6、11二环红霉素衍生物的制作方法

专利名称：6、11二环红霉素衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及有抗菌活性的和在治疗和预防细菌感染方面有用的新颖的半合成的大环内酯。更具体地说，本发明涉及6，11-3-碳桥红霉素衍生物、包含这样的化合物的组合物及其使用方法，以及制作这样的化合物的工艺。
本发明的现有技术如同下面列举的那样用化学式(E)表示的红霉素A-D是广泛地用于治疗和预防细菌感染的众所周知的有效的抗菌剂 红霉素 RaRbA -OH -CH3B -H-CH3C -OH -HD -H-H然而，如同其它的抗菌的，对红霉素有抗性或不够敏感的菌株已被识别。另外，红霉素A对革兰氏阴性细菌只有微弱的活性。因此，继续需要识别拥有改善的抗菌活性、有较少的用来发展抗性的潜能、拥有预期的革兰氏阴性的活性、或对目标微生物拥有意外的选择性的新的红霉素衍生化合物。因此许多研究者已经制备了红霉素的化学衍生物，试图获得具有改进的或提高的抗生素活性的类似物。
Kashimura等人已在1991年11月11日公开的欧洲专利申请第559896号中揭示一种有三环基本核结构的6-O-甲基红霉素衍生物。另外，Asaka等人已在1992年4月22日公开的PCT申请WO93/21200中揭示了一种包含三环氨基甲酸酯结构的5-O-德糖胺基红诺霉素的衍生物。
最近，已经在美国专利第5,866,549、6,075,011和6,420,555B1号以及PCT申请WO00/78773和WO03/024986中揭示了在6-O位置包含多种取代基的红霉素衍生物。此外，Ma等人在J.Med.Chem.，44，pp 4137-4156(2001)中描述了芳基基团系留在C-6位置的红霉素衍生物。
本发明的概述本发明提供一类新颖的拥有抗菌活性的C6-C11桥接红霉素化合物。
在本发明的一个方面中，揭示了用下面列举的化学式I表示的新颖的红霉素化合物
以及它的药学上可接受的盐、酯和前体药物，其中A选自a)-OH；b)-ORp，其中Rp是羟基保护基；c)-R1，其中R1独立地选自(2)芳基；(3)取代芳基；(4)杂芳基；和(5)取代杂芳基；d)-OR1，其中R1与先前定义的一样；e)-R2，其中R2选自(1)氢；(2)卤素；(3)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的、非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12烷基；(4)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子的、非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C12链烯基；和
(5)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S和N杂原子的、非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C12炔基；f)-OR2，其中R2是先前独立地定义的；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，而R11独立地是氢、R1或R2，其中R1和R2与先前定义的一样；h)-NHC(O)R11，其中R11与先前定义的一样；i)-NHC(O)NHR11，其中R11与先前定义的一样；j)-NHS(O)2R11，其中R11与先前定义的一样；k)NR14R15，其中R14和R15各自独立地是R11，其中R11与先前定义的一样；和l)-NHR3，其中R3是氨基保护基；B选自a)氢；b)氘；c)卤素；d)-OH；e)-R1，其中R1与先前定义的一样；f)-R2，其中R2与先前定义的一样；和
g)-ORp，其中Rp与先前定义的一样，只要当B是卤素、-OH或-ORp的时候，A就是R1或R2；或者作为替代，与它们所附着的碳原子一起取的A和B选自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2与先前定义的一样；c)C(SR2)2，其中R2与先前定义的一样；d)C(OR12)(OR13)，其中R12和R13是独立的C1-C6烷基或被一起取为-(CH2)m-，其中m＝2或3；e)C(SR12)(SR13)，其中R12、R13和m与先前定义的一样；f)C＝CHR11，其中R11与先前定义的一样；g)C＝N-O-R11，其中R11与先前定义的一样；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中(1)-Ar1-是R31，其中R31独立地选自(a)-R1，其中R1与先前定义的一样；(b)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子、非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的-C1-C12烷基；(c)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子、非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的-C2-C12链烯基；或
(d)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子、非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的-C2-C12炔基；(2)-M-是缺席的或选自(a)-C1-C12烷基，它非必选地包含1)0-3个选自O、S或N的杂原子；和2)0-3个基选自-C＝N-，-N＝N-或C(O)的基团；(b)-C2-C12链烯基，它非必选地包含1)0-3个选自O、S或N的杂原子；和2)0-3个选自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基团；(c)-C2-C12炔基，它非必选地包含1)0-3选自O、S或N的杂原子；和2)0-3个选自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基团；(d)取代芳基；b)取代杂芳基；或c)取代杂环烷基；和(3)-Ar2选自a)芳基；
b)取代芳基；c)杂芳基；或d)取代杂芳基；i)C＝NNHR11，其中R11与先前定义的一样；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11与先前定义的一样；k)C＝NNHC(O)NHR11，在R11与先前定义的一样；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11与先前定义的一样；m)C＝NNHR3，其中R3与先前定义的一样；n)C＝NR11，其中R11与先前定义的一样；或o)C＝N-N＝CHR11，其中R11与先前定义的一样；X和Y之一是氢，而另一个选自a)氢；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp是与先前定义的一样；e)-NR4R5，其中R4和R5各自独立地选自(2)氢；
(3)非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12烷基；或(4)连同它们所附着的氮原子一起形成包含0-2个选自O、S和N的附加杂原子的3-10个成员的杂烷基环的R4和R5；或者作为替代，连同它们所附着的碳原子一起取的X和Y选自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q选自(1)R11，其中R11与先前定义的一样；(2)氨基保护基；(3)C(O)R11，其中R11与先前定义的一样；或(4)OR6，其中R6独立地选自(a)氢；(b)-CH2O(CH2)2OCH3；(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n与先前定义的一样；(d)非必选地用一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的-C1-C12烷基；(e)C3-C12环烷基；(f)C(O)-C1-C12的烷基；
(g)C(O)-C3-C12环烷基；(h)C(O)-R11，其中R11与先前定义的一样；或(i)-Si(Ra)(Rb)(Rc)，其中Ra、Rb和Rc各自独立地选自C1-C12烷基、芳基和取代芳基；或(l)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中只要R6不是C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12环烷基或C(O)-R11，R6就与先前定义的一样，而连同它们所附着的碳原子一起取的R7和R8形成C3-C12环烷基基团或者各自独立地选自1.氢；或2.C1-C12烷基；L选自b)-CH3；c)-CH2CH3；d)-CH(OH)CH3；a)非必选地用一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C6的烷基；c)非必选地用一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C6的链烯基；或d)非必选地用一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C6的炔基；
W是-NR14R15，其中R14和R15各自独立地选自a)氢；b)非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12烷基；c)非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C12链烯基；d)非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C12炔基；或e)连同它们所附着的氮原子一起取的R14和R15形成杂环烷基的环形部分；Z选自(a)氢；(b)(b)-OH；(c)-ORp，其中Rp与先前定义的一样；(d)-OR11，其中R11与先前定义的一样；(e)-OC(O)R11，其中R11与先前定义的一样；(f)-OC(O)NHR11，其中R11与先前定义的一样；(g)-S(O)nR11，其中n和R11与先前定义的一样；或
(h)- 其中i)R3″是氢或甲基；ii)在J或G之一是氢的场合，另一个选自1.氢；2.氘；3.-OH；4.-ORp，其中Rp与先前定义的一样；5.-OR4″，其中R4″是氢或Rp，其中Rp与先前定义的一样；或6.-NR4R5，其中R4和R5与先前定义的一样；或iii)在替代方案中，J和G连同它们所附着的碳原子一起形成选自1.C＝O；2.C＝N-Q(其中Q与先前定义的一样)的基团；而R2′是氢或Rp，其中Rp与先前定义的一样。
在本发明的另一个实施方案中，揭示了包括治疗有效量的本发明的任何化合物与药学上可接受的载体或赋形剂组合的药学组合物。然而，在本发明的另一个实施方案中是用所述的药学组合物处理受试者身上的抗菌感染的方法。适当的载体和处方设计方法也被揭示出来。
在本发明的另一个方面中，提供了经由任何在此描述的合成路线制备化学式(I)的6、11-3C桥接红霉素衍生物的工艺。
本发明的详细描述本发明的第一个实施方案是在此定义的化学式I的化合物或其药学上可接受的盐，酯或前体药物。
本发明代表性的亚属是依照权利要求1用化学式II表示的化合物 其中A、B、Q、R2’、W和Z与先前定义的一样；依照权利要求1用化学式III表示的化合物
其中A、B、Q、R2’和Z与先前定义的一样；依照权利要求1用化学式IV表示的化合物 其中A、B、Q、R2’和R4″与先前定义的一样；依照权利要求1用化学式V表示的化合物
其中A，B，Q和R2′与先前定义的一样；依照权利要求1用化学式VI表示的化合物 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2’、W和Z与先前定义的一样；依照权利要求1用化学式VII表示的化合物 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2’和Z与先前定义的一样；依照权利要求1用化学式VIII表示的化合物
其中Ar1、Ar2、M、R2′和Z与先前定义的一样；依照权利要求1用化学式IX表示的化合物 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2’和R4″与先前定义的一样；和依照权利要求1用化学式X表示的化合物
其中Ar1、Ar2、M、Q和R2′与先前定义的一样。
依照本发明代表性的化合物选自1)化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2’是H，而R4″＝Ac；2)化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝H，R2’＝H而R4″＝Ac；3)化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝H，而R2′＝H；4)化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac而R2′＝H；5)化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2CH3，R2′＝H，而R4″＝Ac；6)化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，而R2′＝H；
7)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H，R2′＝H；8)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，Z＝OC(O)(对硝基苯基)和R2′＝H；9)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)[2-(NO2)，4-(CF3)苯基]和R2′＝H；10)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(对甲氧基苯基)和R2′＝H；11)化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝H，和R4″＝Ac；12)化学式I的化合物化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝O，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；13)化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝OBz，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；14)化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝(3-醌醇基)，Q＝Ac，R2′＝H，和R4″＝Ac；
15)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H；16)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH-喹啉-3-基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H；17)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH-喹啉-3-基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝H；18)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝H；19)化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2-苯基，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac；20)化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基，Q＝Ac，和R2′＝H；21)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝O，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H；22)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)苯甲基，而R2′＝H；23)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(2-吡啶基)，而R2′＝H；24)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C=CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2′＝H；25)化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-肟代克拉定糖，而R2′＝H；26)化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝OH，和R2’＝R4″＝H；27)化学式I的化合物化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac。
