专利名称：内酯的立体选择性合成方法
技术领域：
本发明涉及一种立体选择性合成通式(I)的手性内酯的方法 其中R1是苯甲基、α-苯乙基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基、2-噻吩基或对甲氧苯甲基。该方法包含在特定催化剂存在下环羧酸酐与手性醇的非对映异构选择性酯化。
本发明涉及一种借助于手性醇开环将环状内消旋羧酸酐转化为二羧酸单酯的反应过程。由环状内消旋羧酸酐和手性醇得到二羧酸单酯的反应以非对映异构选择(diastereoselectively)的方式进行。在根据本发明的方法的一个优选实施例中，在该反应过程的一个进一步的步骤中，二羧酸单酯的酯基被选择性地还原为羟基羧酸，该羟基羧酸再环化为内酯。由环状内消旋羧酸酐得到内酯的反应以完全对映异构选择的(enantioselectively)方式进行。
借助于手性醇由环状内消旋羧酸酐对映异构选择性合成内酯是本领域公知的。
EP-A161580公开了一种可用作生物素合成中间体的手性内酯的制备方法。在反应的第一步，在催化剂存在下，顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮(cis-1，3-dibenzyl-hexahydro-1H-furo[3，4-d]imidazole-2，4，6-trione)与特定的仲手性醇发生反应。叔胺(如二氮杂双环辛烷(DABCO)、二氮杂双环十一碳烯(DBU)、对二甲氨基吡啶)或含低级烷基残基的三烷基胺(如三乙胺)被提及作为合适的催化剂。然后，所生成的二羧酸单酯的酯基在络合氢硼化物作用下进行选择性还原，生成的羟基羧酸再环化成内酯。因而得到内酯的粗品，依赖于选择的反应条件，其光学纯度为61.3％-95.8％ee。
例如95％的光学纯度表示除含97.5％期望的对映体外，还存在2.5％非期望的对映体。成品的不纯性导致EP-A161580公开的方法具有下述缺点一方面，含有非期望对映体而使期望反应产物的收率降低；另一方面，若不预先进行复杂的纯化处理(重结晶、对映体分离等)，反应产物就不能用于进一步的合成。在多级对映异构选择性合成的情况下，任何附加操作步骤都会耗费相当多的成本，相当重要的原因是实际上附加操作步骤总导致总体收率进一步下降。
EP-A161580中公开方法的进一步的缺点是，其中公开的催化剂(如三甲胺或DABCO)是溶于水的，所以只能通过复杂且很耗成本的分离过程才可以对其进行回收。
因此，对优于现有技术的由环羧酸酐对映异构选择性合成内酯的方法的需求是存在的。
本专利权利要求书的主题实现了此目的。
令人惊讶地发现，当方法包括如下步骤(a)在通式(V)的催化剂存在下， 其中Q是氮或磷和R8、R9和R10各自独立地是(i)其中可选地多至两个亚甲基可被氧取代的C2-C18烷基，或(ii)其中可选地一个亚甲基可被氧取代的苯基-C1-C4烷基，或(iii)苯基，附带条件为当残基R8、R9和R10其中之一是苯基时另外两个残基不是苯基，和当R8、R9和R10均为C2-C18烷基时，取代基R8、R9和R10其中至少之一含有至少3个碳原子，将通式(II)的环羧酸酐 其中R1是苯甲基、α-苯乙基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基、2-噻吩基或对甲氧苯甲基，与通式(III)的手性醇混合， 其中R2是通式(IVa-f)的残基 其中R3是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R4是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基，R5是C3-C7环烷基、可选地被氯或甲基取代的苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基，
R6是氢或C1-C6烷基，R7是C1-C6烷基或苯基，A是硫或亚甲基，当A是硫时q为整数1或当A是亚甲基时q为整数1或2，和B是硫、-SO2-或亚甲基，则在所述环羧酸酐和所述手性醇的酯化方法中，非对映异构选择性可以得到改善。
本说明书中的术语“烷基”，无论是“烷基”本身或作为“烷氧基”的一部分，可以是直链或支链的。
