专利名称：光学活性盐酸特拉唑嗪的制备方法
技术领域：
本发明属于有机合成领域。
背景技术：
盐酸特拉唑嗪为选择性的α1受体阻滞剂，广泛应用于治疗高血压和良性前列腺增生引起的排尿梗阻症状。特拉唑嗪具有一个手性中心，能以两种光学立体异构物的形式存在。由于人体中与药物发生作用的受体和酶的结构也是三维立体的，因此，不同的立体异构物在空中的排列方式不同就会与受体和酶产生不同的亲合力，从而产生不同的治疗活性和毒理学性质。美国专利US5212176报道，盐酸特拉唑嗪消旋化合物两种完全拆分的旋光异构体对α1-受体的亲合性是相当的，而对α2-受体的亲和性左旋体是右旋体的8倍。因此，开发R(+)-盐酸特拉唑嗪新药品具有下列优点①药品纯度更高，对α1-受体的选择性更小。②毒副作用明显减小，不增加血中儿茶酚胺的水平，不增加心率和心收缩力。
光学活性的盐酸特拉唑嗪，更准确的说是R-(+)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢呋喃基)碳酰基]哌嗪盐酸盐二水合物)或S-(-)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢呋喃基)碳酰基]哌嗪盐酸盐二水合物，可由下面的方法合成。
美国专利US5212176采用4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与哌嗪缩合制得4-氨基-6，7-二甲氧基-2-哌嗪基-4-喹唑啉后与光学活性的四氢呋喃-2-甲酸在二环己基碳酰亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的存在下，制得光学活性的1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪，成盐精制得光学活性的盐酸特拉唑嗪 该方法存在着明显不足(1)、所用原料不易获得，产生的中间体毒性大。(2)、4-氨基-6，7-二甲氧基-2-哌嗪基-4-喹唑啉与光学活性的四氢呋喃-2-甲酸在二环己基碳酰亚胺(DCC)和N-羟基琥珀酰亚胺存在下的酰化反应，是一个可逆的酯酰化反应，因为4-氨基-6，7-二甲氧基-2-哌嗪基-4-喹唑啉分子结构中存在两个可被酰化的氮原子，所以反应选择性不高，使得产品不仅杂质多，分离纯化困难，而且收率低，质量难于控制。可见寻找一条反应进行完全、选择性好、收率高，成本低、毒性小的工艺合成路线，变得尤为重要。
本发明的目的就是通过对光学活性的盐酸特拉唑嗪合成工艺进行研究，寻找一条工艺路线简单、成本低、质量易控制、产品纯度高、易工业化生产的制备方法。
发明内容
本发明的实施方法是采用光学活性的四氢呋喃-2-甲酸与合适的氯化剂(本发明采用二氯亚砜)反应，所用光学活性的四氢呋喃-2-甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1∶1.2-1∶2，反应温度控制在10℃-100℃，制得光学活性的四氢呋喃-2-甲酰氯；再与哌嗪反应得到光学活性的四氢呋喃-2-甲酰哌嗪，所用光学活性的四氢呋喃-2-甲酰氯与六水哌嗪的摩尔比为1∶1-1∶1.2，反应所用的溶剂为水或水与醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等分别组成的溶液或非均相溶液，反应温度控制在8-20℃，用弱碱性脱酸剂调控反应液的pH在3.5-4.5之间，反应时间控制在1-4小时。用本发明获得的光学活性四氢呋喃-2-甲酰哌嗪为命名为R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪的化合物，其旋光度[a]D25.5℃≥25.2(C＝1，H2O)。
4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪按摩尔比1∶1-1∶1.15的比例，以非水极性溶剂单甲基乙二醇为溶剂，温度115-125℃下缩合反应2-4小时、精制得光学活性的盐酸特拉唑嗪。
本合成工艺方法完全克服了美国专利US5212176方法存在的不足，不仅光学活性盐酸特拉唑嗪的合成反应选择性好，收率高，产品质量稳定，而且工艺条件简单、原料易得、成本低，容易实现工业化生产。
具体实施例方式
以下结合实施例对本发明加以进一步说明，但不作为对本发明的限定。
实施例一R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪的制备将R-(+)-四氢-2-呋喃甲酸50ml([α]29℃＝+33.0°，C＝1，CHCl3)加到2L的三口烧瓶中，室温下滴加SOCL260ml，滴加完毕，继续搅拌4小时，升温回流1小时，减压蒸馏得R-(+)-四氢-2-呋喃甲酰氯57.5g。
将六水哌嗪91.3g1加到2L三口烧瓶，用约85ml浓盐酸调节pH值为3.6，加入氯仿10ml搅拌混合物降温低于10℃，控温10～15℃之间滴加上步所得R-(+)-四氢-2-呋喃甲酰氯，滴加过程中同时加无水乙酸钠调节反应物的pH在3.5～4.0之间，滴加完毕(3～3.5小时)，保温10～15℃反应3小时，反应液用浓盐酸调pH2.5，滤除结晶后，用150ml氯仿分3次提取水层，水层用10N的氢氧化钠溶液调pH10～11后，用500ml氯仿分8次提取，合并氯仿提取液用无水硫酸镁干燥。过滤，减压回收氯仿，进一步蒸馏得R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪60g。b.p.110-116℃/1.8Pa，nD25.5℃＝1.5190，[a]D25.5℃＝+25.2°(C＝1，H2O)。
