也包括其他类型的前药。例如，游离的羧基可以衍生为酰胺或烷基酯。酰胺和酯部分可以结合包括但不局限于醚、胺和羧酸官能团。游离的羟基可以使用包括但不局限于半琥珀酸酯、磷酸酯、二甲基氨基乙酸酯和磷酰氧基甲氧基羰基进行衍生，如在D．Fleisher，R．Bong，B．H．Stewart，AdvancedDrug Delivery Reviews(1996)19，115中所概述的那样。还包括羟基和氨基的氨基甲酸酯前药，例如羟基的碳酸酯前药和硫酸脂。还包括将羟基衍生为(酰氧基)甲基和(酰氧基)乙基醚，其中酰基可以是烷基酯、被包括但不局限于醚、胺和羧酸官能团任选取代，或者其中酰基为上文所述的氨基酸酯。该类型的前药在R．P．Robinson等人，J．Medicinal Chemistry(1996)39，10中有描述。
前药侧链的选择性导入可以在潮霉素A核心分子的羟基上进行。例如，可以使用叔丁基二甲基甲硅烷基氯将潮霉素A的六个羟基进行完全硅烷化。在室温下在甲醇中将六甲硅烷基衍生物与碳酸钾作用选择性地除去酚甲硅烷基，并允许在那个位置上再作选择性的修饰。在另一个实施例中，将潮霉素A进行不完全的硅烷化(参见PC 10186，R．Linde，2”-脱氧潮霉素A衍生物，美国临时专利申请60／084058，1998年5月4日申请)得到五甲硅烷基衍生物，其中C-2”羟基是游离的。在该衍生物上可以进行选择性地酰化、烷基化等得到C-2”上连接的前药。
发明详述在下面反应路线1-4中说明了本发明的方法和本发明化合物的制备。在如下反应路线以及随后的讨论中，除非另有说明，R1-R17、R24、X、X1、C、D、Y、Z均定义同上。如下反应路线以及随后的讨论描述了式1-26化合物的制备。
反应路线1
反应路线2
在反应路线1的步骤1中，将化合物1在惰性溶剂中用羰基源和碱处理。羰基源包括但不局限于羰基二咪唑(CDI)、光气、三光气、羰基二苯并三唑、羰基二羟基苯并三唑或羰基二-1，2，4-三唑；碱包括但不局限于1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶、六甲基二硅氮烷钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷钾或四甲基胍；惰性溶剂包括但不局限于异丙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。监测形成式5中间体的反应。优选的是，在醚溶剂、优选四氢呋喃中用CDI和DBU进行反应，其中含有或不含有二异丙醚。一旦完成至化合物5的转化，在-78℃-50℃下向反应中加入肼或水合肼。优选在-10℃-10℃下加入水合肼。在加入肼之前，反应经过中间体(3)和(4)并停止在中间体(5)(如反应路线2所示)。该反应的第二步(加入肼之后)包括中间体式(6)。在加入肼的温度下不会发生最初形成的碳10位上立体中心的异构化，因此C10位上的立体化学是最初抑制烯醇的结果。
在反应路线1的步骤2中，用酸可以将化合物2转化为化合物9，其中含有或不含水。酸包括但不局限于盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。反应可以在-25℃-100℃下在各种极性溶剂中进行，极性溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸和甲酸。反应优选在35℃下在含有12NHCl的甲醇中进行。
在反应路线1的步骤3中，化合物9可以通过使用式H2NOR5化合物以其游离碱或酸加成盐例如R5ONH3Cl的形式处理，转化为化合物10。该反应可以加入或不加入碱进行，其中碱包括但不局限于吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、胺碱或二甲基氨基吡啶。该反应可以在40℃-150℃的高温度下，在各种极性溶剂中进行，极性溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。优选在83℃下，在异丙醇中使用过量甲氧基胺盐酸盐进行反应。
在反应路线1的步骤4中，化合物10可以通过在中性或酸性条件下在各种溶剂中与化合物11反应转化为化合物12。可以作为添加剂、溶剂或共溶剂使用的一些代表性的酸包括但不局限于乙酸或甲酸，可使用的溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和甲苯。中性条件的例子是在50℃-150℃下在没有酸添加剂的一种上述溶剂中加热反应物。优选的是反应在约室温下在乙酸或含有乙酸的乙醇中进行。
在反应路线1的步骤5中，化合物12可以通过在酸性条件下用金属氢化物还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理转化为化合物13。溶剂包括乙酸或含有酸添加剂如乙酸的醇溶剂。醇溶剂包括但不局限于乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇。反应优选在室温下在含有过量三乙酰氧基硼氢化钠的乙酸中进行。
在反应路线1的步骤6中，化合物13可以通过在Swern条件下处理转化为化合物14。优选的是，Swern条件选自如下条件(a)在包括但不局限于二氯甲烷、二氯乙烷和四氯乙烷的惰性溶剂中；将二甲基亚砜用活化剂预活化，活化剂包括但不局限于草酰氯、三氟乙酐、磺酰氯和亚硫酰氯；然后加入化合物13。在约5分钟-24小时后，在约-80℃-50℃的温度下加入三烷基胺碱；(b)将化合物13和二甲基亚砜在一种所述的惰性溶剂中预混合，然后加入所述的活化剂，在约5分钟-24小时的时间内加入三烷基胺碱。该步骤在约-80℃-50℃的温度下进行。反应优选在0℃下在二氯甲烷中进行，其中将式13化合物和二甲基亚砜预混合并用三氟乙酐活化。约2小时后加入三乙胺。然后将反应物加热至室温。
在反应路线1的步骤7中，化合物14可以通过用亲核试剂处理以断裂R6保护基团，转化为化合物15。
在一实施方案中，R6保护基团可以通过在醇或含水溶剂中进行溶剂分解而除去，其中任选加入碱以加速反应。在制备式15化合物的方法中，合适的醇溶剂的例子包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇。碱的例子包括担不局限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾和氢氧化钡。
此外，R6保护基团可以用亲核试剂除去，亲核试剂包括担不局限于氢氧化铵、单烷基胺、二烷基胺、链烷硫醇或氢氧化物。可以使用的溶剂包括担不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙酸乙酯和甲苯。优选的是在室温下、在加入碳酸钾的甲醇中进行脱保护。
在另一实施方案中，化合物13可以通过在Swern条件下处理转化为化合物15，其中R6为H。优选的是，Swern条件选自如下条件(a)在包括但不局限于二氯甲烷、二氯乙烷和四氯乙烷的惰性溶剂中，将二甲基亚砜用活化剂预活化，活化剂包括但不局限于草酰氯、三氟乙酐、磺酰氯和亚硫酰氯；然后加入化合物13。在约5分钟-24小时后，在约-80℃-50℃的温度下加入三烷基胺碱；(b)将化合物13和二甲基亚砜在一种惰性溶剂中预混合，然后加入活化剂，在约5分钟-24小时的时间内加入三烷基胺碱。该步骤在约-80℃-50℃的温度下进行。反应优选在0℃下在二氯甲烷中进行，其中将式13化合物和二甲基亚砜预混合并用三氟乙酐活化。约2小时后加入三乙胺。然后将反应物加热至室温。
此外，分离的化合物2可以通过使用式H2NOR5所示试剂的酸加成盐处理转化为化合物10，其中加入或不加入碱。碱包括但不局限于在极性溶剂中的吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、胺碱或二甲基氨基吡啶，极性溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。反应在约40℃-150℃的高温度下进行。优选在约80℃下，在叔丁醇中使用过量甲氧基胺盐酸盐和1当量2，6-二甲基吡啶进行反应。
另外，化合物13可以通过在各种溶剂中，在酸性条件下将式10化合物与式11化合物反应制备。使用乙酸作为添加剂、溶剂或共溶剂，可使用的溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。反应优选在室温下，在乙酸或含有乙酸的乙醇中进行。监测转化为式12中间体的反应，在这时将其用金属氢化物还原剂处理，还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。优选在室温下用过量的三乙酰氧基硼氢化钠进行反应。
