专利名称：一种大环内酯类抗生素重要中间体的新的制备方法
技术领域：
本发明涉及大环内酯类抗生素所需的重要中间体式(I)的新的制备方法。该新方法中采用了将其11，12位羟基制备成碳酸酯，再氧化3位羟基成酮，后经脱水制备式(I)化合物。
背景技术化合物(I)为制备称为酮内酯类大环内酯类抗生素的极为重要的中间体。
现有技术中，Agouridas等人在J.Med.Chem.1998，414080-4100中报道的6-甲氧基红霉素(I)的制备方法如下
在该方法中，化合物(II)经EDC和DMSO氧化生成3-酮羰基化合物，再和甲磺酸酐反应生成11-磺酸酯，最后经DBU脱水生成(I)。
在该合成方法中，乙酰化时需用无水吡啶做溶剂兼去酸剂，给反应及整个后处理带来不便。氧化反应中所需EDC.HCl用量大，价格非常昂贵，反应终点不好控制，反应时间少了，反应不完全，反应时间太长就有副产物产生，使得收率降低，只能达到65％，无水要求很高，且需在氮气环境下反应，操作非常繁琐。另外由(4)制备(5)的反应中，酰化剂甲磺酸酐性质不稳定，不能长时间保存，故该路线在工业化生产中意义不大。
发明内容
为了克服现有技术中的不足，本发明的目的在于提供一种(I)化合物的新的合成方法。
具体讲，为实现本发明的目的，采用如下的技术方案本发明制备化合物(I)的路线如下 本发明中，化合物(II)可根据现有技术制备。例如，由6-甲氧基红霉素(克拉霉素)在盐酸中脱糖，再在醋酐/吡啶中进行乙酰化得到。
本发明的制备(I)的方法，包括如下步骤(A)将化合物(II)的11，12位羟基转变成碳酸酯化合物(III)，(B)该碳酸酯化合物(III)再经氧化反应生成化合物(IV)，(C)化合物(IV)经脱水反应制备化合物(I)，其中，步骤(A)中，将化合物(II)与碳酸酯类酰化剂接触使该化合物11，12位羟基转变成碳酸酯化合物(III)。碳酸酯类酰化剂优选光气、双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气(双三氯甲基碳酸酯)。
步骤(B)中的氧化反应可以是化学氧化反应或者催化氧化反应。在化学氧化反应中，碳酸酯化合物(III)与氧化剂接触反应生成化合物(IV)。所述的化学氧化方法所用的选自含铬的氧化剂、含锰的氧化剂、含二甲亚砜的氧化剂。优选的含铬的氧化剂包括重铬酸钾(钠)、铬酸、三氧化铬、三氧化铬+吡啶、三氧化铬+叔丁醇、三氧化铬+硫酸。优选的含锰的氧化剂包括高锰酸钾。优选的含二甲亚砜的氧化剂包括二甲亚砜+DCC(二环己基碳二亚胺)、二甲亚砜+EDC(1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)、二甲亚砜+醋酐、二甲亚砜+光气、二甲亚砜+草酰氯。所述的光气选自双光气(氯甲酸三氯甲酯)、三光气(双三氯甲基碳酸酯)。催化氧化是用含贵金属催化剂和氧气。优选的贵金属包括铂、钯；所用的氧气可以来自空气、纯氧。
步骤(C)中脱水反应所用的试剂是有机强碱，无机碱。优选的有机强碱包括DBU(1，5-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-5)；优选的无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠。
本发明的合成方法中，用二氯甲烷作溶剂，只需加入催化量的吡啶，简化了后处理；氧化时以廉价的PCC为氧化剂，其用量相当，但价格仅仅为EDC.HCl价格的千分之一，大大降低了原料成本，且延长反应时间也无副产物生成，精简了后处理过程，反应收率得到了很大的提高，可达到90％，无需要氮气保护，适合大规模工业化生产。
术语DBU1，5-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-5DCC(二环己基碳二亚胺)EDC[1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐]、Jones试剂(三氧化铬+硫酸)等
PCC氯铬酸吡啶盐PDC吡啶二铬酸盐具体实施方式
下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