在另一方面，本发明涉及用来控制受试者(例如，哺乳动物、人类、马、狗、猫、鱼)细菌感染的方法，该方法包括对受试者完成治疗有效量的在此描述的药学组合物的给药。该方法包括给药对受试者(包括被确认需要这样的治疗的受试者)完成治疗有效量的在此描述的任何化合物或在此描述的任何药学组合物的给药以产生这样的效果。
这项发明的又一方面涉及处理有细菌感染或疾病或与有细菌感染相关的疾病症状(包括在此描述的疾病)的受试者(例如，哺乳动物、人类、马、狗、猫、鱼)的方法。该方法包括对受试者(包括被确认为需要这样的治疗的受试者)完成有效量的在此描述的化合物或在此描述的组合物的给药，以产生这样的效果。识别受试者需要这样的治疗能在受试者或保健专业人士的判断中，而且可以是主观的(例如，意见)或客观的(例如，可用测试或诊断方法测量的)。
另外，包装产品也在这项发明的范围之内。包装产品包括容器、在容器中的上述化合物之一和与容器有关并指出用来治疗与细菌感染有关的病变(包括在此描述的疾病)的化合物的给药的图例(例如，标签或插入物)。
在本发明更进一步的方面中是经由在此描述的任何合成路线制作在此描述的任何化合物的工艺。
定义下面列出的是用来描述这项发明的各种术语的定义。这些定义适用于在这份说明书和权利要求书中被到处使用的术语，除非要么个别地要么作为大基团的一部份以别的方式在特定的例证中受到限制。
在本文中使用的术语“C1-C3烷基”、“C1-C6烷基”或“C1-C12烷基”指的是分别包含1-3个、1-12个或1-6个碳原子的饱和的直链或支链烃基。C1-C3烷基的例子包括甲基、乙基、丙基和异丙基；C1-C6烷基的例子包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、新戊基、己基；而C1-C12烷基的例子包括但不限于乙基、丙基、异丙基、己基、辛基、癸基、十二烷基。
在本文中使用的术语“取代烷基”指的是通过独立的置换用取代基取代其上一个、两个或三个氢原子的先前定义的“C2-C12烷基”或“C1-C6烷基”基团，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地被卤素取代的-C1-C12-烷基、非必选地被卤素取代的-C2-C12链烯基、非必选地被卤素取代的-C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基，-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)C1-C12-烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C3-C12的环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2C1-C12-烷基，-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12的链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基，-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)C1-C12-烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-CI2-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2，-CH2SO2CH2、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“C2-C12链烯基”或“C2-C6的链烯基”表示起源于包含C2-C12或C2-C6烃类部分由于除去单一的氢原子有至少一个碳-碳双键的单价基团。例如，链烯基包括但不限于乙烯基、丙稀基、丁烯基、1-甲基-2-丁烯-1-基等等。
在本文中使用的术语“取代链烯基”指的是通过独立的置换其上面的1、2或3个氢原子被取代基取代的先前定义的“C2-C12链烯基”或“C2-C6链烯基”基团，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地用卤素取代的C1-C12烷基、非必选地用卤素取代的C2-C12链烯基、非必选地用卤素取代的-C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C2的链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-Cl-C2-烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C3-Cl2的环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-Cl2的环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-C12环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“C2-C12炔基”或“C2-C6炔基”表示起源于包含2到12或2到6个碳原子的烃类部分由于除去单一的氢原子有至少一个碳-碳三键的单价基。例如，有代表性的炔基基团包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基、等等。
在本文中使用的术语“取代炔基”指的是通过独立的置换其上的1、2或3个氢原子被取代基取代的先前定义的“C2-C12炔基”或“C2-C6的炔基”基团，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地用卤素取代的C1-C12烷基、非必选地用卤素取代的C2-C12链烯基、非必选地用卤素取代的-C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、NHC(O)NH-C2-C12的链烯基、NHC(O)NH-C2-C12的链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12的链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12的链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12的环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12的链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12的链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12的环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、NHC(NH)-C2-C12链烯基、NHC(NH)-C2-C12链烯基、NHC(NH)-C3-C12环烷基、NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-C12环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“C1-C6烷氧基”指的是先前定义的C1-C6烷基基团通过氧原子附着到母体分子部分上。C1-C6烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和己氧基。
在本文中使用的术语“卤”和“卤素”指的是选自氟、氯、溴和碘的原子。
在本文中使用的术语“芳基”指的是有一个或两个芳族环的单环或双环的碳环系统，包括但不限于苯基、萘基、四氢化萘基、二氢化茚基、茚基(idenyl)等等。
在本文中使用的术语“取代芳基”指的是先前定义的芳基基团通过独立的置换即其上的1、2或3个氢原子被取代基取代，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地用卤素取代的C1-C12烷基、非必选地用卤素取代的C2-C12链烯基、非必选地用卤素取代的C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12的链烯基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-C12环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“芳基烷基”指的是C1-C3烷基或C1-C6烷基残基附着到芳环上。例子包括但不限于苯甲基、苯乙基等。
在本文中使用的术语“取代芳基烷基”指的是先前定义的芳基烷基基团被独立置换即其中的1、2或3个氢原子被取代基取代，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地用卤素取代的C1-C12烷基、非必选地用卤素取代的C2-C12链烯基、非必选地用卤素取代的C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-Cl-C12烷基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-C12环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“杂芳基”指的是有5到10个环上原子的单环、双环或三环的芳香族基团或环，其中一个环上原子选自S、O和N；0、1或2个环上原子是独立地选自S、O和N的附加杂原子；而剩余的环上原子是碳，其中任何包含在环内的N或S可能被非必选地氧化。杂芳基包括但不限于吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、恶唑基(恶应有口字偏旁，下同)、异恶唑基、噻二唑基、恶二唑基、苯硫基、呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、苯并恶唑基、喹喔啉基、等等。
在本文中使用的术语“取代杂芳基”指的是先前定义的杂芳基基团通过独立的置换其上的一个、两个或三个氢原子被取代基取代，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地用卤素取代的C1-C12烷基、非必选地用卤素取代的C2-C12链烯基、非必选地用卤素取代的C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、-NHC(S)NH2、-NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-C12-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“C3-C12环烷基”表示起源于单环或双环饱和碳环的环状化合物通过除去单一的氢原子得到的单价基。例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、二环[2.2.1]庚基和二环[2.2.2]辛基。
在本文中使用的术语“C3-C12取代环烷基”指的是先前定义的C3-C12环烷基基团通过独立置换其上的一个、两个或三个氢原子被取代基取代，其中取代基包括但不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地用卤素取代的C1-C12烷基、非必选地用卤素取代的C2-C12链烯基、非必选地用卤素取代的C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-C1-C12烷基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-C1-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、-NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、-NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-CI2-环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“杂环烷基”指的是非芳香族的5、6或7个成员的环或双环或三环的基团稠合系统，其中(i)每个环包含1到3个独立地选自氧、硫、氮的杂原子，(ii)每个5个成员的环有0到1个双键而每个6个成员的环有0到2个双键，(iii)杂原子氮和硫可能被非必选地氧化，(iv)杂原子氮可能被非必选地季铵化，和(iv)上述的任何环都可能稠合到苯环上。有代表性的杂环烷基基团包括但不限于[1，3]二氧戊环、吡咯啉基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、哌啶基、哌嗪基、恶唑烷基、异恶唑烷基、吗啉基、噻唑烷基、异噻唑烷基和四氢呋喃基。
在本文中使用的术语“取代杂环烷基”指的是先前定义的杂环烷基基团通过独立的置换其上的一个、两个或三个氢原子被取代基取代，其中取代基包括但不是限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地用卤素取代的C1-C12烷基、非必选地用卤素取代的C2-C12链烯基、非必选地用卤素取代的C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-Cl-C12烷基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-Cl-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-C12环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“杂芳基烷基”指的是附着到杂芳基环上的C1-C3烷基或C1-C6烷基残基。例子包括但不限于吡啶基甲基、嘧啶基乙基等。