另外，式12化合物可以通过在酸性条件下在多种醇溶剂中将式20化合物与下式化合物反应制备。 可用作添加剂或共溶剂的一些代表性的酸为乙酸和甲酸，可使用的溶剂为醇，包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。监测形成式11中间体的反应，在这时加入式10化合物。优选的是反应在室温下在含有乙酸的乙醇中进行。
另外，式13化合物可以通过在酸性条件下将式20化合物以其游离碱或酸加成盐的形式与下式化合物 和式10化合物反应制备。可用作添加剂或共溶剂的一些代表性的酸为乙酸和甲酸，可使用的溶剂包括但不局限于乙酸、甲酸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷或四氢呋喃。该反应可以包括式34中间体化合物。监测形成中间体12的反应，在这时将其用金属氢化物还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠处理。反应优选在室温下在含有或不含二氯甲烷作为共溶剂的乙酸中进行，使用过量的式20化合物的二盐酸盐，在形成式12化合物之后加入过量的三乙酰氧基硼氢化钠。
另外，式12化合物可以通过在酸性条件下将式20化合物以其游离碱或酸加成盐的形式与下式化合物 和式10化合物反应制备。可用作添加剂或共溶剂的一些代表性的酸为乙酸和甲酸，可使用的溶剂包括但不局限于乙酸、甲酸、二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷或四氢呋喃。该反应包括式34中间体化合物。反应优选在室温下在含有或不含有二氯甲烷作为共溶剂的乙酸中进行，使用过量的式20化合物的二盐酸盐。
另外，式12化合物可以通过在酸性条件下在多种醇溶剂中将式20化合物与下式化合物反应制备。 可用作添加剂或共溶剂的一些代表性的酸为乙酸和甲酸，可使用的溶剂为醇，包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。监测形成式11中间体的反应，在这时加入式10化合物。优选的是反应在室温下在含有乙酸的乙醇中进行。
反应路线3
反应路线4
在反应路线3的步骤1中，式(5)化合物通过在惰性溶剂中将式2化合物与羰基源和碱反应制备，羰基源包括但不局限于羰基二咪唑(CDI)、光气、三光气、羰基二苯并三唑、羰基二羟基苯并三唑或羰基二-1，2，4-三唑；碱包括但不局限于1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶、六甲基二硅氮烷钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷钾或四甲基胍；惰性溶剂包括但不局限于异丙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。反应包括式(3)和(4)中间体化合物。[参见反应路线4]在反应路线3的步骤2中，式17化合物通过在多种惰性溶剂中将式(16)化合物与式5化合物反应制备，惰性溶剂包括但不局限于异丙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。反应在0℃-150℃下进行。反应优选在回流的乙腈中进行。反应包括式(18)中间体化合物。[参见反应路线4]在反应路线3的步骤3中，式19化合物通过将式(17)化合物与酸反应制备，其中含有或不含有水，所述酸包括例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。反应在-25℃-100℃下在多种极性溶剂中进行，极性溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸和甲酸。反应优选在35℃下在含有12NHCl的甲醇中进行。
在反应路线3的步骤4中，式13化合物可以通过将式H2NOR5化合物以其游离碱或其酸加成盐如R5ONH3Cl的形式反应制备。反应中可以加入或不加入碱，碱包括但不局限于吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、胺碱或二甲基氨基吡啶。反应在40℃-150℃的高温度下在多种极性溶剂中进行。极性溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。优选在约83℃下，在异丙醇中使用过量甲氧基胺盐酸盐进行反应。
另外，化合物17可以通过使用式H2NOR5所示试剂的酸加成盐处理转化为化合物13，其中加入或不加入碱。碱包括但不局限于在极性溶剂中的吡啶、2，6-二甲基吡啶、咪唑、胺碱或二甲基氨基吡啶，极性溶剂包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。反应在约40℃-150℃的高温度下进行。优选在约80℃下，在叔丁醇中使用过量的甲氧基胺盐酸盐和1当量2，6-二甲基吡啶进行反应。
另外，式17化合物可以通过在多种惰性溶剂中将化合物1与羰基源和碱反应制备。羰基源包括但不局限于羰基二咪唑(CDI)、光气、三光气、羰基二苯并三唑、羰基二羟基苯并三唑或羰基二-1，2，4-三唑；碱包括但不局限于1，8-二氮杂双环[5，4，0]十一碳-7-烯(DBU)、1，2-二甲基-1，4，5，6-四氢嘧啶、六甲基二硅氮烷钠、二异丙基氨基锂、六甲基二硅氮烷钾或四甲基胍；惰性溶剂包括但不局限于异丙醚、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。监测形成式5中间体的反应。优选的是，在乙腈中用CDI和DBU进行反应。一旦完成至式5化合物的转化，在0℃-150℃下向反应中加入式16化合物。优选在25℃-75℃下加入。 根据本发明，式11化合物可以通过在酸性条件下在多种醇溶剂中将式20化合物与下式化合物反应制备。 可用作添加剂或共溶剂的一些代表性的酸为乙酸和甲酸，可使用的溶剂例如醇，包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇或叔丁醇。优选的是反应在室温下在含有乙酸的乙醇中进行。 根据本发明，式20化合物可以通过将式21化合物与式22化合物反应制备。该反应在钯催化剂和三烷基膦或三芳基膦存在下进行，钯催化剂包括但不局限于乙酸钯(Ⅱ)，三烷基膦或三芳基膦包括但不局限于三苯基膦、三叔丁基膦或三邻甲苯基膦。反应中碱包括但不局限于碳酸铯或碳酸钾，溶剂包括但不局限于二甲基甲酰胺或N-甲基吡啶烷酮，温度为约25℃-200℃。优选在回流的二甲基甲酰胺中用乙酸钯(Ⅱ)、三苯基膦和碳酸铯将苄基咪唑和3-溴吡啶进行反应。 另外，式20化合物可以通过将式23化合物与式24或25化合物反应制备。反应在惰性溶剂、碱和钯催化剂存在下，在约25℃-125℃的温度下进行约30分钟-48小时。碱包括但不局限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾和氢氧化钡。合适的钯催化剂包括但不局限于四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)合钯(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、氯化烯丙基钯二聚物和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。反应介质也可以任选含有三芳基膦或三烷基膦，其例子包括但不局限于三苯基膦、三(邻甲苯基)膦和三叔丁基膦，也可以含有碘化四丁基铵。惰性溶剂包括但不局限于四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷。优选在回流下在二甲基甲酰胺中用氢氧化钾、四(三苯基膦)钯(0)和碘化四丁基铵进行反应。 另外，式20化合物可以通过将式24或25化合物与试剂反应，该试剂包括但不局限于(a)氯化烷基镁、溴化镁或碘化烷基镁，其中烷基包括但不局限于甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或镁(0)，然后用氯化锌、溴化锌或碘化锌处理，或者(b)氯化烷基锌、溴化烷基锌或碘化烷基锌，其中烷基包括但不局限于甲基、乙基、异丙基或叔丁基，或者锌(0)和氯化锌、溴化锌或碘化锌，然后在钯催化剂存在下与式21化合物反应制备。其中钯催化剂包括但不局限于四(三苯基膦)合钯(0)、二氯二(三苯基膦)合钯(Ⅱ)、乙酸钯(Ⅱ)、氯化烯丙基钯二聚物和三(二亚苄基丙酮)合二钯(0)。反应介质也可以任选含有三芳基膦或三烷基膦，其例子包括但不局限于三苯基膦、三(邻甲苯基)膦和三叔丁基膦。惰性溶剂包括但不局限于四氢呋喃、二噁烷和二甲氧基乙烷。优选在四氢呋喃中用溴化乙基镁，然后用氯化锌，然后用式21化合物和四(三苯基膦)合钯(0)进行反应，反应从室温加热至70℃。 另外，式20化合物可以通过将式26化合物以其游离碱或酸加成盐的形式，与甲酰胺在约120℃-220℃的高温度下反应制备。反应优选在160℃下在甲酰胺中进行。