在一个优选实施例中，基R8、R9和R10各自独立地选自C3-C16烷基、更优选的是如正丙基或异丙基的丙基、如正丁基、仲丁基、异丁基或叔丁基的丁基、如正戊基或新戊基的戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基或十六烷基。
在本发明的一个优选实施例中，基R8、R9和R10中多至两个亚甲基独立地被氧取代。然而，优选的是，与残基Q直接相连的亚甲基不被氧取代。此外，末端的亚甲基也优选地不被氧原子取代。当两个亚甲基被氧取代时，基内的两个氧原子优选地彼此间隔至少一个亚甲基。
当R8、R9和R10是其中一个亚甲基被氧取代的苯基-C1-C4烷基时，该基团可以是例如苯基-C1-C3烷氧基。
在环羧酸酐与手性醇的反应中，主要得到具有通式(VI)和(VII)的两种非对映异构的二羧酸单酯，其可以用游离羧酸或其盐的形式表示
(VIa)Y+＝H+(VIb)Y+＝金属阳离子(VIc)Y+＝HQ+R8R9R10在通式(VI)和(VII)的二羧酸单酯中，R1如前所述，Z是通式(III)的手性醇的酯化形式，即具有通式R2CH(CH3)-的适当的基团，并且依赖于所选的反应过程，Y+可以是质子、金属阳离子或通式(V)的催化剂的质子化季阳离子。
当通式(VI)的二羧酸单酯中的Y+是质子时，则“二羧酸单酯”是通式(VIa)的二羧酸单酯；当Y+是金属阳离子时，则“二羧酸单酯”是通式(VIb)的二羧酸单酯的适当的金属盐；而当Y+是通式(V)的催化剂的质子化季阳离子时，则“二羧酸单酯”是通式(VIc)的二羧酸单酯的适当的季铵盐或季鏻盐(此后称之为季铵或季鏻二羧酸单酯)。
通过利用通式(V)的催化剂，可以得到对于通式(VII)的二羧酸单酯的非对映异构纯度提高的通式(VI)的二羧酸单酯。
在根据本发明的方法的一个优选实施例中，通式(II)的环羧酸酐中的取代基R1是苯甲基，即通式(II)的环羧酸酐优选为顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮。
通式(III)的手性醇是本领域公知的。例如，可以参考EP-A161580。在根据本发明的方法的一个优选实施例中，通式(III)的手性醇中的取代基R2是通式(IVd)的残基。而且特别优选的是，通式(IVd)的残基中的R4是氢或羟基，R5是可选地被氯或甲基取代的苯基，或是噻吩基或2-呋喃基。在根据本发明的方法的一个特别优选的实施例中，手性醇是(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇。根据本发明，手性醇的对映异构纯度优选为至少90％ee，更优选为至少98％ee，特别优选为至少99％ee。
在根据本发明的方法的一个优选实施例中，通式(V)的催化剂中的取代基R8、R9和R10各自独立地是C3-C12烷基。在根据本发明的方法的一个更优选的实施例中，通式(V)的催化剂选自由三丙胺、三丁胺、三戊胺、三己胺、三庚胺、三辛胺、三(十二烷基)胺和三丁基膦组成的组。该催化剂特别优选地选自由三丁胺、三己胺、三辛胺、三(十二烷基)胺和三丁基膦组成的组。
通式(V)的催化剂，特别是三丁胺、三己胺、三辛胺、三(十二烷基)胺或三丁基膦的使用，除了改善了酯化的非对映异构选择性以外，另一优点是这些催化剂几乎不溶于水，这简化了它们的回收，因而减小了方法的总成本。
在催化剂存在下，环羧酸酐与手性醇的反应优选在惰性气体氛中进行，例如在氮气或氩气下，优选温度为-50-+60℃，特别优选-20-+20℃。
在根据本发明的方法的一个优选实施例中，基于手性醇，使用0.8-1.2摩尔当量，优选0.9-1.1摩尔当量，特别优选1摩尔当量的环羧酸酐。
在根据本发明提供的方法中，基于所使用的环羧酸酐，使用优选0.01-1.5摩尔当量，特别优选0.95-1.05摩尔当量或0.05-0.2摩尔当量的催化剂量的催化剂。
环羧酸酐与手性醇的反应优选在惰性的、无水的、有机溶剂中进行。这些溶剂可特别指定为芳烃如苯、甲苯、二甲苯、苯甲醚和氯苯；醚如二乙醚、四氢呋喃和二氧杂环己烷；聚醚如单甘醇二甲醚、二甘醇二甲醚和三甘醇二甲醚；烃如戊烷、己烷、庚烷、环己烷和石油醚；卤代烃如二氯甲烷和氯仿；还或为二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙腈或二硫化碳。优选为芳烃，特别优选为甲苯的非极性溶剂是优选的。非极性溶剂如甲苯的优点是，依赖于反应条件，可使得到的通式(VI)的二羧酸单酯作为游离的通式(VIa)的二羧酸单酯沉淀下来，因而可选地作为中间步骤，可以对其以高非对映异构纯度进行离析。