在本文中使用的术语“取代杂芳基烷基”指的是先前定义的杂芳基烷基基团通过独立的置换其上的一个、两个或三个氢原子被取代基取代，其中取代基包括但是不限于-F、-Cl、-Br、-I、-OH、被护羟基、-NO2、-CN、非必选地用卤素取代的C1-C12烷基、非必选地用卤素取代的C2-C12链烯基、非必选地用卤素取代的C2-C12炔基、-NH2、被护氨基、-NH-C1-C12烷基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C2-C12链烯基、-NH-C3-C12环烷基、-NH-芳基、-NH-杂芳基、-NH-杂环烷基、-二烷基氨基、-二芳基氨基、-二杂芳基氨基、-O-C1-C12烷基、-O-C2-C12链烯基、-O-C2-C12链烯基、-O-C3-C12环烷基、-O-芳基、-O-杂芳基、-O-杂环烷基、-C(O)-C1-C12烷基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C2-C12链烯基、-C(O)-C3-C12环烷基、-C(O)-芳基、-C(O)-杂芳基、-C(O)-杂环烷基、-CONH2、-CONH-C1-C12烷基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C2-C12链烯基、-CONH-C3-C12环烷基、-CONH-芳基、-CONH-杂芳基、-CONH-杂环烷基、-OCO2-Cl-C12烷基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C2-C12链烯基、-OCO2-C3-C12环烷基、-OCO2-芳基、-OCO2-杂芳基、-OCO2-杂环烷基、-OCONH2、-OCONH-C1-C12烷基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C2-C12链烯基、-OCONH-C3-C12环烷基、-OCONH-芳基、-OCONH-杂芳基、-OCONH-杂环烷基、-NHC(O)-C1-C12烷基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C2-C12链烯基、-NHC(O)-C3-C12环烷基、-NHC(O)-芳基、-NHC(O)-杂芳基、-NHC(O)-杂环烷基、-NHCO2-C1-C12烷基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C2-C12链烯基、-NHCO2-C3-C12环烷基、-NHCO2-芳基、-NHCO2-杂芳基、-NHCO2-杂环烷基、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NH-C1-C12烷基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C2-C12链烯基、-NHC(O)NH-C3-C12环烷基、-NHC(O)NH-芳基、-NHC(O)NH-杂芳基、-NHC(O)NH-杂环烷基、NHC(S)NH2、NHC(S)NH-Cl-C12烷基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C2-C12链烯基、-NHC(S)NH-C3-C12环烷基、-NHC(S)NH-芳基、-NHC(S)NH-杂芳基、-NHC(S)NH-杂环烷基、-NHC(NH)NH2、NHC(NH)NH-C1-C12烷基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C2-C12链烯基、-NHC(NH)NH-C3-C12环烷基、-NHC(NH)NH-芳基、-NHC(NH)NH-杂芳基、-NHC(NH)NH-杂环烷基、NHC(NH)-C1-C12烷基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C2-C12链烯基、-NHC(NH)-C3-C12环烷基、-NHC(NH)-芳基、-NHC(NH)-杂芳基、-NHC(NH)-杂环烷基、-C(NH)NH-C1-C12烷基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C2-C12链烯基、-C(NH)NH-C3-C12环烷基、-C(NH)NH-芳基、-C(NH)NH-杂芳基、-C(NH)NH-杂环烷基、-S(O)-C1-C12烷基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C2-C12链烯基、-S(O)-C3-C12环烷基、-S(O)-芳基、-S(O)-杂芳基、-S(O)-杂环烷基、-SO2NH2、-SO2NH-C1-C12烷基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C2-C12链烯基、-SO2NH-C3-C12环烷基、-SO2NH-芳基、-SO2NH-杂芳基、-SO2NH-杂环烷基、-NHSO2-C1-C12烷基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C2-C12链烯基、-NHSO2-C3-C12环烷基、-NHSO2-芳基、-NHSO2-杂芳基、-NHSO2-杂环烷基、-CH2NH2、-CH2SO2CH3、-芳基、-芳基烷基、-杂芳基、-杂芳基烷基、-杂环烷基、-C3-C12环烷基、-甲氧基甲氧基、-甲氧基乙氧基、-SH、-S-C1-C12烷基、-S-C2-C12链烯基、-S-C2-C12链烯基、-S-C3-C12环烷基、-S-芳基、-S-杂芳基、-S-杂环烷基、或甲硫基甲基。
在本文中使用的术语“C1-C6烷氧基”指的是先前定义的C1-C6烷基基团通过氧原子附着到母体分子部分上。C1-C6烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、新戊氧基和己氧基。
在本文中使用的术语“C1-C3烷基氨基”指的是一个或两个先前定义的C1-C3烷基基团通过氮原子附着到母体分子部分上。C1-C3烷基氨基的例子包括但不限于甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基和丙氨基。
术语“烷基氨基”指的是有结构-NH(C1-C12烷基)的基团，其中(C1-C12烷基)与先前定义的一样。
术语“二烷基氨基”指的是具有-N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)结构的基团、其中C1-C12烷基与先前定义的一样。二烷基氨基的例子是，但不限于，二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、哌啶子基等等。
术语“烷氧基羰基”表示酯基、即，通过羰基基团附着到母体分子部分上的烷氧基基团，例如，甲氧基羰基、乙氧基羰基、等等。
在本文中使用的术语“醛基(carboxaldehyde)”指的是化学式为-CHO的基团。
在本文中使用的术语“羧基”指的是化学式为-COOH的基团。
在本文中使用的术语“羧酰胺”指的是化学式为-C(O)NH(C1-C12烷基)或-C(O)N(C1-C12烷基)(C1-C12烷基)，-C(O)NH2之类的基团。
在本文中使用的术语“羟基保护基”指的是技术上已知的在合成程序期间保护羟基基团使之免于不想要的反应的化学不稳定部分。在所述的合成程序之后，在此描述的羟基保护基可能被有选择地除去。技术上已知的羟基保护基通常是在在T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，New York(1999)中描述的。羟基保护基的例子包括但不限于甲硫基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基、用芳香族基团取代的酰基等等。
在本文中使用的术语“被护羟基”指的是受前面定义的羟基保护基(例如，包括苯甲酰基、乙酰基，三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、甲氧基甲基)保护的羟基基团。
在本文中使用的术语“氨基保护基”指的是技术上已知的在合成程序期间保护氨基使之免于不想要的反应的化学不稳定部分。在所述的合成程序之后，在此描述的氨基保护基可能被有选择地除去。技术上已知的氨基保护基通常是在T.H.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups in Organic Synthesis，3rdedition，John Wiley & Sons，New York(1999)中描述的。羟基保护基的例子包括但不限于叔丁氧基羰基、9-芴基甲氧基羰基、苄氧基羰基等等。
在本文中使用的术语“被护氨基”指的是受上面定义的氨基保护基保护的氨基基团。
在本文中使用的术语“非质子传递溶剂”指的是对质子活性比较惰性的溶剂，即，不作为质子-供体。例子包括但不限于碳氢化合物(例如，己烷和甲苯等)、卤代烃(例如，二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等)、杂环化合物(例如，四氢呋喃和N-甲基吡咯烷酮(methylpyrrolidinone))，和醚(例如，二乙醚，双甲氧基甲基醚。这样的化合物对于熟悉这项技术的人是众所周知的，而且个别溶剂或它们的混合物对于特定的化合物和反应条件可能是优选的，取决于诸如反应物的溶解度、反应物的反应性和优选的温度范围之类的因素，这对于熟悉这项技术的人将是明显的。关于非质子传递溶剂的进一步的讨论可以在有机化学教科书或专颗论文中找到，例如Organic Solvents Physical Properties andMethords of Purification，4thed.，edited by john A.Riddick et al.，Vol.II，in theTechniques of Chemistry Series，Jorn Wiley & Sons，NY，1986。
在本文中使用的术语“给质子有机溶剂”指的是诸如醇之类倾向于提供质子的溶剂，例如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等等。的溶剂对于熟悉这项技术的人是众所周知的，而且个别溶剂或它们的混合物对于特定的化合物和反应条件关于可能是优选的，取决于反应物的溶解度、反应物的反应性和优选的温度范围之类的因素，这对于熟悉这项技术的人将是明显的。关于给质子溶剂的进一步的讨论可以在有机化学教科书或专题论文中找到，例如Organic Solvents Physical Properties andMethords of Purification，4thed.，edited by john A.Riddick et al.，Vol.II，in theTechniques of Chemistry Series，Jorn Wiley & Sons，NY，1986。
在本文中使用的“有效量”指的是对被治疗的受试者赋予治疗效果的化合物的数量。治疗效果可能是客观的(即，可用某些测试或标记物度量的)或主观的(即，受试者提供效果的指征或感觉)。上述的化合物有效量可能在大约0.1毫克/公斤到大约500毫克/公斤、优选在大约1毫克/公斤到大约50毫克/公斤之间变动。有效剂量也将依据给药路径以及与其它制剂共同使用的可能性改变。
这项发明预想的取代基和变量的组合仅仅是导致形成稳定化合物的那些。在本文中使用的术语“稳定”指的是化合物拥有足以允许生产的稳定性并且在对于在此详细说明的目的(例如，对受试者治疗性的或预防性的给药)有用的足够长的时间周期里维持化合物的稳定性。
合成的化合物能借助诸如柱层析、高压液体层析或再结晶之类的方法从反应混合物中分离出来并且进一步纯化。如同熟练的技术人员能领会的那样，合成本文中的化学式所描述的化合物的进一步的方法对于原本熟悉这项技术的人将是显而易见的。此外，各种不同的合成程序可能为了提供预期的化合物按变更的顺序或次序完成。在合成本文描述的化合物时有用的合成化学变换和保护基方法(防护和脱去保护)在技术上是已知的而且包括诸如在R.Larock，Comprehensive Origanic Transformations，VCHPublishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups inOrganic Sythesis，2d.Ed.，John Wiley和Sons(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′s Reagants for Organic Sythesis，JohnWiley and Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，Encylopedia of Reagentsfor Organic Sythesis，John Wiley and Sons(1995)以及它们后来的版本之类的文献中描述的那些。
在本文中使用的术语“受试者”指的是动物。优选的是动物是哺乳动物。更优选的是哺乳动物是人类。受试者也指代诸如狗、猫、马、母牛、猪、天竺鼠、鱼、鸟等等。
这项发明的化合物可能用适当的附加官能团修饰以提高选择性的生物学性质。这样的修饰在技术上是已知的而且可能包括增加进入给定的生物系统(例如，血、淋巴系统、中枢神经系统)的生物渗透作用、增加口服有效性、增加溶解度允许注射给药、改变新陈代谢和改变排泄速率的那些修饰。
本文描述的化合物包含一个或多个不对称中心并因此引起对映异构体、非对映异构体和其它可以根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-或用于氨基酸的(D)-或(L)-的立体异构形式。本发明意欲包括所有这样的可能的异构体以及它们的外消旋的形式和旋光纯的形式。旋光异构体可以通过上述程序或通过溶解外消旋的混合物从它们各自的旋光前体制备。拆解能在拆解试剂中用层析法或重复结晶法或熟悉这项技术的人已知的这些技术的某种组合完成。关于拆解的进一步的细节能在Jacque等人的Enantiomers，Racemates，and Resolutions(John Wiley & Sons，1981)中找到。当在此描述的化合物包含烯烃双键、其它的不饱和或其它的几何非对称中心的时候，除非另有规定，它倾向于化合物包括E和Z几何异构体或顺式和反式异构体两者。同样，所有的互变异构形式也倾向于被包括在内。在本文中出现的任何碳-碳双键的构型仅仅是为了方便被选定的而且不倾向于指定特殊的构型，除非本文这样陈述；因此在本文中被任意地描绘成反式的碳-碳双键或碳-杂原子双键可能是顺式的、反式的或两者按任何比例的混和。
在本文中使用的术语“药学可接受的盐”指的是在可靠的医学判断范围内适合与人类和低级动物的组织接触使用没有不适当的毒性、刺激、过敏性反应而且与合理的效益/风险比相称的那些盐。药学可接受的盐在技术上是众所周知的。例如，S.M.Berge，等人在J.Pharmaceutical Sciences，661-19(1977)中详细地描述了药学可接受的盐。这些盐能在本发明的化合物最后分离和纯化期间通过使游离的碱性官能团与适当的有机酸在原地或分开地反应来制备。药学可接受的盐的例子包括但不限于无毒的酸性加成盐，它们是用诸如氢氯酸、氢溴酸、磷酸、硫酸和过氯酸之类的无机酸基或用诸如醋酸、马来酸、酒石酸、柠檬酸、琥珀酸或丙二酸之类的有机酸形成的或通过使用诸如离子交换之类其它的技术上采用的方法形成的氨基基团的盐。其它药学上可接受的盐包括但不限于己二酸盐、藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、安息香酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑氨酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、蚁酸盐、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、葡糖酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢碘化物、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、硫酸月桂酯、苹果酸盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、栉状结构、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、三甲基乙酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、对甲苯磺酸盐、十一烷酸盐、戊酸盐等等。代表性的碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙、镁等。进一步的药学可接受的盐包括在适当的时候使用诸如卤化物、氢氧化物、羧酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、磺酸盐和芳基磺酸盐、有1到6个碳原子的烷基之类的平衡离子形成的无毒的铵、季铵和胺的阳离子。
如同在本文中使用的那样，这项发明的化合物(包括在此描述化学式的化合物)是为包括药学可接受的衍生物或前体药物而定义的。“药学可接受的衍生物或前体药物”意味着任何药学可接受的盐、酯、酯的盐或对受体给药之后能够(直接地或间接地)提供这项发明的化合物的这项发明的化合物的其它衍生物。
当这项发明的组合物包含在此描述化学式的化合物和一种或多种附加的治疗制剂或预防制剂的组合的时候，化合物和附加的制剂两者应该以介于按单一治疗制度正常给药的剂量的大约1到100％之间、更优选介于大约5到95％之间的剂量水平存在。附加的制剂可以作为多重剂量制度的一部份与这项发明的化合物分开给药。作为替代，那些制剂在单一组合物中可以是与这项发明的化合物混合在一起的单一剂量形式的一部份。