另外，式20化合物可以通过将式26化合物以其游离碱或酸加成盐的形式，与甲脒乙酸盐在25℃-200℃的温度下在极性溶剂中反应制备，其中加入或不加入碱。极性溶剂的例子包括但不局限于二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙腈、甲酰胺和二甲基亚砜。碱的例子包括但不局限于乙酸钾和乙酸钠。优选在65℃下在二甲基甲酰胺中用乙酸钾进行反应。 根据本发明，式16化合物可以通过将式32化合物在适合除去R16保护基团的条件下反应制备。R16是叔丁基氨基甲酸酯基(BOC)时，可以与酸进行反应，其中含有或不含水，酸例如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸。反应可以在25℃-200℃的温度下在多种极性或非极性溶剂中进行，极性或非极性溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸、甲酸、甲苯、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷和二氯甲烷。反应优选在50℃下在含有6N HCl的甲醇中进行。
根据本发明，式32化合物可以通过将式31化合物与三烷基膦或三芳基膦和式R5OC(O)N=NC(O)OR5所示的试剂在惰性溶剂中反应制备。膦的例子包括但不局限于三苯基膦、三甲基膦、三叔丁基膦或三丁基膦。惰性溶剂的例子包括但不局限于二氯甲烷、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷、乙腈或四氢呋喃。优选在0℃-室温下在四氢呋喃中用三苯基膦和氮杂二羧酸二叔丁基酯进行反应。
根据本发明，式31化合物可以通过将式30化合物在适合除去醇保护基团R17的条件下脱保护制备。
a)当R17是三取代的甲硅烷基、二取代的缩酮或一取代的缩醛时，反应使用酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、烷基磺酸、对甲苯磺酸、三氟甲磺酸或三氟乙酸；或者b)如果R17是三取代的甲硅烷基时，反应使用氟化物源，氟化物源包括但不局限于氟化四丁基铵、氢氟酸、HF-吡啶、氟化钾、氟化铯和氟化钠；反应在25℃-200℃的温度下、在多种极性或非极性溶剂中进行，其中含有水或不含水，极性或非极性溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、乙酸、甲酸、甲苯、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷和二氯甲烷。该条件应足以除去R17。优选的是，如果R17是叔丁基二甲基甲硅烷基，反应在含有氟化四丁基铵的四氢呋喃中进行。
当R17是-C(O)OR5或R6时，保护基团可以用亲核试剂断裂。包括a)在醇或含水溶剂中进行溶剂分解，其中任选加入碱以加速反应。醇溶剂的例子包括但不局限于甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇。可以使用的碱的例子包括担不局限于碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾和氢氧化钡；或者b)使用在溶剂中的亲核试剂，亲核试剂包括担不局限于氢氧化铵、单烷基胺、二烷基胺、链烷硫醇或氢氧化物。溶剂包括担不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和甲苯。
优选的是，该脱保护是在室温下、在加入碳酸钾的甲醇中进行。
根据本发明，式30化合物可以通过将式29化合物与式20化合物和碱在极性溶剂中反应制备。可以使用的碱的例子包括但不局限于氢化钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、六甲基二硅叠氮化钾(potassium hexamethyldisilazide)、六甲基二硅叠氮化钠(sodium hexamethyldisilazide)和二异丙基氨基锂。可以使用的溶剂的例子包括担不局限于二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃和二甲基亚砜。优选在二甲基甲酰胺中用氢化钠进行反应。
根据本发明，式29化合物可以通过将式28化合物与甲磺酰化剂和碱在惰性溶剂中反应制备。甲磺酰化剂包括但不局限于甲磺酸酐(mesicanhydride)、甲磺酰氯和甲磺酰溴。可以使用的碱包括但不局限于三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和二甲基氨基吡啶。惰性溶剂的例子包括但不局限于四氢呋喃、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷和二氯甲烷。优选的是在二氯甲烷中用甲磺酰氯和三乙胺进行反应。
根据本发明，式28化合物可以通过将式27化合物与试剂和碱在非质子溶剂中选择性保护来制备。试剂包括但不局限于三取代甲硅烷基氯、三取代甲硅烷基咪唑、三氟甲磺酸三取代甲硅烷基酯、酰基氯、酸酐、氯甲酸酯、碳酸酐、混合酐和异氰酸酯；碱包括但不局限于咪唑、三烷基胺如三乙胺或二异丙基乙胺、吡啶、二甲基吡啶和二甲基氨基吡啶；非质子溶剂的例子包括但不局限于二甲基甲酰胺、N-甲基吡啶烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、甲苯、二氯乙烷、四氯乙烷、二噁烷和二氯甲烷。优选的是在0℃下，在二氯甲烷中用叔丁基二甲基甲硅烷基氯和咪唑进行反应。 在另一实施方案中，式16化合物可以通过将式33化合物与金属氢化物还原剂如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠在酸性条件下还原来制备。溶剂包括但不局限于乙酸、乙腈或含有酸添加剂如乙酸的醇溶剂。醇溶剂包括但不局限于乙醇、甲醇、异丙醇和叔丁醇。优选的是在室温下在乙酸中用过量的三乙酰氧基硼氢化钠进行反应。
根据本发明，式(33)化合物可以通过将下式化合物 与下式试剂
R16NHNH2在中性或酸性条件下反应制备。可以用作添加剂、溶剂或共溶剂的一些代表性的酸是乙酸和甲酸，可使用的溶剂包括但不局限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二甲基亚砜、二噁烷、二甲氧基乙烷、二氯甲烷、四氯乙烷、二氯乙烷、乙酸乙酯和甲苯。中性条件的例子是在80℃-110℃下在没有酸添加剂的溶剂中加热反应物。优选的是反应在室温下在乙酸或含有乙酸的乙醇中进行。
在另一实施方案中，式16化合物可以通过将下式化合物 与下式试剂R16NHNH2在酸性条件下在各种溶剂中反应，然后在酸性条件下用金属氢化物还原剂例如三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠还原来制备。可作为添加剂、溶剂或共溶剂的一些代表性的酸包括但不局限于乙酸和甲酸，可使用的溶剂包括但不局限于乙腈、二氯甲烷、四氯乙烷和二氯乙烷。反应优选在室温下在乙酸中进行，然后用三乙酰氧基硼氢化钠还原。
本发明通过如下实施例说明，但并不局限于其细节。