实施例二R-(+)-盐酸特拉唑嗪的制备将4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉65.8g、R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪60g和乙二醇单甲醚200ml依次加入到500ml的三口烧瓶中，通N2↑保护，控温120-123℃，反应2小时，加异丙醇150ml保温于65℃搅拌反应1小时，降温，用浓盐酸调PH2.5，搅拌10分钟后，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤2次，取出滤饼，加250ml95％乙醇，搅匀后，用氨水调PH值至8.5，搅拌40分钟，抽滤，滤饼，蒸馏水500ml，于10℃下加浓盐酸调PH值2.5，搅拌30分钟，过滤，滤液用氨水调PH值至8.5，保温40～45℃搅拌30分钟，降温至10～15℃，抽滤，滤饼用15℃的冷蒸馏水洗3次，干燥即得R(+)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪97.1g。[a]D25 ℃＝+30.8°(C＝1，3N HCl)，(文献值[α]D22℃＝+34.83°(1)，C＝1，3N HCl)。
将60g碱和960ml 95％乙醇加到2L三口瓶中，搅拌升温，当内温达到60℃时用浓盐酸调PH值至2.5，搅溶后加入适量活性炭，在60～65℃之间搅拌15分钟，过滤，滤饼用适量95％乙醇洗涤，滤液合并，冰箱放置过夜，抽滤，滤饼用冷的95％乙醇洗三次，于65℃下烘干得白色固体R-(+)-盐酸特拉唑嗪，即R-(+)-1-(4-氨基6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪盐酸盐二水合物，即R-(+)-盐酸特拉唑嗪55.6g。[α]D25.5℃＝+24.1°(C＝1，H2O)，MP261～262.5℃，(文献值[α]D28.5℃＝+23.9°(1)，mp260.5～263.5℃)。
实施例三S-(-)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪的制备使用实施例一制备R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪的方法制备S-(-)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪。b.p.110-116℃/1.8Pa，nD25.5℃＝1.5188，[a]D25.5℃＝-25.0°(C＝1，H2O)。
实施例四S-(-)-盐酸特拉唑嗪的制备使用实施例二制备R-(+)-盐酸特拉唑嗪的方法可制备S(-)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪。[a]D25.5℃＝-29.8°(C＝1，3N HCl)，(文献值[α]D22℃＝-26.9°(1)，C＝1，3NHCl)。
S-(+)-盐酸特拉唑嗪，即S-(-)-1-(4-氨基6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-(四氢呋喃-2-甲酰基)哌嗪盐酸盐二水合物[α]D25.5℃＝-24.2°(C＝1，H2O)，MP261～262.5℃，(文献值[α]D28.5＝-23.1°(1)，C＝1，H2O)。
权利要求
1.一种制备光学活性盐酸特拉唑嗪的方法，更准确地说是一种制备R-(+)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢呋喃基)碳酰基]哌嗪盐酸盐二水合物或S-(-)-1-(4-氨基-6，7-二甲氧基-2-喹唑啉基)-4-[(四氢呋喃基)碳酰基]哌嗪盐酸盐二水合物的方法。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征是采用R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)-哌嗪或S-(-)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)-哌嗪。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征是采用4-氨基-2-氯-6，7-二甲氧基喹唑啉与R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪或S-(-)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)-哌嗪按摩尔比1∶1-1∶1.15的比例，以非水极性溶剂乙二醇单甲醚为溶剂，温度115-125℃下缩合反应2-4小时。
4.具有R-(+)-N-(四氢-2-呋喃甲酰)哌嗪的化合物，其旋光度[a]D25.5℃≥+25.2°(C＝1，H2O)。
5.权利要求4所描述的化合物的制备方法，其特征是采用光学活性的四氢呋喃-2-甲酸与氯化亚砜反应制得光学活性的四氢呋喃-2-甲酰氯，再与哌嗪反应的制备方法。
6.根据权利要求5所描述的方法其特征是所用光学活性的四氢呋喃-2-甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1∶1.2-1∶2，反应温度控制在10℃-100℃。
7.根据权利要求5所描述的方法，其特征是所用光学活性的四氢呋喃-2-甲酰氯与六水哌嗪的摩尔比为1∶1-1∶1.2，反应所用的溶剂为水或水与醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等分别组成的溶液，反应温度控制在8-20℃，用弱碱性脱酸剂调控反应液的pH在3.5-4.5之间，反应时间控制在1-4小时。
8.根据权利5要求所描述的方法，其特征是所用弱碱性脱酸剂为醋酸钠、碳酸钠、碳酸钾。
全文摘要
本发明为光学活性盐酸特拉唑嗪(terazosin)，即R－(+)－1－(4－氨基－6，7－二甲氧基－2－喹唑啉基)－4－[(四氢呋喃基)碳酰基]哌嗪盐酸盐二水合物或S－(－)－1－(4－氨基－6，7－二甲氧基－2－喹唑啉基)－4－[(四氢呋喃基)碳酰基]哌嗪盐酸盐二水合物的制备方法。它是以光学活性的四氢呋喃－2－甲酸、哌嗪等为原料制备光学活性的N－(四氢－2－呋喃甲酰)哌嗪，再与2－氯－4－氨基－6，7－二甲氧基喹唑啉反应而得到产品。用本发明制得的产品不仅纯度高，而且成本低，易工业化生产。
文档编号C07D405/00GK1563001SQ200410033909
公开日2005年1月12日 申请日期2004年4月19日 优先权日2004年4月19日
发明者万保坤 申请人:海南岛信药物研究所有限公司