除非以别的方式指出，本文中使用的术语“细菌感染”或“原生动物感染”包括但不限于可以通过诸如本发明的化合物之类的抗生素的给药得到治疗或预防的发生在哺乳动物、鱼和鸟身上的细菌感染和原生动物感染和与细菌感染和原生动物感染有关的病症。这样的细菌感染和原生动物感染和与这样的感染有关的病症包括但不限于与肺炎链球菌、流感嗜血菌、粘膜炎莫拉氏菌、金黄色葡萄球菌或链球菌属亚种、假单胞菌属亚种感染有关的肺炎、中耳炎、窦炎(sinusitus)、支气管炎、扁桃腺炎和乳突炎；与酿脓链球菌、Groups C和G链球菌、Clostridium diptheriae或溶血放线杆菌感染有关的咽炎(pharynigitis)、风湿热和肾小球肾炎；与肺炎枝原体、侵肺军团菌、肺炎链球菌、流感嗜血菌或肺炎衣原体感染有关的呼吸道感染；与金黄色葡萄球菌、凝固酶阳性的葡萄球菌(即，表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌等等)、化脓性葡萄球菌、S.agalactiae、链球菌类群C-F(微小菌落链球菌)、绿色链球菌、棒状杆菌亚种、梭状芽杆菌亚种、或汉氏巴尔东体感染有关的不复杂的皮肤和软组织感染、脓肿和骨髓炎、和产褥热；与腐生葡萄球菌或大肠菌亚种感染有关的不复杂的急性泌尿道感染；尿道炎和子宫颈炎；和与砂眼衣原体、杜氏嗜血菌、、梅毒螺旋体、解脲尿枝原体或淋病奈瑟氏球菌感染有关的性传播疾病；与金色链球菌或A、S和C链球菌类群感染有关的毒素疾病(食物中毒和毒性休克综合症)；与幽门螺杆菌感染有关的溃疡；与回归热疏螺旋体感染有关的身性发热综合症；与布氏疏螺旋体感染有关的Lyme疾病；与砂眼衣原体、淋病奈瑟氏球菌、金色链球菌、肺炎链球菌、酿脓链球菌、流感嗜血菌或利斯特氏菌属亚种的感染有关的结膜炎、角膜炎和泪囊炎；与与鸟分枝杆菌或胞内分枝杆菌感染有关的鸟分枝杆菌复合体(MAC)传播的疾病；与空肠弯曲杆菌感染有关的胃肠炎；与Cryptosporidium亚种感染有关的肠内原生动物；与绿色链球菌感染有关的牙原性感染；与百日咳博得特氏菌感染有关的持续不断的咳嗽；与产气荚膜梭菌或类杆菌属亚种感染有关的气性坏疽；金色链球菌、痤疮丙酸杆菌引起的皮肤感染；与幽门螺杆菌或肺炎衣原体感染有关的动脉粥样硬化；等等。
在动物中可能治疗或预防的细菌感染和原生动物感染和与这样的感染有关的病症包括但不限于下列各项与P.haemolytica、P.multoclda、牛支原体或博得特氏菌亚种感染有关的牛族呼吸道疾病；与大肠杆菌或原生动物(即，球虫、cryptosporidia、等等)感染有关的母牛肠道疾病；与S.aureus、S.uberis、S.agalactiae、S.dysgalactiae、克雷伯氏菌亚种、棒状杆菌或肠球菌亚种感染有关的乳牛乳腺炎；与A.pleuropnuemoniae、P.multoclda或枝原体亚种感染有关的猪呼吸道疾病；与大肠杆菌、Lawsonia intracellularis、沙门氏菌亚种或猪痢疾小蛇菌感染有关的猪肠疾病；与梭杆菌亚种感染有关的母牛根腐病；与大肠杆菌感染有关的母牛子宫炎；与坏死梭杆菌或节瘤偶蹄形菌感染有关的母牛毛状瘰粒；与牛莫拉氏菌感染有关的母牛急性结膜炎；与原生动物(即neosporium)感染有关的母牛流产；大肠杆菌感染有关的狗和猫的泌尿道感染；与S.epidermidis、S.intermedius、凝固酶阴性葡萄球菌或P.multoclda感染有关的狗和猫的皮肤和软组织感染；和与产碱菌亚种、类杆菌亚种、梭状杆菌亚种、肠杆菌亚种、真杆菌亚种、链球菌亚种、卟啉单胞菌亚种、弯曲杆菌亚种、放线菌亚种、丹毒杆菌亚种、红球菌亚种、锥虫亚种、疟原虫亚种、巴贝斯虫亚种、毒浆虫亚种、肺囊虫亚种、利士曼原虫亚种和毛滴虫亚种或普雷沃氏菌亚种感染有关的狗和猫的牙齿或口腔感染。其它可能依照本发明的方法治疗或预防的细菌感染和原生动物感染和与这样的感染有关的病症参照J.P.Sanford等人的“Sanford Guide To Antimicrobial Therapy”，第26版(Antimicrobial Therapy，Inc.，1996)
抗菌的活性敏感性测试能用来定量地测量抗生素制剂在体外对给定的细菌隔离群的活性。化合物是用微稀释法测试体外抗菌活性的。最小抑制浓度(MIC)是利用适合观察细菌隔离群的MuellerHinton Broth培养基(CAMHB)用96孔微量滴定板测定的。抗生素制剂在DMSO中被连续地稀释(对折)，以产生从大约64μg/ml到大约0.03μg/ml的浓度范围。然后，稀释的化合物(2μl/well)是利用96个固定式移液管转移到无菌的非接种CAMHB(0.2毫升)之中。用于每个细菌菌株的接种物借助与0.5 MCFarland浊度标准的光学比较被标准化到5×105CFU/毫升。这些板是用10μl/well的经过调整的细菌接种物接种的。这些96孔板被覆盖并且在周围的空气环境中在35+/-2℃下被孵化24小时。孵化之后，凭视觉借助光学密度测量针对生长(浊度)的存在考核板上的孔。不发生可见的生长的抗生素制剂的最低浓度被定义为MIC。本发明的化合物通常证明MIC在大约64μg/ml到大约0.03μg/ml的范围内。
全部体外测试都遵守National Committee for ClinicalLaboratory Standards(NCCLS)出版的Approved Standards M7-A4Protocol所描述的指导方针。
药学组合物本发明的药学组合物包括与一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂一起配制的治疗有效量的本发明的化合物。
在本文中使用的术语“药学(上)可接受的载体或赋形剂”意味着无毒的惰性的固体、半固体或液体的填料、稀释剂、，胶囊材料或任何类型的辅助配方。能作为药学上可接受的载体的材料的一些例子是糖(例如，乳糖，葡萄糖和蔗糖)；淀粉(例如，玉米淀粉和马铃薯淀粉)；纤维素及其衍生物，(例如，羧基甲基纤维素钠、乙基纤维素和纤维素醋酸盐；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂(例如，可可油和栓剂腊)；油类(例如，花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)；二醇(例如，丙二醇)；酯(例如，如油酸乙酯和月桂酸乙酯)；琼脂；缓冲剂(例如，氢氧化镁和氢氧化铝；藻酸；无致热原的水；等渗盐水；Ringer溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其它无毒的相容的滑润剂(例如，十二烷基硫酸钠盐和硬脂酸镁)、以及着色剂、释放剂、，涂料、甜味剂、调味剂和加香剂、防腐剂和抗氧化剂也可能依照配方设计师的判断存在于组合物之中。
这项发明的药学组合物可以口服地、经胃肠外、借助吸入喷雾、局部地、经直肠、鼻、口腔、阴道或借助植入储存器给药，优选借助口服给药或注射给药。这项发明的药学组合物可以包含任何传统的无毒的药学上可接受的载体、佐剂或运载体。在某些情况下，配方的pH值可以用药学可接受的酸、碱或缓冲剂进行调整，以提高配制的化合物或其递送形成的稳定性。在本文中使用的术语“胃肠外”包括皮下、皮内、静脉、肌肉内、关节内、动脉内、滑膜内、胸骨内、鞘内、病灶内和颅内的注射或输液技术。
用于口服给药的液体剂量形式包括药学可接受的乳剂、微乳状液、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除了活性化合物之外，液体剂量形式可以包含在这样的技术上普遍使用的惰性稀释剂(例如，水或其它溶剂)、增溶剂和乳化剂(例如，乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苄醇、安息香酸苄酯、丙二醇、1，3丁二醇、二甲基甲酰胺、油(具体地说，棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和脱水山梨(糖)醇的脂肪酸酯、以及它们的混合物。除了惰性稀释剂之外，口服组合物还能包括佐剂，例如，润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂和加香剂。
可注射的制剂，例如，无菌的可注射的水质或油质悬浮液，可以依照已知的技术使用适当的分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。无菌的可注射的制剂也可能是在无毒的注射上可接受的稀释剂或溶剂中的无菌的可注射的溶液、悬浮液或乳液，例如，1，3-丁二醇溶液。在可接受的运载体和可能使用的溶剂中的是水、Ringer溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油传统上被用作溶剂或悬浮培养基。就这个目的而言，任何温和的固定油都能被使用，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。除此之外，诸如油酸之类的脂肪酸被用于血管注射剂的制备。
例如，可注射的配方能借助通过截留细菌的过滤器过滤或通过以在使用之前能被溶解或分散在无菌的水或其它无菌的可注射的介质中的无菌的固体组合物形式与灭菌剂合并变成无菌的。
为了延长药物的效果，减慢来自皮下或肌肉注射的药物的吸收往往是符合需要的。这可以利用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。药物的吸收率随后取决于它的溶解速率，后者依次可能取决于晶体大小和结晶形式。作为替代，注射给药的药物形式的延迟吸收能通过将药物溶解或悬浮在油类运载体中来实现。可注射的贮存形式是通过在诸如聚交酯-聚乙交酯之类可生物降解的聚合物中形成药物的微胶囊矩阵来制作的。依据药物与聚合物的比例和所用的特定的聚合物的性质，药物释放率能受到控制。其它可生物降解的聚合物的例子包括聚原酸酯和聚酐。可注射的贮存配方也可以通过使药物陷入与身体组织相容的脂质体或微乳状液中来制备。
用于直肠或阴道给药的组合物优选是能在通过将这项发明的化合物与在环境温度下呈固态而在体温下呈液态因此能在直肠或阴道里融化并释放活性化合物的适当的非刺激性的赋形剂或载体(例如，可可油、聚乙二醇或栓剂用腊)混合制备的栓剂。
用于口服给药的固体剂量形式包括胶囊、片剂、药丸、粉体和颗粒。在这样的固体剂量形式中，活性的化合物与至少一种惰性的药学可接受的赋形剂或载体混和，例如，柠檬酸钠或磷酸二钙和/或a)填充物或添加物，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸，b)粘合剂，例如、羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶，c)脱湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、马铃薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠，e)溶解阻滞剂，例如石蜡，f)吸收加速剂，例如，季铵化合物，g)润湿剂，例如，十六烷醇和单硬脂酸甘油酯，h)吸收剂，例如，高岭土和膨润土，和i)滑润剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠，和它们的混合物。在胶囊、片剂和药丸的情况下，这种剂量形式还可以包含缓冲剂。
相似类型的固体组合物也可以被用作在用诸如乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇之类赋形剂填充的软的和硬的明胶胶囊中的填充物。
片剂、糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒体的固体剂量形式能与涂层和外壳一起制备，例如肠溶性涂层和在药学配制技术中众所周知的其它涂层。它们可以非必选地包含遮光剂，而且也可以是组合物，它们只释放活性组分，或优先在肠道的某个部份中非必选地以延迟方式释放活性组分。能使用的埋入组合物的例子包括聚合物质和腊。
用于这项发明的化合物的局部或透皮给药的剂量形式包括软膏、糊剂、乳膏、外用药水、凝胶、粉剂、溶液、雾剂、吸入剂或贴片。活性成份是在无菌的条件下与药学可接受的载体和任何需要的防腐剂或可能需要的缓冲剂混合的。眼药配方、耳滴剂、眼膏、粉体和溶液也被看作在这项发明的范围之内。
软膏，糊剂，乳膏和凝胶除了这项发明的活性化合物之外还可能包含赋形剂，例如，动物脂肪和植物脂肪、油、腊、石蜡、淀粉、西黄芪胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌或它们的混合物。
粉剂和雾剂除了这项发明的化合物之外还能包含赋形剂，例如，乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉粉末、或这些物质的混合物。雾剂还能另外包含惯用的压缩气体，例如，氯氟烃。
透皮吸收的贴片具有将化合物受控的递送给身体的附加优势。这样的剂量形式能通过将化合物溶解或分散在适当的介质中制作出来。吸收增强剂也能用来提高化合物穿越皮肤的通量。速率能通过提供速率控制膜片或通过将化合物分散在聚合物基质或凝胶中受到控制。
依照本发明的治疗方法，细菌感染是通过以这样的数量和实现预期的结果必不可少的持续时间里对患者完成治疗有效量的本发明化合物的给药对人类或其它动物患者进行治疗或预防的。
本发明的化合物的所谓的“治疗性有效量”意味着在适用于任何医学治疗的合理的利益/危险比之下足以治疗细菌感染的化合物的数量。然而，人们将理解，本发明的化合物和组合物的每日总用量将由主治医师在可靠的医学判断范围内决定的。对于任何特定的患者有特效的治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病变和病变的严重性；所用的特效化合物的活性；所用的特效组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；所用的特效化合物的给药时间、给药路径和排泄速率；治疗的持续时间；与所用的特效化合物结合或同时使用的药物；以及在医学技术上众所周知的相似因素。
这项发明的化合物按单一的或分开的剂量对人或其它动物给药的每日总剂量在数量方面可以，例如，从0.01到50毫克/公斤体重或更通常从0.1到25个毫克/公斤体重。单一剂量组合物可以包含这样的数量或其组成每日剂量的因数。一般地说，依照本发明的治疗制度包括按单次或多次剂量对需要这样的治疗的患者完成这项发明的化合物的每天大约10毫克到大约1000毫克的给药。
例如，本文描述化学式的化合物能以在大约0.5到大约100毫克/公斤体重之间变动的剂量、作为替代以介于每4到120小时1毫克和1000毫克/剂之间的剂量、或依照特定药物的要求借助静脉注射、动脉注射、真皮下注射、腹膜内注射、肌肉注射或皮下注射；或通过口腔、通过面颊、通过鼻子、穿越粘膜、局部地、在眼药制剂中、或通过吸入给药。本文中的这些方法注视一个有效量的化合物或化合物的组合物的给药，以实现预期的或陈述的效果。通常，这项发明的药学组合物将按每天大约1次到大约6次给药，或作为替代，在连续输液时给药。这样的给药能在慢性病或急性病的治疗中使用。为了产生单一剂量形式可能与载体材料结合的活性组分的数量将会改变，取决于被治疗的主体和给药的特定模式。典型的制剂将包含从大约5％到大约95％(w/w)的活性化合物。作为替代，这样的制剂可能包含从大约20％到大约80％的活性化合物。
比前面引证的那些低或高的剂量可能是需要的。适合任何特定的患者的特定的剂量和治疗制度将取决于多种因素，包括所使用的特定的化合物的活性、年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药的时间、排泄速率、结合下药、疾病、病症或症状的严重程度和病程、患者对疾病、病症或症状的处置、和治疗医师的判断。
如果有必要，在患者的情况得到改善之时，可以服用这项发明的化合物、组合物或组合的维持剂量。随后，给药的剂量或频率或两者可以随着症状的变化被逐渐减少到当症状已被减轻到预期水平的时候保持得到改善的情况的水平。然而，患者可能在任何疾病症状再现之时需要长期地间歇治疗。
这项发明的药学组合物可以通过将所述药学的组合物掺进鱼饲料实现鱼的口服给药，或者药学的组合物可以溶解在受感染的鱼所在的水中，一种通常叫做药浴的方法。用来处理鱼的剂量是不同的，取决于给药目的(疾病的预防或治疗)和给药的类型、要处理的鱼的大小和感染程度。通常，可以按每公斤鱼体重5-1000毫克，优选20-100毫克的剂量每天一次或分为几次地给药。人们将认识道上述的特效剂量只是一般的范围，它可以被减少或增加，取决于鱼的年龄、体重，疾病的情况等等。
除非以别的方式定义，在本文中使用的所有的技术和科学术语都符合原本熟悉这项技术的人普遍知道的意义。所有的出版物、专利、公开的专利申请和在本文中提到的其它叁考文献都在此通过引证被全部并入。
缩写已经在方案和例子的描述被使用的缩写如下Ac表示乙酰基；AIBN表示偶氮二异丁腈；Bu3SnH表示三丁精的氢化物；