实施例12’，4”-双-O-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-6-O-甲基红霉素A，11，12-氨基甲酸酯(2)在氮气气氛中向干燥的200L容器中装入26加仑IPE和11加仑THF。加入11．92千克2’，4”-双-O-乙酰基-6-O-甲基红霉素A(1)(14．33摩尔)，然后加入11．62千克CDI(71．65摩尔)和6．54千克DBU(43摩尔)。白色浆状物加热到45-50℃保持2．5小时。测定反应完全转化为10，11-脱水-2，4”-O-乙酰基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基红霉素A(5)。反应完成后，将反应混合物冷却至0℃并缓慢加入5．6L水合肼(114．64摩尔)。反应混合物搅拌1小时并测定反应完全。在真空下除去IPE和THF并加入23L水。在15℃下用2．5小时使得固体成粒状，然后过滤并用10L水清洗。固体在55℃下风干。总共获得10．8千克2’，4”-双-O-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-6-O-甲基红霉素A，11，12-氨基甲酸酯(2)(12．4摩尔，83％)。
实施例22’，4”-双-O-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯(methylerythronolide)A，11，1 2-氨基甲酸酯(9)向200L反应器中装入24L甲醇和0．94L 12N HCl(10．6摩尔)。将该溶液设定在30℃，加入4．7千克2’，4”-双-O-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-6-O-甲基红霉素A，11，12-氨基甲酸酯(2)(5．3摩尔)。反应混合物搅拌10分钟以使得固体溶解，然后加热到45℃保持5小时。一旦反应完全，在真空下除去甲醇并使得内部温度设定在20℃。用含有碳酸钠(1．7千克，16摩尔)的24L水和47LEtOAc萃取反应混合物。分离出水层，将有机层浓缩至较小体积。加入3．5L IPE并在20℃下用12小时使得固体成粒状。过滤固体，用3LIPE清洗，真空干燥得到2．55千克(3．80摩尔，67％)2’，4”-双-O-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(9)。
实施例32’，4”-双-O-乙酰基-9-脱氧-9-甲氧基亚氨基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(10)室温下在氮气气氛中向干燥的反应器中装入32L异丙醇(IPO)、6．83千克2’，4”-双-O-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯(methylerythronolide)A，11，12-氨基甲酸酯(9)(10．2摩尔)和13．6千克MeONH3Cl(162．6摩尔)。反应混合物加热到83℃保持32小时。一旦反应完全(通过HPLC测定)，将反应混合物冷却至25℃并加入65L EtOAc。缓慢加入含有17千克Na2CO3(162．6摩尔)的54L水溶液。加完后水层的pH＞9。使得水层沉降30分钟，然后分离。将夹套温度设定至45℃并在真空下除去有机物至最小可搅拌的体积。将夹套冷却至15℃，并向浆状物中加入30LEtOAc。用2．5小时使得固体成粒状，然后过滤，用6L EtOAc清洗，真空干燥得到4．55千克2’，4”-双-O-乙酰基-9-脱氧-9-甲氧基亚氨基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(10)(6．49摩尔，64％)。
实施例42’，4”-双-O-乙酰基-9-脱氧-9-甲氧基亚氨基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(10)将2’，4”-双-O-乙酰基-11-脱氧-11-联亚氨基-6-O-甲基红霉素A，11，12-氨基甲酸酯(2)(0．936克，1．07毫摩尔)悬浮于10mL IPO中，并加入0．45克MeONH3Cl(5．4毫摩尔)。反应混合物在80℃下加热18小时。将反应混合物冷却至25℃，加入0．27克MeONH3Cl(3．2毫摩尔)。反应混合物在90℃下加热18小时。加入EtOAc，将混合物用水萃取两次并用盐水萃取一次。有机物用Na2SO4干燥并浓缩得到1．01克2’，4”-双-O-乙酰基-9-脱氧-9-甲氧基亚氨基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(10)。产物可以通过从EtOAc中重结晶进行纯化。
实施例5(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]亚丁基]氨基]-14-O-甲基肟(12)将(R／S)-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁-1-醛(11)(8．1克，24．2毫摩尔)溶解在120mL HOAc中并加入2’，4”-双-O-乙酰基-9-脱氧-9-甲氧基亚氨基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(10)(11．3克，16．1毫摩尔)。15分钟后所有固体均溶解。1小时后，将反应混合物倒入含有250克碳酸钠的1．25L水和400mLEtOAc中。除去水层，有机物用盐水洗涤并用硫酸钠干燥。真空下除去溶剂剩下15．1克(12)。
实施例6(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]亚丁基]氨基]-14-O-甲基肟(12)向含有巴豆醛(2毫摩尔)的乙醇搅拌溶液中加入乙酸(6毫摩尔)和3-(1(3)H-咪唑-4-基)-吡啶(6毫摩尔)。反应混合物搅拌48小时并测定(R／S)-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁-1-醛(11)的形成。完全形成(11)后，加入式10化合物并将反应混合物搅拌1小时。将反应混合物倒入碳酸钠中，用乙酸乙酯萃取。有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩得到(12)。
实施例7(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)在25℃下向含有13．5g(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]亚丁基]氨基]-14-O-甲基肟(12)(15毫摩尔)的60mLHOAc中加入NaHB(OAc)3(11．1克，52．5毫摩尔)。2小时后，将反应混合物倒入含有130克碳酸钠的700mL的水和400mLEtOAc中。除去水层，有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空下除去溶剂剩下13．3克(13)。
实施例8(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)将(R／S)-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁-1-醛(1．5毫摩尔)溶解于15mLHOAc中，并加入2’，4”-双-O-乙酰基-9-脱氧-9-甲氧基亚氨基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(10)(1毫摩尔)。1小时后，在25℃下加入NaHB(OAc)3(10毫摩尔)。2小时后，将反应混合物倒入含有碳酸钠的水和EtOAc中。除去水层，有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空下除去溶剂剩下(13)。
实施例9(3aS，4R，7R，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，8，14(1H，7H，9H)-四酮4-乙基十氢-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(14)向-7℃下含有(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)(3．65克，4．06毫摩尔)的40mL二氯甲烷和8mLDMSO中加入TFAA(1．13mL，8．11毫摩尔)。反应混合物搅拌45分钟，加入三乙胺(2．3mL，16．2毫摩尔)。将反应混合物加热至25℃并搅拌1小时。加入200mLEtOAc，溶液用盐水洗涤三次，用饱和碳酸钠洗涤一次，再用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。真空下浓缩有机物得到3．71g(14)。