制备例13-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基红霉素6-O-甲基红霉素(克拉霉素)10.0g(13.39mmol)分散于250ml1M的HCl的水溶液中，室温下搅拌约5h，用稀氨水调pH至8-9，加入固体氯化钠使溶液达到饱和，过滤，得白色固体6.5g，以乙酸乙酯∶三乙胺(96∶4)为洗脱剂进行柱层析，得白色泡沫状固体5.5克。收率70％，mp 236-240℃IR(KBr)1690，1734cm-11HNMR(CDCl3)δ5.18(dd，1H，C-13H，J＝13.5Hz)，2.97(s，3H，C-6OCH3)，2.25(s，6H，N(CH3)2)ppmMS(ESI)m/e590(M+H)+制备例22’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基红霉素(II)3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基红霉素(由实施例1得到)1.0g(1.69mmol)溶解于二氯甲烷5ml和三乙胺0.29ml(2.01mmol)中，冰浴下滴加醋酸酐0.32ml(3.36mmol)，加毕后移去冰浴，室温下反应3.5h。加入饱和NaHCO3水溶液25ml，用氯仿萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，粗品用乙酸乙酯和石油醚(15∶1)重结晶，得到白色松软固体0.85g，收率80％，mp 156-160℃。
IR(KBr)1690，1734，1741cm-11HNMR(CDCl3)δ4.85(dd，1H，C-2’CHOAC，J＝18Hz)，3.04(s，3H，C-6OCH3)，2.36(s，6H，N(CH3)2)，2.16(s，3H，OCOCH3)ppmMS(ESI)m/e632(M+H)+实施例12’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)2’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基红霉素(II)0.5克(0.8mmol)溶解于由无水二氯甲烷5ml和无水吡啶0.5ml组成的溶液中，冰浴冷却至零下2℃，滴加溶有三光气0.25g的二氯甲烷2ml溶液，室温搅拌，反应9小时，冰水降温冷却至5℃，滴加NaCl饱和溶液，萃取两次，水洗一次，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得棕黄色固体，以石油醚∶丙酮∶三乙胺(10∶4∶1)为洗脱剂，柱层析得米白色固体0.37克，收率70.4％，m.p.92～93℃IR(KBr)3540，1814，1741，1715cm-11HNMR(CDCl3)δ5.0(dd，1H，H13，J＝2.4，10.2Hz)，2.64(s，3H，6-O-CH3)，2.24(s，6H，N(CH3)2)，2.04(s，3H，2’OCOCH3)ppmMS(ESI)m/e658(M+H)+实施例22’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-11，12-碳酸酯红霉素(IV)方法一
2’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)2.03g(3.09mmol)搅拌溶解于无水二氯甲烷25ml中，加入PCC 4.1g，油浴30℃加热反应16h，反应液用二氯甲烷25ml稀释，饱和碳酸氢钠水溶液洗涤两次，水洗一次，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂的得到棕色固体。
以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品1.90g，收率为90％。m.p.105～106℃IR(KBr)1812.1748，1713cm-11HNMR(CDCl3)δ5.01(dd，1H，H13，J＝1.6，6Hz)，4.73(dd，1H，H2’，J＝4.6，6.3Hz)，4.37(d，1H，H1’，J＝4.6Hz)，4.16(s，1H，H5)，2.67(s，3H，6-OCH3)，2.23(s，6H，N(CH3)2)ppmMS(ESI)m/e656(M+H)+方法二于装有温度计和干燥管的250ml两颈瓶中，加入无水吡啶9.49g(0.12mols)和无水CH2Cl2150ml，冰浴冷至内温为5℃后，一次性加入CrO36.0g(0.06mol)，溶液变为深葡萄酒红色。在此温度继续搅拌反应5min后，大约经过60min时间缓慢升温至20℃。快速加入溶有2’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)3.28g(0.0025mol)的无水CHCl2溶液10ml，反应体系立刻有黑色不溶物产生。继续搅拌反应20min，过滤，反应瓶用3×30ml无水CH2Cl2荡洗，有机层用3×50ml饱和NaHCO3溶液洗涤，无水Na2SO4干燥5小时，过滤，减压蒸除溶剂得褐色粗品。