在根据本发明的方法的过程中，由环羧酸酐与手性醇进行酯化得到的通式(VI)的二羧酸单酯可再转化为通式(I)的内酯。为此目的，根据本发明，二羧酸单酯的酯基被合适的选择性还原剂还原，得到可环化为内酯的羟基羧酸。二羧酸单酯的酯基的选择性还原可在酯化后立即进行，但也可在得到的二羧酸单酯与选择性还原剂反应之前首先对其进行离析。离析可使用通式(V)的催化剂形成季铵盐或季鏻盐[通式(VIc)的季铵或季鏻二羧酸单酯]后进行，也可在形成游离酸[通式(VIa)的二羧酸单酯]后进行，或优选地在转化为金属盐[通式(VIb)的二羧酸单酯金属盐]后进行。
在根据本发明的方法的一个优选实施例中，除了包括导致生成游离酸或通式(VIc)的季铵或季鏻二羧酸单酯的步骤(a)以外，还包括步骤(b)将步骤(a)中得到的此形式的二羧酸单酯转化为通式(VIb)的金属盐。
根据本发明的这个实施例，通式(VIa)或(VIc)的游离酸或季铵或季鏻二羧酸单酯优选地被转化为碱金属盐，更优选被转化为锂盐，由此得到下列通式(VIb)的二羧酸单酯金属盐 其中R1是苯甲基、α-苯乙基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基、2-噻吩基或对甲氧苯甲基，Z是通式(III)的手性醇的酯化形式，即具有通式R2CH(CH3)-的合适的基团，Y+是碱金属阳离子，优选的是Li+。
在根据本发明的方法的一个优选实施例中，顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮在步骤(a)中与(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇反应，得到的二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)被转化为如下式的锂盐
令人惊讶地发现，二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)转化为金属盐具有得到的二羧酸单酯金属盐可在改善的非对映异构纯度下沉淀的优点。沉淀物的非对映异构纯度因此高于从环羧酸酐与手性醇反应直接得到的并且依赖于反应条件以溶解或悬浮形态存在的反应产物的非对映异构纯度。由此，在此情况下二羧酸单酯的游离羧酸官能度全部或部分地以通式(V)的催化剂的质子化、季铵或季鏻盐的形式存在。若二羧酸单酯作为金属盐被沉淀，则优选几乎与水不混溶或仅非常轻微地混溶的非极性溶剂，特别优选甲苯。
二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)至金属盐的转化可通过例如混合二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)与相应的金属氢氧化物来进行。合适的金属氢氧化物是例如氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化镁和氢氧化钙，其中特别优选的是氢氧化锂。
反应温度优选为10-60℃，更优选为20-50℃。基于二羧酸单酯，金属氢氧化物的添加量优选为1-2，更优选为1-1.5，特别优选为1.01-1.3摩尔当量。金属氢氧化物优选以水溶液添加，水溶液的浓度优选为0.1-4mol/l，更优选为0.3-1.5mol/l。
在根据本发明的方法的一个优选实施例中，方法除了包括步骤(a)或步骤(a)和(b)，还包括步骤(c)将步骤(a)得到的二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)或步骤(b)得到的二羧酸单酯金属盐与对酯基有选择性的还原剂进行混合。
对酯基而不是游离羧基或其金属盐或季铵或季鏻盐形式进行选择性还原的还原剂对本领域的技术人员来说是公知的。例如，可参考H.C.Brown等，Acc.Chem.Res.25，17(1992)和V.K.Singh，Synthesis，605(1992)。根据本发明，选择性还原剂优选为络合氢硼化物，如LiBH4、NaBH4或KBH4，特别优选为LiBH4。