实施例10(3aS，4R，7R，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，8，14(1H，7H，9H)-四酮4-乙基十氢-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(15)将1．0克(3aS，4R，7R，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，8，14(1H，7H，9H)-四酮4-乙基十氢-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(14)溶解于8mL甲醇中，并加入催化的碳酸钾。反应混合物搅拌18小时，然后浓缩得到0．97克产物。
实施例11(3aS，4R，7R，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，8，14(1H，7H，9H)-四酮4-乙基十氢-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(15)向-7℃下含有(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮 4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)(1毫摩尔)的二氯甲烷和DMSO中加入TFAA(4毫摩尔)。反应混合物搅拌45分钟，加入三乙胺(8毫摩尔)。将反应混合物加热至25℃并搅拌1小时。加入EtOAc，溶液用盐水洗涤三次，用饱和碳酸钠洗涤一次，再用盐水洗涤一次，然后用硫酸钠干燥。真空下浓缩有机物得到(15)。
实施例12(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮 4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)向含有0．555克(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮 4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)(0．62毫摩尔)的4mL二氯甲烷中加入0．2mLAC2O(2．1毫摩尔)。10分钟后，将反应混合物倒入饱和碳酸钠中并用二氯甲烷萃取2次。有机物用硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到0．51克产物。
实施例1310，11-脱水-2’，4”-双-O-乙酰基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基红霉素A(5)在氮气气氛下向干燥的容器中加入THF。再加入2’，4”-双-O-乙酰基-6-O-甲基红霉素A(1)(1摩尔)，然后加入CDI(5摩尔)和DBU(3摩尔)。反应混合物在45-50℃下加热2．5小时。监测反应完全转化为10，11-脱水-2’，4”-双-O-乙酰基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基红霉素A(5)。反应完全后，将反应混合物冷却至25℃并加入水。分离出水层，真空下除去有机溶剂。然后分离出产物5。
实施例14(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-8-[[4-O-乙酰基-2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基]氧基]-4-乙基十氢-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮(17)向含有10，11-脱水-2’，4”-双-O-乙酰基-12-O-咪唑基羰基-6-O-甲基红霉素A(5)的THF溶液中加入含有1．0当量3-[1-[(1R)-3-肼基-1-甲基丙基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶(16)的THF溶液中。反应混合物在室温下搅拌并监测反应完全。如果反应生成18而不是17，则加入碱例如KOtBu。反应完全后，将反应物用水抑制，加入EtOAc，分离出水层。真空下除去EtOAc和THF，分离出产物(17)。
实施例15(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-8-[[4-O-乙酰基-2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基]氧基]-4-乙基十氢-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮(17)在氮气气氛下向干燥的容器中加入THF。再加入2’，4”-双-O-乙酰基-6-O-甲基红霉素A(1)(1摩尔)，然后加入CDI(5摩尔)和DBU(3摩尔)。反应混合物在45-50℃下加热2．5小时。监测反应完全转化为酰基咪唑(5)。转化完全后，将反应冷却至25℃并加入水。反应完成后，加入3-[1-[(1R)-3-肼基-1-甲基丙基]-1H-咪唑-4-基吡啶(16)(1摩尔)。搅拌反应混合物并监测反应完全。加入EtOA和水，分层并除去水层。真空下除去EtOAc和THF，分离出产物(17)。
实施例16(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮(19)向反应器中加入甲醇和12N HCl(5摩尔)。将温度设定为30℃并加入(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-8-[[4-O-乙酰基-2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基]氧基]-4-乙基十氢-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮(17)(1摩尔)。搅拌反应混合物以溶解固体，然后加热至45℃直至反应完全。一旦反应完全后，真空下除去甲醇，内部温度设定为20℃。加入含有碳酸钠(6摩尔)的水和EtOAc萃取反应。分离出水层，将有机层浓缩至较小体积。然后分离出产物(19)。
实施例17(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮 4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)在室温下和氮气气氛中向干燥的反应器中加入异丙醇、(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮(19)(1摩尔)和MeONH3Cl(10摩尔)。反应混合物加热至83℃直至反应完全。将反应混合物冷却至25℃并加入EtOAc。缓慢加入Na2CO3(10摩尔)的水溶液。加完后水层的pH＞9。使得液体层沉降30分钟，然后分离。真空下除去有机物，分离出产物(13)。
实施例18(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮 4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)在室温下和氮气气氛中向干燥的反应器中加入异丙醇、(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-8-[[4-O-乙酰基-2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核糖-己吡喃糖基]氧基]-4-乙基十氢-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮(17)(1摩尔)和MeONH3Cl(10摩尔)。反应混合物加热至83℃直至反应完全。将反应混合物冷却至25℃并加入EtOAc。缓慢加入Na2CO3(10摩尔)的水溶液。加完后水层的pH＞9。使得水层沉降30分钟，然后分离。真空下除去有机物，分离出产物。