以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品1.31g，收率为40％。
方法三于装有机械搅拌的150ml三颈瓶中，加入无水CH2Cl2100ml和PDC3.3g，开启搅拌，使之悬浮，加入2’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)(由实施例3得到)3.0g(4.57mmol)。室温反应24h，TLC显示原料已反应完全。过滤，用CH2Cl215ml×3荡洗反应瓶。合并有机层，无水硫酸镁干燥，减压蒸除溶剂得残余物。
残余物以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品2.1g，收率70.1％。
方法四于装有机械搅拌，低温温度计的150ml三颈瓶中，加入草酰氯1.35ml(0.016mol)，二氯甲烷35ml。搅拌，用丙酮-干冰体系降温至-78℃，于10分钟内滴加溶有无水二甲亚砜2.2ml(0.031mol)的10ml无水二氯甲烷溶液，控温不超过-60℃。10分钟后， 快速滴加溶有2′-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-a-L吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)5.3g(0.008mol)的30ml无水二氯甲烷溶液。控温-78℃反应一小时。加入重蒸三乙胺5ml，在-78℃继续搅拌15min。移去丙酮-干冰体，升至室温，加入30ml水，分取有机层，水层用40ml二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷层，用饱和NaCl溶液洗涤三次，水洗两次，无水MgSO4干燥5小时，过滤，减压蒸除溶剂得棕褐色粗品。
以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品2.67g，收率为50.9％。
方法五于装有机械搅拌，温度计的100ml三颈瓶中，加入2′-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-a-L吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)11.8g(0.018mmol)，二氯甲烷50ml。升温至50℃，缓慢滴加氧化剂(由4.1g浓硫酸，1.8g CrO3和5.8ml水配成)，保持滴加过程中温度始终在50-55℃之间。滴加完毕后再在此温度反应24小时。过滤，反应瓶用3×30ml二氯甲烷荡洗，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液洗至中性，水洗一次，无水MgSO4干燥5小时，过滤，减压蒸除溶剂得棕褐色粗品。
以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品5.1g，收率为43.2％方法六于装有机械搅拌，温度计的100ml三颈瓶中，加入重铬酸钠晶体3.0g(0.01mol)，溶有浓硫酸2.5g(0.024mol)的15ml水溶液。搅拌，滴加溶有2′-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-a-L吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)9.86g(0.015mmol)的二氯甲烷溶液30ml。控温45-50℃反应5小时。分液，水层用30ml二氯甲烷提取两次，合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液洗至中性，水洗一次，无水MgSO4干燥5小时，过滤，减压蒸除溶剂得棕褐色粗品。
以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品2.1g，收率为21.4％方法七于装有机械搅拌，温度计的100ml三颈瓶中，加入2′-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-甲基-3-O-甲基-a-L吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-11，12-碳酸酯红霉素(III)13.8g(0.021mmol)，二氯甲烷50ml，搅拌溶解，加入10ml饱和高锰酸钾溶液及1g磷酸二氢钠(NaH2PO4.2H2O)，用冰水冷却至5℃，在半小时内分批加入粉状高锰酸钾2.57g(0.0175mol)。控温15℃，反应6小时。过滤，滤饼用20ml二氯甲烷洗涤两次。合并二氯甲烷层，用饱和NaHCO3溶液洗至中性，水洗一次，无水MgSO4干燥5小时，过滤，减压蒸除溶剂得棕褐色粗品。