令人惊讶地发现，在步骤(b)中二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)转化为金属盐之后，步骤(c)中选择性还原剂(特别是LiBH4)的所需量可显著地降低。此外，令人惊讶地发现，在二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)转化为锂盐之后，尽管选择性还原剂用量减少，但反应产物即通式(I)的内酯的收率却被提高，特别是当还原剂为LiBH4时。
二羧酸单酯的还原可原位或在其离析后进行。依赖于所选择的反应条件，通式(VI)的二羧酸单酯以通式(VIa)的质子化形式或通式(VIc)的季铵或季鏻盐(其中季铵或季鏻基团得自通式(V)的催化剂)、或通式(VIb)的金属盐(在步骤(b)中生成)的形式存在。在根据本发明的方法的一个优选实施例中，在与选择性还原剂反应之前，二羧酸单酯的游离羧酸官能度被转化为金属盐[步骤(b)]。
还原优选在惰性气体氛中进行，例如在氮气或氩气中，优选在如醚这类惰性、有机的溶剂中进行，例如二氧杂环己烷或四氢呋喃，或例如二甘醇二甲醚之类的乙二醇或二乙二醇的醚。
反应温度优选为0-60℃，更优选为30-45℃。
当根据本发明提供的方法中包括步骤(a)和(c)而不包括步骤(b)即没有形成中间体金属盐时，则基于二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)的摩尔量，选择性还原剂的添加量优选为2-3，更优选为2.2-2.6摩尔当量。当根据本发明的方法中包括步骤(a)、(b)和(c)时，则选择性还原剂的添加量优选为1-2，更优选为1.1-1.5摩尔当量。
优选地，选择性还原剂以处在作为溶剂的惰性醚中被添加，所述惰性醚特别优选为四氢呋喃和二氧杂环己烷。这些惰性醚与如甲苯的惰性芳烃的混合物也是适合的。
当根据本发明提供的方法中包括步骤(a)、(b)和(c)时，则在一个优选的实施例中，还原在添加多至为2，优选为0.5-1.5摩尔当量的水的条件下进行。水可以与二羧酸单酯金属盐一起加入，或也可以溶解在如四氢呋喃的溶剂中，或单独加入。
在根据本发明的方法的一个包含步骤(a)和(c)的优选实施例中，选择性还原剂是络合氢硼化物。
在根据本发明的方法的一个包含步骤(a)和(c)的更优选的实施例中，步骤(a)中的催化剂是选自由三丁胺、三戊胺、三己胺、三辛胺、三(十二烷基)胺和三丁基膦组成的组中的化合物，并且步骤(c)中的还原剂是金属氢硼化物。
在根据本发明的方法的一个包含步骤(a)和(c)的特别优选的实施例中，催化剂是三丁胺、三己胺或三辛胺，环羧酸酐是顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮，手性醇是(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇，选择性还原剂是氢硼化锂。
在根据本发明的方法的一个包含步骤(a)、(b)和(c)的更特别优选的实施例中，二羧酸单酯(游离酸或其季铵或季鏻盐)在步骤(b)中被转化为锂盐。
下列示例描述了根据本发明的方法中间体和最终产品的非对映异构纯度和对映异构纯度可通过如常规的HPLC分析来确定。该方法对于本领域的技术人员来说是公知的。
示例1用10％的三辛胺合成二羧酸单酯在10℃下将0.177g(0.5mmol)新蒸馏的三辛胺加入到1.68g(5mmol)顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮和1.14g(5mmol)(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇在35ml甲苯中的悬浮液中。在20℃下搅拌悬浮液18小时，过滤并将滤渣用20ml的甲苯洗涤。干燥滤渣。
得到2.52g期望的非对映异构纯度为100％de和理论总收率为89％的(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯。
示例2为合成中间体季铵二羧酸单酯，用10％的三辛胺合成二羧酸单酯的锂盐。