实施例19(R／S)-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁-1-醛(11)向搅拌的含有1．55mL巴豆醛(17．1毫摩尔)的9mL乙醇溶液中加入2．1mL(36毫摩尔)乙酸和2．61克(18毫摩尔)3-(1(3)H-咪唑-4-基)-吡啶。反应混合物搅拌48小时，然后加入乙酸乙酯和1／1的饱和碳酸钠／盐水萃取。有机层用硫酸钠干燥并在真空下浓缩得到3．49克醛，为醛及其乙基半缩醛和半水合物的混合物。
实施例203-(1(3)H-咪唑-4-基)-吡啶(20)将含有5克(18毫摩尔)3-(α-溴乙酰基)-吡啶氢溴酸盐的50mL甲酰胺浆状物加热到180℃保持8小时。将反应混合物冷却至室温，用碳酸氢钠稀释，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用硫酸镁干燥并真空浓缩，将产物溶解在丙酮中并加入含有盐酸的二噁烷。过滤并分离出产物20，为其二盐酸盐，产率为88％(3．4克)。
实施例213-(1(3)H-咪唑-4-基)-吡啶(20)
将1-三苯甲基-4-碘代咪唑(7．4千克，17摩尔)溶解于55L四氢呋喃中，在25℃下用20分钟加入溴化乙基镁(20L，在甲基叔丁基醚中浓度为0．95M)，反应物搅拌1．5小时。加入氨化锌(2．75公斤，20．3摩尔)，反应物再搅拌1．5小时。加入3-溴吡啶(1．7L，17．2摩尔)，然后加入四三苯基膦合钯(0)(84克)。反应混合物加热到70℃保持12小时，然后冷却至0℃并过滤出固体。将固体悬浮在二氯甲烷和乙二胺四乙酸(EDTA)中，加入30％氢氧化钠的水溶液调节pH至8。分层，再加入EDTA，重复该步骤两次。然后用水洗涤有机层并浓缩至5L。过滤出固体得到3．3千克1-三苯甲基-4-(3-吡啶并)咪唑。将固体溶解于乙醇(33L)中，加热至50℃，用15分钟加入3．5L浓盐酸。反应混合物搅拌1．5小时，然后冷却至0℃，过滤出固体。将滤饼在甲基叔丁基醚中浆化并过滤得到1．77千克产物(20)，为其二盐酸盐(8．2摩尔，48％)。
实施例223-(1(3)H-咪唑-4-基)-吡啶(20)向含有乙酸钾(370毫克)和甲脒乙酸盐(720毫克)的5mL二甲基甲酰胺中加入3-(α-溴乙酰基)-吡啶氢溴酸盐(270毫克)，反应混合物加热至65℃。反应混合物搅拌24小时，然后冷却至室温。
实施例233-(1(3)H-咪唑-4-基)-吡啶(20)向含有KOH(4毫摩尔)和碘化四丁基铵的DMF脱气溶液中加入四(三苯基膦)合钯(0)(0．05毫摩尔)、1-三苯甲基-4-碘代咪唑(1．5毫摩尔)和二乙基-3-吡啶基硼烷，反应混合物回流24小时。浓缩反应混合物，向残余物中加入氢氧化钠碱化的盐水和乙酸乙酯使之在二者之间分配。有机层用硫酸钠干燥并浓缩。将残余物溶解于乙醇中，加热至50℃并加入浓盐酸。反应混合物搅拌1．5小时，然后冷却至0℃，过滤出固体。将滤饼在甲基叔丁基醚中浆化并过滤得到产物(20)，为其二盐酸盐。
实施例243(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-丁醇(28)
在0℃下用1小时向含有3(R)-1，3-丁二醇(27)(29．3克，325毫摩尔)和咪唑(14．4克，211毫摩尔)的150mL二氯甲烷溶液中加入含有叔丁基二甲基甲硅烷基氯(24．5克，162毫摩尔)的50mL二氯甲烷溶液。反应混合物再搅拌15分钟，然后用水洗涤3次，有机层用硫酸钠干燥并真空浓缩得到32．5克产物。
实施例253(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲磺酰氧基丁烷(29)0℃下向含有3(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-丁醇(28)(20．5克，100毫摩尔)和三乙胺(16．7mL，120毫摩尔)的200mL二氯甲烷溶液中加入甲磺酰氯(8．5mL，110毫摩尔)。反应混合物加热至25℃并搅拌1小时。反应混合物用水清洗3次，然后用硫酸钠干燥，真空浓缩得到27．7克产物。
实施例263-[1-[(1R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基丙基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶(30)向含有3(R)-1-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-3-甲磺酰氧基丁烷(29)(4．14克，14．7毫摩尔)和3-(1(3)H-咪唑-4-基)-吡啶二盐酸盐(20)(3．52克，16毫摩尔)的40mL二甲基甲酰胺溶液中加入2．0克氢化钠(51毫摩尔)。反应混合物加热到80℃保持18小时。向反应混合物中加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(4．0克，26．4毫摩尔)和咪唑(1．9克，27．9毫摩尔)。反应混合物再搅拌1小时，然后用水抑制，加入乙酸乙酯和盐水使之在二者之间分配。有机层用硫酸钠干燥，真空浓缩得到2．39克产物。
实施例273-[1-[(1R)-3-羟基-1-甲基丙基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶(31)向含有3-[1-[(1R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基丙基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶(30)(1．12克，3．24毫摩尔)的4mL四氢呋喃溶液中加入4mL 1M氟化四丁基铵，反应混合物搅拌10分钟。加入含有盐酸的乙醇，然后加入异丙醚。过滤收集固体，从乙腈中重结晶得到0．51克产物。
实施例281-[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-1，2-肼二羧酸二(1，1-二甲基乙基)酯(32)向含有3-[1-[(1R)-3-叔丁基二甲基甲硅烷氧基-1-甲基丙基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶(31)(0．42克，1．7毫摩尔)的6mL四氢呋喃溶液中加入三苯基膦(0．49克，1．9毫摩尔)。溶液冷却至0℃，加入氮杂二羧酸二叔丁基酯(0．43克，1．9毫摩尔)。反应混合物加热至25℃并搅拌18小时。加入乙酸乙酯和水使得反应混合物在二者之间分配，有机层用硫酸钠干燥，真空下蒸发溶剂得到1．89克产物。
实施例293-[1-[(1R)-3-肼基-1-甲基丙基]-1H-咪唑-4-基1-吡啶(16)向含有1-[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-1，2-肼二羧酸二(1，1-二甲基乙基)酯(32)的甲醇溶液中加入6N盐酸。反应混合物加热至50℃并搅拌18小时。
实施例301-[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]腙-2-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯(33)将(R／S)-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁-1-醛(11)(1毫摩尔)溶解于10mLHOAc中并加入肼羧酸叔丁基酯(1．1毫摩尔)。1小时后，将反应混合物倒入含有25克碳酸钠的25mL水和30mLEtOAc中。除去水层，有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空下除去溶剂剩下产物(33)。
实施例311-[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-2-肼羧酸(1，1-二甲基乙基)酯(32)将1-[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]腙-2-羧酸(1，1-二甲基乙基)酯(33)(1毫摩尔)溶解于10mLHOAc中，在25℃下加入NaHB(OAc)3(5毫摩尔)。2小时后，将反应混合物倒入含有碳酸钠的水和EtOAc中。除去水层，有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空下除去溶剂剩下产物(32)。