以石油醚∶丙酮∶三乙胺＝10∶4∶1为洗脱剂柱层析，得白色产品3.3g，收率为24％实施例32’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-10，11-脱水红霉素(I)2’-O-乙酰基-3-脱[(2，6-二脱氧-3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-吡喃核己糖基)氧]-6-O-甲基-3-氧代-11，12-碳酸酯红霉素(IV)1.90g(2.90mmol)搅拌溶解于丙酮60ml中，滴加DBU 1.1ml(7.25mmol)加热至微沸反应6小时，反应液冷却后加二氯甲烷稀释，饱和NaHCO3水溶液洗涤一次，饱和NaCl水溶液洗一次，无水MgSO4干燥，减压除去溶剂得棕色固体1.15克，以石油醚∶丙酮∶三乙胺(10∶4∶1)为洗脱剂，柱层析得类白色固体1.33克，收率为75.1％，m.p.218～219℃IR(KBr)1747，1713，1670cm-11HNMR(CDCl3)δ5.02(s，1H，12-OH)，6.6(s，1H，H11)，5.01(dd，1H，H5’，)，4.75(dd，1H，H2’，)，2.86(s，3H，6-O-CH3)，2.27(s，6H，N(CH3)2)，2.06(s，3H，2’-OCOCH3)ppmMS(ESI)m/e612(M+H)+。
权利要求
1.一种大环内酯类半合成抗生素的重要中间体(I)的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(A)将化合物(II)的11，12位羟基转变成碳酸酯化合物(III)，(B)该碳酸酯化合物(III)再经氧化反应生成化合物(IV)，(C)化合物(IV)经脱水反应生成化合物(I)。
2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的步骤(A)中，将化合物(II)的11，12位羟基转变成碳酸酯化合物(III)所用试剂是碳酸酯类酰化剂。
3.根据权利要求2的制备方法，其特征在于，所述的碳酸酯类酰化剂选自光气、双光气、三光气。
4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的步骤(B)中的氧化反应是化学氧化反应或催化氧化反应。
5.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，所述的化学氧化方法所用的氧化剂选自含铬的氧化剂、含锰的氧化剂、含二甲亚砜的氧化剂。
6.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的含铬的氧化剂选自重铬酸钾、重铬酸钾钠、铬酸、三氧化铬、三氧化铬和吡啶、三氧化铬和叔丁醇、三氧化铬和硫酸。
7.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的含锰的氧化剂为高锰酸钾。
8.根据权利要求5的制备方法，其特征在于，所述的含二甲亚砜的氧化剂选自二甲亚砜和二环己基碳二亚胺、二甲亚砜和1-[3-(二甲氨基)丙基]-3-乙基碳二亚胺盐酸盐、二甲亚砜和醋酐、二甲亚砜和光气。
9.根据权利要求8的制备方法，其特征在于，所述的光气选自双光气、三光气。
10.根据权利要求4的制备方法，其特征在于，所述的催化氧化反应是在贵金属含催化剂和氧气气氛下进行的。
11.根据权利要求10的制备方法，其特征在于，所述的贵金属选自铂、钯。
12.根据权利要求10的制备方法，其特征在于，所述的氧气来自空气、纯氧。
13.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述的步骤(C)中脱水反应所用的试剂是有机强碱，无机碱。
14.根据权利要求13的制备方法，其特征在于，所述的有机强碱选自1，5-二氮杂二环[5，4，0]十一烯-5；无机碱选自氢氧化钾、氢氧化钠。
全文摘要
本发明公开了大环内酯类抗生素所需的重要中间体式(I)的新的制备方法。该新方法中采用将11，12位羟基制备成碳酸酯，再氧化3位羟基成酮，后经脱水制备式(I)化合物。
文档编号C07H17/08GK1690070SQ200410033950
公开日2005年11月2日 申请日期2004年4月19日 优先权日2004年4月19日
发明者尤启冬, 魏新, 孙飘扬 申请人:江苏恒瑞医药股份有限公司