在10℃下将0.12ml(0.5mmol)新蒸馏的三辛胺加入到1.68g(5mmol)顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮和1.14g(5mmol)(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇在35ml甲苯中的悬浮液中。在20℃下搅拌悬浮液18小时。用5.7ml的1N的氢氧化锂水溶液处理该悬浮液。过滤悬浮液并将滤渣用25ml的水洗涤。干燥滤渣。
得到2.53g期望的非对映异构纯度为98.1％de的(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯酸锂。
示例3为合成中间体季铵二羧酸单酯，用等摩尔量的三丁胺合成二羧酸单酯的锂盐。
在-5℃下将11.93ml(50mmol)新蒸馏的三丁胺滴加到16.82g(50mmol)顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮和11.64g(51mmol)(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇在100ml甲苯中的悬浮液中。将悬浮液在0℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1小时。将生成的(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯三丁铵的溶液用57ml(57mmol)的1N的氢氧化锂水溶液进行处理。将悬浮液搅拌4小时，过滤并将滤渣用50ml的水洗涤。真空干燥滤渣。
得到27.5g期望的非对映异构纯度为98.7％de(由HPLC确定)和理论总收率为96％的(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯酸锂。
示例4二羧酸单酯锂盐的还原。
将27.4g(48mmol)(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯酸锂加入到1.35g(62mmol)氢硼化锂在50ml四氢呋喃中的溶液中。在4小时内，混合物在20℃下用5ml(50mmol)的10M的水在四氢呋喃中的溶液进行处理。将悬浮液在20℃下进一步搅拌2小时，并在40℃下搅拌2小时，并用100ml水和100ml甲苯进行处理。搅拌30分钟后，分离水相，并每一次用100ml甲苯萃取三次。有机相分别用50ml水洗涤两次，合并并浓缩。
得到10.2g理论总收率为89％的(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇。
水相被合并并在真空下部分浓缩。悬浮液用40ml的4M的盐酸(160mmol)进行酸化后，在90℃下搅拌1小时。沉淀的d-内酯被滤出后用50ml水洗涤。将滤饼真空干燥2小时。得到15.12g对映异构纯度为98.5％ee的粗产品d-内酯即(3aS，6aR)-1，3-二苯甲基-二氢-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4(3H，3aH)-二酮。
示例5各种催化剂的比较与实施例1中描述的过程类似，顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮与(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇在甲苯中反应，反应使用了不同的催化剂，这些催化剂的用量在某些情况下也有所差异。
由此得到的结果列于下表。除了以[％de]表示的合适的(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯的非对映异构纯度，表中还给出了与所用的顺-1，3-二苯甲基-六氢化-1H-呋喃并[3，4-d]咪唑-2，4，6-三酮相关的所用催化剂的摩尔当量表1
示例6紧接酯化反应之后和三丁铵盐离析之后的二羧酸单酯的非对映异构纯度的比较类似示例3所描述的过程，制备(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯三丁铵，但是并未转化成锂盐。紧接反应之后和盐离析之后的三丁铵盐的非对映异构纯度的对比列于下表表2
示例7作为碱金属盐的二羧酸单酯的离析类似示例3所描述的过程，将(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯三丁铵转化为不同的碱金属盐，然后类似示例4所描述的过程，用氢硼化锂进行还原。结果的对比列于下表，表后给出了盐的名称表3