实施例323-[1-[(1R)-3-肼基-1-甲基丙基]-1H-咪唑-4-基]-吡啶(16)向含有1-[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-2-肼羧酸(1，1-二甲基乙基)酯(32)的甲醇溶液中加入6N盐酸。反应加热至50℃并搅拌18小时。
实施例331-[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]-2-肼羧酸(1，1-二甲基乙基)酯(32)将(R／S)-3-(4-吡啶-3-基-咪唑-1-基)-丁-1-醛(11)(1毫摩尔)溶解于10mLHOAc中，加入肼羧酸叔丁基酯(1．1毫摩尔)。1小时后，在25℃下加入NaHB(OAc)3(5毫摩尔)。2小时后，将反应混合物倒入含有碳酸钠的水和EtOAc中。除去水层，有机物用盐水洗涤，硫酸钠干燥。真空下除去溶剂剩下产物(32)。
实施例34(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮 4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]丁基]氨基]-14-O-甲基肟(13)向装有顶部搅拌器、温度探头和氮气入口的三颈12L园底烧瓶中加入314克(0．447摩尔)2’，4”-双-O-乙酰基-9-脱氧-9-甲氧基亚氨基-11-脱氧-11-联亚氨基-5-O-脱氧糖胺基-6-O-甲基赤酮酸内酯A，11，12-氨基甲酸酯(10)和2．5L二氯甲烷、0．628L乙酸。向该清澈溶液中加入292克(1．342摩尔，3．0当量)3-(1(3)H-咪唑-4-基)-吡啶二盐酸盐。将该黄色悬浮液在室温下搅拌5-10分钟，然后一次加入42mL(0．505摩尔，1．13当量)巴豆醛(99％)。将反应浆状物在室温下搅拌过夜或大于25小时。监测反应转化为(3aS，4R，7R，8S，9S，10R，11R，13R，15R，15aR)-10-[[2-O-乙酰基-3，4，6-三脱氧-3-(二甲基氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧基]-2H-氧杂环十四烷并[4，3-d]噁唑-2，6，14(1H，7H)-三酮 4-乙基十氢-8-羟基-11-甲氧基-3a，7，9，11，13，15-六甲基-1-[[(3R)-3-[4-(3-吡啶基)-1H-咪唑-1-基]亚丁基]氨基]-14-O-甲基肟(12)。向反应混合物中加入758克(3．58摩尔，8．0当量)三乙酰氧基硼氢化钠，温度保持在20-25℃。反应混合物搅拌2-2．5小时。将反应混合物冷却至小于10℃并用2500mL自来水抑制，产生轻微的泡沫且温度上升。内部温度冷却至5-10℃，用600克氢氧化钠片将溶液碱化至pH8．5-9．0，内部温度放热至28℃。分层，有机层用盐水洗涤。真空浓缩有机层至形成琥珀色泡沫状固体。标题化合物的重量回收率为91％(367．3克)。
实施例35 向含有14mL乙酸的50mL烧瓶中加入1．24克(26)和2克(25)的固体混合物。混合物搅拌15分钟后所有固体均溶解。然后一次加入260mL巴豆醛。在加入或缩合过程中没有观察到温度的改变。3小时后，检测显示没有巴豆醛亚胺，向反应中加入4．8克三乙酰氧基硼氢化钠。然后将混合物在室温下搅拌2．5小时。混合物用50mL水稀释并搅拌30分钟。测量pH为～2。用～19mL40％NaOH水溶液将pH调节至9(第一次加入NaOH后不久内部温度上升至35℃。混合物用冰水浴冷却，使得温度保持低于30℃，用于剩余物的pH调节)。
然后用二氯甲烷萃取水层两次。再用二氯甲烷萃取一次，但是分别收集有机层。与第三次相比前两次萃取液的TLC分析显示在第三次萃取液中没有萃取出产物。将前两次萃取液用盐水洗涤，硫酸钠干燥，过滤并蒸发得到2．53克37和38的粗混合物，为浅黄色固体。
权利要求
1．制备下式(15)化合物的方法 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；该方法包括将下式(14)化合物用亲核试剂处理以使得R6保护基团断裂， 其中R1-R5定义同上；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
2．根据权利要求1的方法，其中R6的断裂是在加入碱的情况下在醇溶剂中进行溶剂分解的过程中发生，醇溶剂选自水、甲醇、乙醇、异丙醇和叔丁醇，其中加入碱是为了加速反应，碱选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、氢氧化钾、氢氧化钠、氟化钾和氢氧化钡。
3．根据权利要求1的方法，其中所述的化合物(14)通过在Swern条件下氧化下式(13)化合物制备 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
4．根据权利要求3的方法，其中式13化合物通过在酸性条件下使用选自三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠的金属氢化物还原剂还原下式(12)化合物制备 其中在式(12)中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何-个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
5．根据权利要求4的方法，其中式12化合物通过在溶剂中在中性或酸性条件下将下式(11)化合物 其中R2-R4定义同上；以及C和D一起形成氧杂，或者C和D独立为羟基、C1-C10烷氧基或C1-C10酰氧基，与下式(10)化合物反应制备 其中在式(10)中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
6．根据权利要求13的方法，其中化合物5通过将下式(9)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；与下式所示的试剂H2NOR5其中R5定义同上，以其游离碱或酸加成盐的形式在极性溶剂中在约40℃-150℃的温度下在加入或不加入碱的情况下反应制备。
7．根据权利要求6的方法，其中式H2NOR5是甲氧基胺盐酸盐。
8．根据权利要求6的方法，其中化合物9通过将下式(2)化合物 与酸在极性溶剂中，在约-25℃-100℃的温度下反应制备， R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
9．根据权利要求8的方法，其中化合物2通过在惰性溶剂中将下式(1)化合物 与羰基源和碱反应，然后用肼处理制备，其中在式(1)中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
10．根据权利要求9的方法，其中羰基源选自羰基二咪唑(CDI)、光气、三光气、羰基二苯并三唑、羰基二羟基苯并三唑和羰基二-1，2，4-三唑。
11．根据权利要求9的方法，其中监测形成下式(5)中间体的反应 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基，以及X是咪唑、1，2，4-三唑、羟基苯并三唑或苯并三唑。
12．根据权利要求11的方法，其中当形成中间体化合物(5)时，在约-78℃-50℃下向反应中加入肼或水合肼。
13．根据权利要求3的方法，其中式13化合物通过将下式(19)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；与下式所示的试剂H2NOR5其中R5定义同上，以其游离碱或酸加成盐的形式在约40℃-150℃的温度下，在极性溶剂中在有或无碱情况下反应制备。
14．根据权利要求13的方法，其中将式19化合物与甲氧基胺盐酸盐反应。
15．根据权利要求13的方法，化合物19通过将下式(17)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基，与酸在极性溶剂中在约-25℃-100℃的温度下反应制备。
16．根据权利要求15的方法，其中式17化合物通过将下式(16)化合物 与下式(5)化合物在温度约0℃-150℃下在惰性溶剂中反应制备， 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基，以及X是咪唑、1，2，4-三唑、羟基苯并三唑或苯并三唑。
17．制备下式(15)化合物的方法 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；该方法包括在Swern条件下氧化式(13)化合物 其中R1-R5定义同上；以及R6是H。