CDI表示羰基二咪唑；Dba表示二亚苄基丙酮；Dppb表示二苯膦基丁烷；DBU表示1，8-二氮杂二环[5.4.0]-7-十一碳烯；DEAD表示偶氮二羧酸二乙酯；DMAP表示二甲基氨基吡啶；DMF表示二甲基甲酰胺；DPPA表示为二苯膦酰叠氮化物；EtOAc表示醋酸乙酯；MeOH表示甲醇；NaN(TMS)2表示二(三甲基甲硅烷基)氨基钠；NMMO表示N-甲基吗啉N-氧化物；TEA表示三乙胺；THF表示四氢呋喃；TPP或PPh3表示三苯膦；MOM表示甲氧基甲基；Boc表示叔丁氧基羰基；
Bz表示苄基；Ph表示苯基；POPd表示二氯双(二叔丁基羟亚膦基-κP)钯酸二氢酯(II)；TBS表示叔丁基二甲基甲硅烷基；或TMS表示三甲基甲硅烷基。
合成方法本发明的化合物和工艺结合下面举例说明可能用来制备本发明的化合物的方法的合成方案将得到更好的理解。
用来制备用化学式I表示的化合物的优选的中间体是用下面的化学式表示的化合物 其中R6、R2′和R4″与先前定义的一样。
用来制备化学式I表示的化合物的第二个优选的中间体是用下面的化学式表示的化合物
其中R6和R2′与先前定义的一样。
方案1
如同方案1举例说明的那样，本发明的工艺包括通过化学式(1-2)的化合物与适当的烷基化制剂反应制备化学式(1-4)的化合物。
依照方案1，红霉素的9-酮基最初能用在美国专利第4,990,602号中描述的方法转换成肟，紧随其后的是2′-和4″-羟基的保护，如果需要的话还有红霉素衍生物的肟基的保护，以便获得化学式(1-2)的化合物。
受到保护的红霉素的制备也在美国专利第4,990,602；4,331,803；4,680,386；4,670,549号或欧洲专利申请EP 260,938中予以描述。
2′-和4″-羟基基团是通过在非质子传递溶剂中与适当的羟基保护制剂反应得到保护的。典型的羟基保护反应物包括但不限于乙酰化制剂、甲硅烷基化制剂、酸酐等等。羟基保护反应物的的例子包括但不限于乙酰氯、醋酐、苯甲酰氯、苯甲酸酐、氯甲酸苄酯、六甲基二硅氮烷和氯化三烷基甲硅烷。
非质子传递溶剂的例子包括但不限于二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N、N-二甲基乙酰胺、六甲基磷三酰胺、这些溶剂的混合物或这些溶剂之一与醚的混合物、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、醋酸乙酯、丙酮等等。非质子传递溶剂对反应没有不利的影响。优选的是，溶剂选自二氯甲烷、氯仿、N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、N-甲基吡咯烷酮或它们的混合物。关于用来保护羟基基团的溶剂和条件的更全面的讨论能在T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in Organic Synthesis”(3rded.，John Wiley & Son，Inc.，1999)中能够找到。
2′-和4″-羟基基团的保护可以被依次或同时完成，以便提供化合物(1-2)，其中R2′和/或R4″可以是，例如，乙酰基、苯甲酰基、三甲基甲硅烷基等等。优选的保护基包括乙酰基、苯甲酰基和三甲基甲硅烷基。用来保护羟基和肟基的特别优选的基团是乙酰保护基，其中R2′＝R4″＝R6＝Ac。
羟基基团的乙酰化通常是借助用乙酰化反应物(例如，醋酐或氯化乙酰)处理化合物(1-1)完成的。
化学式(1-1)的红霉素衍生物然后与下述化学式的烷基化制剂反应R12-OC(O)O-CH2[C＝CHR11]CH2-OC(O)-OR12(1-3)其中R12是C1-C12烷基，而R11与先前定义的一样。
大多数钯(0)催化剂被期望在这个工艺中工作。一些借助膦的作用在原位被转换成钯(0)物种的钯(II)催化剂(例如，醋酸钯(II))也将会工作。例如，见Beller等人，Angew.Chem.Int.，Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。钯催化剂可以选自但不限于醋酸钯(II)、四(三苯基膦)化钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(二亚苄基丙酮)二钯等等。就这个工艺而言，碳上的钯和卤化钯(II)催化剂不比其它的钯催化剂更优选。
适当的膦包括但不限于三苯膦、二(二苯膦基)甲烷、二(二苯膦基)乙烷、二(二苯膦基)丙烷、1，4-二(二苯膦基)丁烷、二(二苯膦基)戊烷和三邻甲苯基膦等等。
反应是在非质子传递溶剂中优选在升高的温度下、优选在50℃或更高的温度下进行的。适当的非质子传递溶剂包括但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷的三酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基·叔丁基醚、庚烷、乙腈、醋酸异丙酯和醋酸乙酯。最优选的溶剂是四氢呋喃或甲苯。
一般地说，烷基化制剂有先前描述的化学式(1-3)。优选烷基化制剂是其中的R12为叔丁基、异丙基或异丁基的那些。烷基化反应物是借助二醇与各式各样用来合并二碳酸根部分的化合物的反应制备的。这种化合物包括但不限于氯甲酸叔丁酯、碳酸氢二叔丁酯和1-(叔丁氧基羰基)咪唑，而反应是在存在有机或无机碱的情况下进行的。反应温度从大约-30℃变化到大约30℃。优选的烷基化反应物是碳酸氢二叔丁酯。
把醇转换成碳酸酯的替代方法包括用碳酰氯或三碳酰氯处理醇以制备二醇的氯甲酸酯衍生物。然后，氯甲酸二酯衍生物用Cotarca，L.、Delogu，P.、ardelli，A.、Sunijic，V.在Synthesis，1996，553中描述的方法转换成碳酸氢酯。反应能在存在碱的情况下在多种有机溶剂(例如，二氯甲烷、甲苯、二乙基醚、醋酸乙酯和氯仿)中完成。适当的碱的例子包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铵、(4-二甲基氨基)吡啶、吡啶、三乙基胺等等。温度能从0℃变化到大约60℃。反应通常花费大约3到5小时运行到完成。
方案2
本发明的另一个工艺包括除去化学式I的化合物的克拉定糖部分。大环内酯化合物(1-4)的克拉定糖部分是借助弱酸水解或酶催水解除去的，以便给出方案2中化学式(2-1)的化合物。代表性的酸包括稀释的氢氯酸、硫酸、过氯酸、氯乙酸、二氯乙酸或三氟乙酸。适合反应的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、水和它们的混合物。反应时间通常是0.5到24小时。反应温度优选是0到80℃。
方案3 化学式(1-4)中R6是Ac的化合物能如同在方案3中概略说明的那样转换成对应的亚胺。肟选择性的去保护通常是在质子溶剂中经由碱性水解作用完成的。代表性的碱包括氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾等。可适用的溶剂包括但不限于四氢呋喃、1，4-二氧杂环己烷、1，2-二甲氧基乙烷、异丙醇、乙醇、丁醇、水和它们的混合物。反应温度优选0到35℃，而反应时间优选0.5到24小时。
以类似的方式，肟和2′羟基两者的同时去保护可以在各种各样的条件下完成。用于去保护的条件包括但不限于在从室温到回流温度用醇类溶剂处理，或用伯胺(例如，丁胺)处理。为去保护优选的醇类溶剂是甲醇和乙醇。用来除去保护基的程序、反应物和条件的更完全的讨论在文献中已有描述，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups in Organic Synthesis”3rd，ed.，John Wiley & Son，Inc.，1999。
化学式(1-4)中R6是H的化合物在还原条件下的脱氧给出化学式(3-1)的大环内酯亚胺。许多还原剂能用来影响这种转化，包括但不限于氢化锂铝、三氯化钛、氰基氢硼化钠、硼烷和各种不同的硫化物，例如，氢硫化钠、乙醇钠。关于肟还原的更详细的说明见通过引证特此并入的J.March的“Advanced OrganicChemistry”，4thed.，Wiley & Son，Inc.，1992。
用来将肟还原为对应的亚胺的特别有用的方法通常在质子溶剂中使用亚硫酸盐还原剂，例如，亚硫酸氢钠或三氯化钛在酸性条件下。代表性的酸包括但不限于醋酸、甲酸、稀释的氢氯酸、稀释的磷酸、稀释的硫酸等等。质子溶剂包括但不限于水和甲醇、乙醇、异丙醇或丁醇的混合物。反应通常在25℃到110℃下进行优选1到10小时。
方案4 如同方案4举例说明的那样，本发明的另一种工艺包括用于化学式(3-3)的亚胺的酰化的程序。亚胺是在碱性条件下在非质子传递溶剂中使用适当的酰化剂酰化的。典型的酰化剂包括但不限于酰基氯、酸酐和氯甲酸酯。
典型的碱包括但不限于吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、2，6-二甲基吡啶1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。关于酰化条件更广泛的论述见，例如，前面曾引证的T.W.Greene和P.G.M.Wuts的“Protective Groups in OrganicSynthesis”，3rded.，John Wiley & Son，Inc.，1999。
链烯(1-4)转换为酮(5-1)能如同在方案5中概述的那样通过将链烯暴露在臭氧之下然后用适当的还原剂使臭氧化物分解得以完成。反应通常在诸如但不限于甲醇、乙醇、醋酸乙酯、冰醋酸、氯仿、二氯甲烷或己烷(优选甲醇)之类的溶剂中优选在-20℃到-78℃下进行。例如，代表性的还原剂是三苯膦、亚磷酸三甲酯、硫脲和二甲硫，优选三苯膦。关于臭氧分解及其条件的更全面的讨论在J.March“Advanced Organic Chemistry”，4thed.，Wiley& Son，Inc.，1992中能够找到。
方案5 用于制备酮(5-1)的替代方法包括先将链烯二羟基化然后再使二醇裂解。二醇(5-2)是首先通过链烯(1-4)与四氧化锇反应制备的。这个反应能要么按四氧化锇的化学计算数量要么在四氧化锇的催化数量进行，如果氧化剂(例如，过氧化氢、叔丁基过氧化氢或N-甲基吗啉-N-氧化物)存在的话。这些反应能在多种溶剂(包括1，4-二氧杂环己烷、四氢呋喃、叔丁醇和二乙基醚)中优选在0℃到50℃下进行。
二醇能被多种反应物劈开，包括但不限于高碘酸、四醋酸铅、二氧化锰、高锰酸钾、偏高碘酸钠和N-碘代二丁酰胺。依据裂解反应物，可以使用多种溶剂。优选的是裂解反应物是偏高碘酸钠、溶剂优选乙醇、甲醇或1，4-二氧杂环己烷和水的混合物，而反应温度为0℃到25℃。
方案6 化学式(5-1)的化合物代表能以多种方式进一步起作用的有用的中间体。方案6列举酮(5-1)转化成化学式(6-1)的肟的程序。肟的形成能在多种溶剂中在酸性或碱性条件下实现。代表性的酸包括但不限于氢氯酸、磷酸、硫酸、对甲苯磺酸和对甲苯磺酸苯基偶氮二氨基吡啶。同样，例如，有用的碱是三乙胺、吡啶、二异丙基乙胺、1，5-二甲基吡啶、咪唑等等。适当的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、水、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷和醋酸乙酯。优选的是反应在乙醇中使用三乙胺作为碱运行。反应温度下通常是25℃到50℃，而反应时间是1到12小时。
方案7 方案7列举逐步形成化学式(7-6)的6-11桥接大环内酯的程序。以与以前相似的方式，该程序包括化学式(1-2)的化合物与适当的烷基化制剂的反应。与以前一样，化学式(1-2)的红霉素衍生物与化学式(7-1)的烷基化制剂反应R12-OC(O)O-CH2[C＝CHR11]CH2-O-Rp(7-1)其中R12是C1-C12烷基，而Rp和R11与先前定义的一样。
大多数的钯(0)催化剂预期在这个工艺中工作。一些在原位通过膦的作用被转换成钯(0)种的钯(II)催化剂，例如醋酸钯(II)，也将会工作。例如，见Beller等人Angew.Chem.Int.Ed.Engl.，1995，34(17)，1848。钯催化剂可以选自但不限于醋酸钯(II)，四(三苯基膦)钯(0)、三(二亚苄基丙酮)二钯、四(二亚苄基丙酮)二钯等。就这个工艺而言，与其它的钯催化剂相比，较少优先选择碳上的钯和卤化钯(II)催化剂。
适当的膦包括但不限于三苯膦、二(二苯膦基)甲烷、1，2二(二苯膦基)乙烷、1，3-二(二苯膦基)丙烷、1，4-二(二苯膦基)丁烷、1，5-二(二苯膦基)戊烷和三(邻甲苯基)膦等等。
反应是在非质子传递溶剂中进行，优选在升高的温度下，优选在50℃或50℃以上。非质子传递溶剂包括但不限于四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲基磷三酰胺、1，2-二甲氧基乙烷、甲基-叔丁基醚、庚烷、乙腈、醋酸异丙酯和醋酸乙酯。最优选的溶剂是四氢呋喃和甲苯。
在本发明的工艺中有用的烷基化制剂是混合型甲硅烷基醚碳酸酯(7-1)。通常，烷基化制剂有先前描述的化学式(7-1)。优选的烷基化制剂是其中的R12是叔丁基、异丙基或异丁基而Rp是叔丁基二甲基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基之类的那些。
化学式(7-1)的烷基化反应物是通过二醇连续地先与用来合并碳酸盐部分的各式各样的化合物反应再与用来合并甲硅烷基部分的各式各样化合物反应制备的。烷基化反应物包括但不限于氯甲酸叔丁酯，重碳酸二叔丁酯和1-(叔丁氧基羰基)咪唑；然而甲硅烷基化反应物包括但不限于氯化叔丁基二甲基甲硅烷、三氟甲基磺酸叔丁基二甲基硅酯(tert-butyl dimethyl silyltriflate)、氰化叔丁基二甲基甲硅烷和叔丁基二甲基甲硅烷基咪唑。两种反应都是在存在有机碱或无机碱的情况下进行的。反应温度优选从大约-30℃变化到大约30℃。优选的是，烷基化反应物是重碳酸二叔丁基酯，而甲硅烷基化反应物是氯化叔丁基二甲基甲硅烷。
游离肟(7-3)是使用本质上与R6是Ac的肟(1-4)的去保护相同的程序制备的。
化学式(7-4)的化合物能通过应用先前描述的程序把化学式(1-4)中R6是氢的肟的还原成与方案3中的化学式(3-1)对应的亚胺直接从化学式(7-3)的化合物形成。
然后，如同T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Protective Groups inOrganic Synthesis”3rded.，John Wiley & Sons，Inc.，1999中概述的那样使用适当的条件将保护基(Rp)从化学式(7-4)的化合物的羟基上除去。例如，当保护基是TBS的时候，氟化四丁铵、氢氟酸或三氟乙酸可能被使用。使用标准条件，原发的羟基被转换成碳酸叔丁酯，随后11-羟基基团如同先前描述的那样借助钯(0)催化剂被烷基化。这样，化学式(7-5)的化合物可以能轻易地制备。
方案8
方案8举例说明为化学式(8-2)的化合物的C-3羟基的酰化程序。羟基基团是在碱性条件下使用适当的酰化剂在非质子传递溶剂酰化的。典型的酰化剂包括但不限于酰基氯、酸酐和氯甲酸酯。
典型的碱包括但不限于吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基吡咯烷、2，6-二甲基吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯。关于酰化条件更广泛的论述见T.W.Greene和P.G.M.Wuts在“Propective Groups in Organic Synthesis”(3rded.，John Wiley & Sons，Inc.，1999)中的论述。
方案9 如同方案9举例说明的那样，本发明的另一种工艺包括经由图中展示的两个程序完成的大环内酯(8-2)的C-3脱氧。在第一个程序中，借助醇(8-2)的有适当的硫代羰基的醇盐的反应形成黄原酸盐或硫代碳酸盐。例如，黄原酸盐的形成能通过醇盐先与二硫化碳反应然后与甲基碘反应或者通过醇盐与二硫代羰基咪唑反应得以完成；然而硫代碳酸盐能通过醇盐先与硫羰基二咪唑(thiocarbonyldimidazole)反应然后与甲醇、乙醇之类反应或者通过醇盐与硫代氯甲酸酯反应来制备。熟悉这项技术的人将领会到，存在实现这些转化的其它的反应物和条件，而且上述的例子仅仅是用于说明的目的，而不限制这项发明的范围。这些反应通常是在极性的非质子传递溶剂(优选THF、乙腈或DMF)中进行的。
在方案9的第二个程序中，硫代碳酸盐或黄原酸盐被分解以便给出烷羟。最典型的是这是在自由基条件下使用氢化甲硅烷(例如，SiH(TMS)3、SiH2Ph2或同类)、锡的氢化物(例如，Bu3SnH、Ph3SnH或同类)和自由基引发剂(例如，AIBN或叔丁基的过氧化物)进行的。优选的溶剂是甲苯。
方案10 人们将领会到本发明的化合物包括化学式(10-1)的化合物的3′-N的修饰。化学式(10-2)的化合物能借助在美国专利第6,034,069和6,387,885号中描述的方法制作.