(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯酸锂(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯酸钠
(4S，5R)-1，3-二苯甲基-2-氧代-4，5-咪唑烷二羧酸5-[(S)-2-羟基-1-甲基-2，2-二苯乙基]酯酸钾
权利要求
1.一种对映异构选择性合成通式(I)的手性内酯的方法， 其中R1是苯甲基、α-苯乙基、烯丙基、1-呋喃基、2-呋喃基、1-噻吩基、2-噻吩基或对甲氧苯甲基，由通式(II)的环羧酸酐 其中R1如前所定义借助于通式(III)的手性醇来获得， 其中R2是通式(IV a-f)的残基 其中R3是氢、氟、氯、溴、碘、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基，R4是氢、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或苯基，R5是C3-C7环烷基、可选地被氯或甲基取代的苯基、吡啶基、吡咯基、噻吩基或呋喃基，R6是氢或C1-C6烷基，R7是C1-C6烷基或苯基，A是硫或亚甲基，当A是硫时q为整数1或当A时亚甲基时q为整数1或2，和B是硫、-SO2-或亚甲基，该方法包括步骤(a)在通式(V)的催化剂存在下， 其中Q是氮或磷和R8、R9和R10各自独立地是(i)其中可选地多至两个亚甲基可被氧取代的C2-C18烷基，或(ii)其中可选地一个亚甲基可被氧取代的苯基-C1-C4烷基，或(iii)苯基，而附带条件是当残基R8、R9和R10其中之一是苯基时，另外两个不是苯基，和当R8、R9和R10均为C2-C18烷基时至少所述三个取代基R8、R9和R10其中至少之一含有至少3个碳原子将所述环羧酸酐与所述手性醇混合以进行酯化。
2.根据权利要求1的方法，其特征在于，R8、R9和R10各自独立地是C3-C12烷基。
3.根据权利要求2的方法，其特征在于，R8、R9和R10是相同的。
4.根据前述权利要求任何一项的方法，其特征在于，Q是氮。
5.根据前述权利要求任何一项的方法，其特征在于，R1是苯甲基。
6.根据前述权利要求任何一项的方法，其特征在于，R2是通式(IVd)的残基。
7.根据权利要求6的方法，其特征在于，R4是氢或羟基，并且R5是可选地被氯或甲基取代的苯基，或是噻吩基或2-呋喃基。
8.根据前述权利要求任何一项的方法，其特征在于，手性醇是(S)-1，1-二苯基-1，2-丙二醇。
9.根据前述权利要求任何一项的方法，其特征在于，该方法除步骤(a)以外还包括步骤(b)将步骤(a)所得到的此形式的二羧酸单酯转化为金属盐。
10.根据权利要求9的方法，其特征在于，所述金属盐为碱金属盐。
11.根据权利要求10的方法，其特征在于，所述碱金属盐是锂盐。
12.根据前述权利要求任何一项的方法，其特征在于，该方法包括步骤(c)将步骤(a)所得到的二羧酸单酯或步骤(b)所得到的二羧酸单酯金属盐与对酯基具有选择性的还原剂进行混合。
13.根据权利要求12的方法，其特征在于，所述选择性还原剂是络合氢硼化物。
14.根据权利要求13的方法，其特征在于，所述选择性还原剂是氢硼化锂。
15.根据权利要求12-14中任何一项的方法，其特征在于，所述还原在添加0.5-1.5摩尔当量水的情况下进行。
16.根据权利要求12的方法，其特征在于，步骤(c)是在步骤(a)之后直接进行的，并且所述选择性还原剂是络合氢硼化物。
17.根据权利要求16的方法，其特征在于，所述选择性还原剂是氢硼化锂。
全文摘要
本发明描述了一种立体选择性合成手性内酯的方法，该手性内酯可用作生物素合成的中间体。该方法包括一借助于手性醇通过开环将环状内消旋羧酸酐转化为二羧酸单酯的反应过程。由环状内消旋羧酸酐和手性醇得到二羧酸单酯的反应以非对映异构选择的方式进行。反应在特定的催化剂存在下进行，以改善二羧酸单酯的非对映异构纯度。
文档编号C07D491/048GK1768063SQ200480008505
公开日2006年5月3日 申请日期2004年4月20日 优先权日2003年4月22日
发明者克利斯托弗·维瑞里 申请人:帝斯曼知识产权资产管理有限公司