18．根据权利要求17的方法，其中(a)在选自二氯甲烷、二氯乙烷和四氯乙烷的惰性溶剂中，将二甲基亚砜用活化剂活化，活化剂选自草酰氯、三氟乙酐、磺酰氯和亚硫酰氯，然后加入化合物13；以及(b)在约5分钟-24小时后，在约-80℃-50℃的温度下加入三烷基胺碱。
19．下式(14)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及除了当R1是-CH2CH3时R2或R3均不是H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
20．下式(13)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及除了当R1是-CH2CH3时R2或R3均不是H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
21．下式(12)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及除了当R1是-CH2CH3时R2或R3均不是H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
22．下式(10)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代，其中除了R1不能是-CH2CH3之外；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R5是H或C1-C10烷基，其中所述烷基中1-3个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，所述烷基可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
23．下式(9)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代，其中除了R1不能是-CH2CH3之外；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
24．下式(2)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；其中除了当R1是-CH2CH3时，R7不能是下式基团之外 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
25．下式(1)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，其中除了当R1是-CH2CH3时，R7不能是下式基团之外 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
26．下式(19)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及除了当R1是-CH2CH3时R2或R3均不能是H之外，每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
27．下式(17)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R2和R3独立为H或C1-C6烷基；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；条件是当R1是-CH2CH3以及R2和R3分别独立为H时，R7不能为下式基团 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代。
28．下式(4)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，其中除了当R1是-CH2CH3时，R7不能是下式基团之外 其中R13为氢、C(O)R4、Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代，以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S，或者R8和R9可以一起形成下式基团 以及每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基。
29．下式(5)化合物 其中R1是α-支链的C3-C8烷基、链烯基、炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，其中任何基团可以被1-3个羟基任选取代；C5-C8环烷基烷基，其中烷基为α-支链的C2-C5烷基；C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个独立选自羟基、C1-C4烷基和卤素的基团任选取代；或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者R1是可以被1-3个独立选自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4烷硫基、卤原子、羟基、三氟甲基和氰基的基团任选取代的苯基；或者R1可以是如下所示的式(a) 其中X1是O、S或-CH2-，a、b、c和d分别独立选自0-2的整数以及a+b+c+d≤5；或者R1是CH2R24，其中R24是H、C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、烷氧基烷基或烷硫基烷基，每个烷基、烷硫基或烷氧基中含有1-6个碳原子，其中任何所述的烷基、烷氧基、链烯基或炔基可以被1-3个羟基或1-3个卤原子取代；或C3-C8环烷基或C5-C8环烯基，其中任何一个基团可以被甲基或1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；或者式SR23的基团，其中R23是C1-C8烷基、C2-C8链烯基、C2-C8炔基、C3-C8环烷基、C5-C8环烯基、苯基或取代的苯基，其中取代基是C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或卤素，或3-6员含氧或硫的杂环，该环可以是饱和的或全部或部分不饱和的并可以被1-3个C1-C4烷基或卤原子任选取代；以及每个R4独立为C6-C10芳基或5-10员杂环，其中所述的芳基和杂环基团可以被1-3个独立选自-C(O)O(C1-C10烷基)、C1-C10烷氧基、C1-C10烷酰基、卤素、硝基、氰基、5-10员杂环、C6-C10芳基、C1-C10烷基、-NR2R3、-S(O)n(C1-C10烷基)和SO2NR2R3的取代基任选取代，其中n是0-2的整数；以及R6是H、-C(O)R4或C1-C18烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R7为下式所示的基团 其中每个R8和R9独立为氢、羟基、C1-C6烷氧基、-OC(O)R4、-OC(O)NHNH2、-OSi(R10)3或C1-C18O-烷酰基，其中所述烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代；以及R8和R9可以一起形成下式基团 其中X=O或SY=O或SR30和R31=H、C1-C6烷基、C6-C10芳基，或R30和R31一起形成=O或=S或者R8和R9可以一起形成下式基团 每个R10独立为C1-C10烷基或C6-C10芳基；以及X是咪唑、1，2，4-三唑、羟基苯并三唑或苯并三唑，条件是当R1是-CH2CH3以及R7为下式基团 其中R13为氢、C(O)R4、-Si(R10)3、C1-C10烷基或C1-C18烷酰基，其中所述烷基或烷酰基的烷基部分中的一个或两个碳原子可以被选自O、S和NR2的杂原子任选取代时，X不能是咪唑。
全文摘要
本发明涉及制备下式(15)所示的大环内酯抗生素的方法,其中R
文档编号C07B61/00GK1289778SQ0012925
公开日2001年4月4日 申请日期2000年9月29日 优先权日1999年9月29日
发明者金子卓史, 罗伯特·W·麦克劳克林, 威廉·T·麦克米伦, 戴维·H·B·里平, 布赖恩·C·范德普拉斯 申请人:辉瑞产品公司