在此引证的所有的参考文献(无论它们究竟呈现印刷形式、电子形式、计算机可读的存储媒体形式还是其它形式)都通过引证被全部明白地并入本文，包括但不限于摘要、文章、日记、出版物、正文、论文、英特网网站、数据库、专利和专利公开。
实施例结合下面的倾向于仅仅作为举例说明不作为本发明范围的限制的实施例，本发明的化合物和工艺将会得到更好的理解。针对所揭示的实施方案的各种不同的变化和修正对于熟悉这项技术的人将是明显的，而且这样的变化和修正(不受限制地包括与本发明的化学结构、取代基、衍生物、配方和/或方法有关的那些)可以在不脱离本发明的精神和权利要求书的范围的情况下得以完成。
实施例1化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2’是H，而R4″＝Ac。
步骤1a化学式1-2的化合物R6＝Ac，R2′＝Ac和R4″＝Ac。
醋酐(35.9毫升，0.38摩尔)、三乙胺(55.7毫升，0.4摩尔)和DMAP(3.7g，0.03摩尔)在室温下被添加到化学式(1-2)中R6＝R2′＝R4″＝H的化合物(74.9g，0.1摩尔)在400毫升THF中的溶液中，由此产生的混合物在室温下被搅拌大约16小时。反应混合物在减压条件下被浓缩到大约200毫升，用以300毫升醋酸乙酯稀释，用饱和的NaHCO3(4×500毫升)和盐水(500毫升)洗涤。有机相在硫酸钠之上干燥，而溶剂在真空中被除去。固体残留物从醋酸乙酯中再结晶出来，从而得到标题化合物(78g)。
MS(ESI)m/z875.46(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ178.5，175.4，170.6，170.2，168.2，100.2，96.1，83.3，79.3，78.7，75.2，74.5，72.9，70.0，67.6，63.4，63.2，60.6，49.5，44.7，40.9，35.4，31.8，28.5，22.8，21.7，21.6，21.5，21.3，21.2，21.1，19.9，18.6，18.4，16.7，14.9，14.4，14.3，10.8，9.2步骤1b化学式1-4的化合物R6＝Ac，R2′＝Ac而R4″＝Ac。
来自步骤1a的化合物(21.9g，25mmol)、2-次甲基-1，3-丙烷-[双(叔丁基)碳酸酯](18.02g，62.25mmol)和1，4-二(二苯膦基)-丁烷(640个毫克，1.5mmol)的混合物被溶解在新蒸馏的THF(250毫升)中。Pd2(dba)3(687毫克，0.75mmol)被添加到溶液中。反应混合物被慢慢地加热到回流。在回流14小时之后，反应被冷却到室温，用400毫升醋酸乙酯稀释，而且用饱和的NaHCO3(400毫升)和盐水(400毫升)洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，溶剂在真空中被除去，而固体残留物借助硅胶层析(丙酮∶己烷/1∶2)被纯化，从而得到标题化合物(22g)。
MS(ESI)m/z927.64(M+H)+.
13C1-NMR(100MHz，CDCl3)δ176.5，175.9，170.7，170.1，169.9，141.6，124.7，100.4，96.0，79.1，78.7，78.2，78.0，77.4，76.5，73.5，73.0，72.4，72.1，67.8，66.1，63.4，63.3，49.6，44.1，41.2，40.9，37.3，35.4，35.1，31.3，29.5，28.5，27.1，23.4，21.7，21.3，21.1，20.9，20.3，18.8，18.3，17.4，15.7，13.4，12.7，8.6步骤1c化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2’＝H，而R4”＝Ac。
来自步骤1b的化合物(22g)在400毫升甲醇中的溶液被回流48小时。溶剂在真空中被除去，而化合物借助柱层析(CH2Cl2∶2M氨MeOH溶液/95∶5)被纯化，从而得到标题化合物(18.5g)。
MS(ESI)m/z843.67(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ176.2，170.8，168.8，142.0，124.2，102.5，95.9，79.4，78.7，78.1，78.0，76.6，73.0，71.8，71.1，68.2，65.6，63.2，49.7，44.2，41.7，40.5，37.7，35.0，34.4，29.3，25.8，23.5，21.9，21.3，21.1，19.0，18.1，17.5，15.3，13.2，12.7，8.7.
实施例2化学式IV的化合物与所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝H，R2’＝H，而R4″＝Ac。
甲酸(2.33毫升，61.7mmol)、水(115毫升)和硫代硫酸钠(9.7g，55.5摩尔)在室温下被连续地添加到实施例1的标题化合物(15.6g，18.5mmol)在异丙醇(10毫升)中的溶液中。反应混合物被回流1.5小时，冷却到室温，用醋酸乙酯(300毫升)稀释，而且用饱和的碳酸氢钠(2×200毫升)和盐水(200毫升)洗涤。有机相在硫酸钠之上干燥，而溶剂在真空中被除去。残留物借助硅胶层析被纯化，从而得到标题化合物(8.0g)。
MS(ESI)m/z827.59(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ190.8，176.6，170.7，142.5，122.2，102.4，96.0，95.9，79.9，78.9，78.7，77.9，76.3，72.9，71.1，68.2，65.5，63.2，50.3，49.7，44.5，41.5，40.5，37.5，35.4，35.0，29.1，23.2，21.9，21.4，21.3，21.1，19.8，18.1，17.2，14.6，13.7，12.4，8.8.
实施例3化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝H，和R2′＝H。
方法1氢氯酸(0.5N，60毫升)在室温下添加到来自实施例2的化合物(5.8g，7mmol)的乙醇(30毫升)溶液中。混合物被加热到65℃持续2小时，冷却到室温，然后通过缓慢地添加3N氢氧化钠水溶液把pH值调整到pH＝10。用醋酸乙酯(200毫升)萃取水溶液，然后有机相被饱和的碳酸氢钠(200毫升)洗涤一次，在硫酸钠之上干燥并且在真空中除去溶剂。残留物借助硅胶层析纯化(CH2Cl2∶2M氨甲醇溶液/95∶5)，从而得到标题化合物(2.8g)。
MS(ESI)m/z627.56(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ188.5，176.0，143.9，118.9，106.9，90.8，79.8，79.6，79.2，77.4，75.9，75.3，70.8，70.4，65.8，65.3，44.6，42.1，40.4，38.6，36.4，35.3，28.2，22.9，21.5，20.0，19.7，16.8，15.1，14.9，11.5，8.3.
方法2三氯化钛(40毫升，在3％氢氯酸中20％的溶液)在10分钟的时间里在0℃下被逐滴地添加到来自步骤1C的化合物(9.5g，11.3mmol)和醋酸铵(17.4g，226mmol)在120毫升甲醇中被搅拌的溶液中。反应混合物被允许升温到室温并且被搅拌过夜。反应混合物的pH值借助慢慢地添加3N氢氧化钠水溶液被调整到pH＝10。水溶液是用醋酸乙酯(200毫升)萃取的，有机相用饱和的碳酸氢钠(200毫升)洗涤一次，在硫酸钠之上干燥并且在真空中除去溶剂。残留物借助硅胶层析纯化(CH2Cl2∶2M氨甲醇溶液/95∶5)，从而得到标题化合物(3.0g)。
MS(ESI)m/z627.56(M+H)+.
实施例4化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，而R2′＝H。
步骤4a化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝Ac。
醋酐(1.36毫升，14.4mmol)被添加到实施例3的标题化合物(3g，4.8mmol)和三乙胺(2.8毫升，20mmol)的二氯甲烷(40毫升)溶液中。反应混合物在室温下被搅拌4小时，用100毫升二氯甲烷稀释并且用饱和的碳酸氢钠(3×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。有机相在硫酸钠之上干燥，而且溶剂在真空中被除去。残留物借助硅胶层析(己烷∶丙酮/1∶1)被纯化，从而得到标题化合物(2.9g)。
MS(ESI)m/z711.50(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，-Cl3)δ184.7，176.9，174.9，170.1，141.9，122.2，99.4，81.2，79.0，77.8，77.7，76.1，73.5，71.7，68.8，65.7，63.2，43.7，40.8，39.9，38.2，36.2，35.6，31.0，25.5，23.2，21.6，21.2，19.9，19.5，17.1，15.8，14.7，11.8，7.9.
步骤4b步骤4a化学式V的化合物与它们所附着碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，而R2′＝H。
标题化合物是依照实施例1(步骤1c)描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤4a的化合物制备的。
实施例5化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2CH3，R2′＝H，而R4″＝Ac。
步骤5a化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2′＝Ac，而R4″＝Ac。
1M的LiOH(10毫升)在室温下被添加到来自步骤1b的化合物(1.85g，2mmol)在10毫升THF和10毫升异丙醇中的溶液中。在室温下搅拌30分钟之后，反应混合物用饱和的碳酸氢钠(40毫升)稀释而且用醋酸乙酯(2×40毫升)萃取。有机相用盐水(2×40毫升)洗涤，在硫酸钠之上干燥，并且在真空中除去溶剂。残留物借助硅胶层析纯化(己烷∶丙酮，1∶1)，从而得到标题化合物(1.65g)。
MS(ESI)m/z885.45(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ175.9，170.7，170.1，168.7，142.0，142.2，100.5，95.9，79.4，78.6，78.1，77.9，76.6，73.0，72.8，72.0，71.7，67.7，65.5，63.5，63.2，49.6，44.1，41.4，40.9，37.4，35.0，34.4，31.7，31.3，25.7，23.5，21.7，21.3，19.0，18.1，17.5，15.3，13.2，12.7，8.6步骤5b化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，R2’＝Ac，R4″＝Ac。
氢化钠(33毫克，1.3mmol)在0℃下被添加到实施例5a的标题化合物(885个毫克，1mmol)在10毫升DMF中的溶液之中。MOM-Cl(90微升，1.2mmol)被添加进去并且在0℃下被搅拌过夜。反应混合物用醋酸乙酯(20毫升)稀释而且用饱和NaHCO3抑制，用盐水(20毫升)洗涤并且在无水硫酸钠上干燥。残留物借助硅胶层析纯化，从而得到标题化合物(0.4g)。
MS(ESI)m/z929.49(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ175.9，170.7，170.1，169.5，142.1，124.5，100.5，98.4，96.0，79.3，78.7，78.2，78.1，77.2，76.5，72.9，72.0，71.8，67.7，65.9，63.4，63.2，56.6，49.6，44.1，41.4，40.9，37.2，35.0，34.8，34.6，31.3，28.0，27.0，25.4，23.4，21.7，21.3，21.1，20.8，19.0，18.2，17.4，15.5，13.3，12.7，8.6.
步骤5c化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，R2′＝H，而R4″＝Ac。
标题化合物是依照实施例1(步骤1C)描述的步骤通过在甲醇中回流来自步骤5b的化合物制备的。
MS(ESI)m/z887(M+H)+.
实施例6化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝-CH2OCH3，而R2′＝H。
步骤6a化学式v的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，而R2′＝Ac。
2M HCl(10毫升)被添加到实施例1的标题化合物(4.2g，4.5mmol)的50毫升甲醇溶液中。反应混合物被回流达1.5小时，然后被浓缩到30毫升。饱和的碳酸氢钠(30毫升)被添加进去，而且用醋酸乙酯(50毫升)萃取混合物。有机相在硫酸钠之上干燥，而且溶剂在真空中被除去。残留物借助硅胶层析(己烷∶丙酮/1∶1)被纯化，从而得到标题化合物(2.5g)。
MS(ESI)m/z685.45(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)8175.2，170.2，166.3，143.6，119.3，99.6，82.2，79.5，78.1，77.5，76.0，73.7，71.7，68.9，65.5，63.3，43.8，40.8，37.4，35.9，34.3，31.1，25.6，23.3，21.7，21.3，19.9，19.6，17.1，15.7，14.7，11.9，7.9步骤6b化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2CH3，而R2′＝Ac。
NaH(303毫克，1.3mmol)在0℃下被添加到来自步骤6a的化合物(6.85g，10mmol)的40毫升DMF溶液中。10分钟之后，用15分钟时间将MOM-Cl(900微升，1.15mmol)在0℃下添加进去。反应混合物被搅拌16小时，然后用醋酸乙酯(100毫升)稀释并且用饱和的碳酸氢钠(60毫升)抑制。有机层被分离，用盐水(60毫升)洗涤并且在硫酸钠之上干燥。溶剂在真空中被除去，残留物借助硅胶层析(己烷∶丙酮/1∶1)被纯化，从而得到标题化合物(4.5g)。
MS(ESI)m/z729(M+H)+.
步骤6c化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，而R2′＝H。
实施例6的标题化合物是依照实施例1(步骤1c)描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤6b的化合物制备的。
MS(ESI)m/z687(M+H)+.
实施例7化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H和R2′＝H。
步骤7a化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H和R2′＝Ac。
标题化合物是依照文献中描述的程序从步骤4a的化合物、氢化钠、二硫化碳和氢化丁基锡制备的。关于进一步的细节，见Elliott，Richard L.；Pireh，Daisy；Griesgraber，George；Nilius，AngelaM.；Ewing，Patty J.；Bui，Mai Ha；Raney，Patti M.；Flamm，RobertK.；Kim，Ki；Henry，Rodger F.；Chu，Daniel T.W.；Plattner，JacobJ.；Or，Tat Sun.，J.Med.Chem.，(1998)，41(10)，1651-1659。
步骤7b化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H和R2′＝H。
标题化合物是依照实施例1(步骤1c)描述的程序在甲醇中通过回流来自步骤7a的化合物制备的。
实施例8化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，Z＝OC(O)(p-对硝基苯基)和R2′＝H。
步骤8a化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)(p-对硝基苯基)，而R2′＝Ac。
标题化合物是依照文献中描述的程序用实施例4的步骤4a的化合物、氢化钠和氟化对硝基苯甲酰基制备的。关于进一步的细节，见Misawa等人的美国专利第5,602,239号“6-O-Desosaminylerythronolide derivatives”。
步骤8b化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)(对硝基苯基)，而R2′＝H。
标题化合物是依照实施例1(步骤1c)描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤8a的化合物制备的。
实施例9化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)[2-(NO2)，4-(CF3)苯基]，而R2′＝H。
标题化合物是依照实施例8描述的程序从实施例4的步骤4a的化合物、氟化2-硝基-4-三氟甲基苯甲酰和氢化钠制备的，然后在甲醇中反应。
实施例10化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(对甲氧基苯基)，而R2′＝H。
步骤10a化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)C2H(对甲氧基苯基)，而R2′＝Ac。
标题化合物是依照文献描述的程序从实施例4的步骤4a的化合物、醋酸对甲氧基苯酯、新戊酰氯和三乙胺在吡啶和二氯甲烷的溶液中制备的。关于进一步的细节，见Morimoto等人，5-O-Desosaminylerythronolide derivatives，EP 0619320和WO99/21868。
步骤10b化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝Nac，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(对甲氧基苯基)和R2′＝H。
标题化合物是依照实施例1(步骤1c)描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤10a的化合物制备的。
实施例11化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac。
步骤11a化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝Ac，而R4″＝Ac。
标题化合物是依照实施例4(步骤4a)描述的程序从实施例6的标题化合物、醋酐、三乙胺和二甲基氨基吡啶制备的。
MS(ESI)m/z911(M+H)+.
步骤11b化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝H,而R4″＝Ac。
实施例11的标题化合物是依照实施例1(步骤1c)描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤11a的化合物制备的。
实施例12化学式I的化合物化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝O，Q＝Ac，R2′=H，而R4″＝Ac。
臭氧在-78℃下进入实施例11的标题化合物的甲醇和二氯甲烷溶液鼓泡，直到溶液转变成浅蓝色。过量的臭氧是被通过用氮气鼓泡除去的。三苯基膦被添加进去，然后溶液被允许升温到室温。在真空中除去溶剂，固体残留物被再次溶解在四氢呋喃中。由此产生的溶液被回流过夜。实施例12的标题化合物借助硅胶层析被纯化。
实施例13化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝OBz，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac。
邻苄基羟胺和实施例12的标题化合物被溶解在乙醇中。反应混合物在室温下被搅拌1小时。溶剂被除去，而标题化合物借助硅胶层析被纯化。
实施例14化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝c＝(3-醌醇基)，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac。
标题化合物是依照文献描述的程序从实施例13、18的标题化合物、3-溴喹啉和钯(II)催化剂制备的。关于进一步的细节，见Or，Yat Sun；Clark，Richard F.；Wang，Sanyi；Chu，Daniel T.W.；Nilius，Angela M.；Flamm，Robert K.；Mitten，Michael；Ewing，Patty；Alder，Jeff；Ma，Zhenkun，J.Med.Chem.，(2000)，43(6)，1045-1049。
实施例15化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H。
步骤15a化学式7-2的化合物R6＝Ac，R11＝H，RP＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R2′＝Ac，而R4″＝Ac。
叔丁基-OC(O)-OCH2(C＝CH2)CH2-O-叔丁基二甲基甲硅烷(0.9g，3mmol)和1，4二(二苯膦基)丁烷(170毫克，0.4mmol)和Pd2(dba)3(183毫克，0.2mmol)在室温下被添加到化学式(1-2)中R6＝R2′＝R4″＝Ac的化合物(1.75g，2mmol)的四氢呋喃(10毫升)溶液之中。反应混合物在氮气条件下被回流过夜，冷却到室温，并且在真空中除去溶剂。残留物借助硅胶层析(丙酮∶己烷/1∶3)纯化，从而得到标题化合物(1.5g)。
MS(ESI)m/z1059.65(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ181.2，179.3，175.9，175.5，173.5，148.5，116.5，104.8，102.0，85.2，84.3，83.9，83.6，82.8，82.2，79.7，78.1，77.6，75.6，72.4，70.4，69.0，68.6，54.6，49.9，46.2，43.2，40.8，36.5，33.6，31.4，27.1，27.0，26.6，26.3，25.2，25.1，24.0，23.7，22.0，20.4，16.0，15.2，0.5，0.0步骤15b化学式7-2的化合物R6＝H，R11＝H，Rp＝叔丁基二甲基甲硅烷基，R2′＝H，而R4″＝Ac。
来自步骤15a的化合物(3.18g，3mmol)的甲醇(80毫升)溶液被回流8小时。反应被冷却到室温，溶剂在真空中被除去，然后残留物借助硅胶层析(2M的氨甲醇溶液∶二氯甲烷/3∶97)被纯化，从而得到标题化合物(2.6g)。
MS(ESI)m/z975.47(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ179.5，178.9，175.7，150.6，121.5，106.8，101.4，85.3，83.9，83.7，82.4，82.0，79.3，77.8，76.7，76.5，72.7，70.4，70.1，69.3，68.3，54.6，49.8，45.5，43.0，42.9，40.6，38.1，34.0，31.1，30.5，27.1，26.3，26.1，26.0，24.3，23.7，23.5，21.5，19.9，15.7，14.8，0.5，0.0.
步骤15c化学式7-4的化合物R11＝H，Rp＝H，R2′＝H，和R4″＝Ac。
甲酸(0.38毫升，10mmol)和Na2S2O4(1.39，8mmol)被添加到来自步骤1 5b的化合物(2.44g，2.5mmol)的异丙醇(25毫升)和水(30毫升)的乳状液之中。混合物被加热到90℃并且在那个温度下搅拌8小时。反应混合物被冷却到室温，用醋酸乙酯(60毫升)稀释，用饱和的碳酸氢钠(3×60毫升)洗涤，而且在硫酸钠之上干燥。溶剂在真空中被除去，残留物借助硅胶层析(2M的氨甲醇溶液∶二氯甲烷/3∶97)被纯化，从而得到标题化合物(1.7g)。
MS(ESI)m/z846.54(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ221.3，175.3，170.6，147.0，114.1，101.8，96.6，79.9，79.2，78.8，78.7，77.4，75.0，72.8，71.4，68.8，67.8，65.4，65.3，63.7，63.4，60.6，49.6，45.5，44.8，40.4，38.2，38.0，35.6，22.0，21.2，21.1，19.6，18.6，16.5，14.4，12.2，10.6，9.8.
步骤15d化学式7-4的化合物R11＝H，Rp＝H，R2′＝Ac，和R4″＝Ac。
醋酐(94微升，1mmol)被添加到来自步骤15c的化合物(338.4毫克，0.4mmol)的二氯甲烷(5毫升)溶液之中。混合物在室温下被搅拌16小时。溶剂在真空中被除去，残留物借助硅胶层析(丙酮∶己烷/4∶6)被纯化，从而得到标题化合物(330毫克)。
MS(ESI)m/z888.58(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ221.3，175.1，170.6，170.3，146.8，114.2，99.6，96.5，79.9，79.1，78.5，78.4，77.1，74.9，72.8，72.1，68.9，67.1，65.1，63.7，63.5，63.1，49.3，45.5，44.8，40.6，38.0，37.7，37.6，35.5，29.4，21.8，21.3，21.1，21.0，19.4，18.6，16.6，12.2，10.6，9.6.
步骤15e化学式7-4的化合物R11＝H，Rp＝叔丁氧基羰基，R2′＝Ac，和R4″＝Ac。
碳酸氢二叔丁酯(69微升，0.3mmol)在室温下被添加到步骤15d的化合物(178毫克，0.2mmol)和三乙胺(56微升，0.4mmol)的二氯甲烷(8毫升)溶液之中。10分钟之后，N，N-二甲氨基吡啶(12.2毫克，0.1mmol)被添加进去。由此产生的溶液在室温下被搅拌2小时。溶剂在真空中被除去，然后残留物借助硅胶层析(丙酮∶己烷/1∶3)被纯化，从而得到标题化合物(180毫克)。
MS(ESI)m/z988.41(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ219.6，174.6，170.6，170.3，153.8，141.3，116.8，99.6，96.5，82.0，80.2，79.4，78.7，78.6，76.8，74.9，72.9，72.4，69.1，67.9，67.2，64.8，63.6，63.4，49.4，45.2，44.8，41.0，37.9，37.7，37.6，35.6，31.8，31.3，31.2，28.2，28.1，22.9，21.8，21.5，21.4，21.1，19.4，18.7，16.7，16.6，14.4，12.5，10.7，9.7.
步骤15f化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖而R2′＝Ac。
1，4-二(二苯膦基)丁烷(8.5毫克，0.02mmol)和Pd2(dba)3(9.2毫克，0.01mmol)在室温下被添加到步骤15e的化合物(98.8毫克，0.1mmol)的2毫升无水THF溶液之中。由此产生的混合物被回流30分钟。溶剂在真空中被除去，而残留物中在没有纯化的情况下被用于下一步反应。
MS(ESI)m/z870.49(M+H)+.
步骤15g化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H。
步骤15f的化合物(87毫克，0.01mmol)在5毫升甲醇中的溶液被回流8小时。溶剂在真空中被除去，而残留物借助硅胶层析(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)被纯化，从而得到标题化合物(70毫克)。
MS(ESI)m/z828.50(M+H)+.
13C-NMR(100MHz，CDCl3)δ219.1，17601，170.8，14103，125.7，102.7，96.0，79.2，78.8，77.9，77.2，76.9.73.0，72.3，71.1，70.2，68.4，65.8，65.6，63.3，49.9，46.6，44.5，41.9，40.6，39.4，38.9，35.2，29.1，23.3，21.9，21.4，21.2，20.7，18.3，17.9，13.5，12.6，8.7.
实施例16化学式I的化合物与它们所附着的的碳原子一起取的A和B＝C＝CH-喹啉-3-基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2’＝H。
P(o-Tol)3(146毫克，0.48mmol)和醋酸钯(54毫克，0.24mmol)在室温下被添加来自实施例15的标题化合物(992毫克，1.2mmol)、3-溴喹啉(340微升，2.5mmol)和三乙胺(836微升，6mmol)在acetoitrile(12毫升)中的溶液之中。混合物脱气后被加热到80℃而且被搅拌16小时。混合物用醋酸乙酯(50毫升)稀释，并且用NaHCO3(60毫升×2)和盐水(60毫升)洗涤。溶剂在真空中被除去，而残留物借助硅胶层析纯化(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)，从而给出标题化合物。
MS(ESI)m/z955(M+H)+.
实施例17化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH-喹啉-3-基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，和R2′＝H。
5毫升5N的HCL被添加到来自实施例16的标题化合物(150毫克，0.16mmol)的乙醇(3毫升)溶液中。混合物被加热到65℃并且搅拌2小时。反应是用饱和的NaHCO3(25毫升)抑制的，然后用醋酸乙酯(25毫升)萃取。萃取物用盐水洗涤，然后在无水Na2SO4上干燥。溶剂是在真空中除去的，而残留物借助硅胶层析纯化(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)，从而提供标题化合物。
MS(ESI)m/z755(M+H)+.
实施例18化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，R2′＝H。
步骤18a化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝Ac。
25毫升1M的HCl被添加到实施例15的步骤15f的化合物(700毫克，0.8mmol)的10毫升乙醇溶液之中。混合物被回流2小时然后冷却到室温。混合物的pH值通过添加2M NaOH被调整到pH＝10，然后用醋酸乙酯(25毫升×3)萃取该混合物。有机相是在Na2SO4上干燥的，而溶剂是在真空中除去的。残留物借助硅胶层析(己烷∶丙酮/1∶1)被纯化，从而得到标题化合物(480毫克)。
MS(ESI)m/z670.23(M+H)+.
13C1-NMR(100MHz，CDCl3)δ216.3，175.0，170.1，141.8，122.1，99.4，81.1，79.0，77.7，77.5，76.2，75.6，72.1，71.7，68.8，65.6，63.2，60.5，46.5，43.7，40.8，39.1，38.6，35.9，31.1，23.0，21.6，21.3，21.2，19.8，18.5，17.3，14.8，14.3，13.0，11.7，7.9.
步骤18b化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝H。
标题化合物是依照实施例1(步骤1C)描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤18a的化合物制备的。
实施例19化学式IV的化合物A和B与它们所附着的＝C＝CH的碳原子一起取的B～-苯基，Q＝OH，R2′＝H，和R4″＝Ac。
步骤19at-BuOC(O)OC(O)CH2OC(O)OtBu碳酸氢二叔丁酯(200.0g，0.92摩尔)的二氯甲烷(80毫升)溶液经由滴液漏斗在室温下用3小时添加到1，3-二羟基丙酮二聚体(36.03g，0.20摩尔)和DMAP(1.22g，10.0mmol)的二氯甲烷(40毫升)和吡啶(97.0毫升，1.20个摩尔)的溶液之中。在室温下搅拌15小时之后，反应混合物在真空中被浓缩。残留物用己烷∶二乙基醚/1∶1稀释并且用饱和的CuSO4水溶液、水和盐水洗涤。有机相是在Na2SO4上干燥的，而溶剂是在真空中除去的。残留物借助硅胶层析(己烷∶醋酸乙酯/95∶5-85∶15)被纯化，从而得到标题化合物(45.0g，39％收率)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ198.5，152.6，83.5，68.5，27.6.
步骤19b方案1的化学式1-3的化合物R＝苯基和R11＝叔丁基。
溴化苄基三苯基磷鎓(520毫克，1.20mmol)的THF(5.0毫升)悬浮液在-78℃下在氮气气氛中边搅拌边用n-丁基锂(1.6M的己烷溶液，0.81毫升，1.30mmol)进行处理。在-70℃下填充步骤19a的化合物(290毫克，1.0mmol)的THF(2.5毫升)溶液之前，该混合物用1个小时升温到-15℃。反应混合物用1个小时升温到室温，并且在分离(醋酸乙酯和水)之前被继续搅拌另一个14小时。有机相是用水、盐水洗涤的并且是在Na2SO4上干燥的。溶剂被蒸发，而残留物借助硅胶层析(己烷∶CH2Cl2/1∶1)被纯化，从而得到标题化合物(253毫克，70％收率)。
13C-NMR(125MHz，CDCl3)δ153.1，153.0，135.1，134.6，130.4，128.6，128.2，127.6，82.0，81.9，68.4，62.7，27.6，27.5.
步骤19c化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2-苯基，Q＝OAc，R2′＝Ac，而R4″＝Ac。
红霉素A肟三乙酸盐(525毫克，0.60mmol)、来自步骤19b的化合物(250毫克，0.69mmol)、1，4-二(二苯膦基)丁烷(51.2毫克，0.12mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(54.9毫克，0.06mmol)在THF(5.0毫升)中的混合物脱气后被加热到而且以75℃并且在蒸发之前在75℃保持15个小时。残留物借助硅胶层析(己烷∶丙酮/4∶1-1.5∶1)被纯化，从而提供标题化合物作为2.6∶1的同质异构混合物(330毫克，55％收率)。
MS(ESI)m/z1003(M+H)+。
步骤19d化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2-苯基，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac。
标题化合物是依照实施例1(步骤1c)描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤19c的化合物制备的。
MS(ESI)m/z919(M+H)+.
实施例20化学式V的化合物A和B与它们所附着的碳原子一起取的B是C＝CH-苯基，Q＝Ac，和R2′＝H。
步骤20a化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基，Q＝H，而R2′＝Ac。
实施例19的化合物(0.30mmol)的甲醇(5.0毫升)溶液在室温下用氯化钛(III)(在3％的HCl中的20％溶液，0.77毫升)处理2小时，然后在分离(CH2C12和饱和的NaHCO3水溶液)前再在50℃处理1小时。水溶液是用CH2Cl2萃取的。组合的萃取物是用盐水洗涤的，并且在Na2SO4上干燥。蒸发之后，残留物借助硅胶层析(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/98∶2-93∶7)被纯化，从而得到标题化合物作为4∶1的同质异构混合物(105毫克，50％收率)MS(ESI)m/z703(M+H)+.
步骤20b化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基＝Ac，Q＝Ac，而R2′＝Ac。
来自步骤20的化合物(105毫克，0.15mmol)的CH2Cl2(3.0毫升)溶液在真空中蒸发和干燥之前在室温下用的中中的与三乙胺(104微升，0.74mmol)和醋酐(42微升，0.45mmol)处理19个小时以便得到标题化合物。
MS(ESI)m/z787(M+H)+.
步骤20c化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基，Q＝Ac和R2′＝H。
标题化合物是依照实施例1(步骤1c)描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤20b的化合物制备的。
实施例21化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝O，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H。
步骤21a化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝O，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H。
来自实施例3的标题化合物(0.5g，0.8mmol)的甲醇(5毫升)和二氯甲烷(5毫升)溶液被冷却到-78℃，而且臭氧通过反应鼓泡，直到溶液变成浅蓝色。然后，氮气通过反应混合物鼓泡，以便除去过量的臭氧，然后三苯基膦(1.0g，3.8mmol)被添加进去。溶液被允许在1个小时里逐渐升温到室温。溶剂被蒸发掉，而残留物被溶解在20毫升THF中，并且回流过夜。溶剂在真空中被除去，而残留物借助快速层析(SiO2，CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液＝95∶5)被纯化，从而得到标题化合物(0.33g，66％)MS(ESI)m/z629.2(M+H)+步骤21b化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝O，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，R2’＝Ac。
醋酐(0.17毫升，1.5mmol)被添加到来自步骤21a的化合物(0.3g，0.5mmol)和三乙胺(0.4毫升，3.0mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液之中。反应混合物在室温下被搅拌4小时，然后用100毫升二氯甲烷稀释，再用饱和的碳酸氢钠(3×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，而溶剂在真空中被除去。残留物借助硅胶层析(己烷/丙酮1∶1)被纯化，从而得到标题化合物(0.2g)。
MS(ESI)m/z713.1(M+H)+.
步骤21c化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝O，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，Z＝OCHCH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝Ac。
来自步骤21b的化合物(55毫克，0.08mmol)、3-(叔丁氧基羧基)-3-(3-喹啉基)-1-丙烯(60毫克，0.21mmol)和1，4-二(二苯膦基)-丁烷(10毫克，0.02mmol)的混合物被溶解在新蒸馏的THF(5.0毫升)之中。Pd2(dba)3(12毫克，0.01mmol)被添加到溶液中。反应混合物被慢慢地加热到回流。回流14小时之后，如同在实施例1的步骤1b中描述的那样反应逐步发展，而且固体残留物借助硅胶层析(丙酮∶己烷/1∶1)被纯化，从而得到标题化合物(27毫克)。
MS(ESI)m/z880.3(M+H)+.
步骤21d化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝O，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H。
标题化合物是依照实施例1的步骤1c描述的程序通过在甲醇中回流来自步骤21c的化合物制备的。
MS(ESI)m/z838.2(M+H)+.
选定的13C NMR8206.0，184.7，176.2，176.1，149.1，147.8，133.0，129.7，129.6，129.5，128.2，128.1，127.8，127.4，101.1.
实施例22化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)-苄基，而R2’＝H。
步骤22a化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CHCH＝CH-苯基，连同它们所附着的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝Ac。
对于化学式I(其中与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，连同它们所附着的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2＝AC)的化合物(0.5g，0.7mmol)在8毫升无水DMF中的溶液，β-溴苯乙烯(0.15毫升，1.2mmol)和K2CO3(200毫克，1.5mmol)在室温下被添加进去。混合物被短暂地脱气并且将催化剂量的二氢二氯二(二叔丁基羟亚膦基-κP)钯酸盐(II)(购自combiphos catalysts，Inc.的POPd)添加进去。反应混合物在密封管中被加热到100℃持续48小时。醋酸乙酯(50毫升)被添加进去，而且溶液用NaHcO3水溶液洗涤3次。有机层在无水Na2SO4上干燥。溶剂在真空中被蒸发掉，而残留物借助快速层析被纯化(SiO2，丙酮∶己烷/1∶1)，从而得到标题化合物。
MS(ESI)m/z813(M+H)+步骤22b化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CHCH＝CH-苯基，连同它们所附着的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(2-吡啶基)，而R2′＝Ac。
Et3N(140微升)在室温下被添加到2-吡啶基乙酸(85.4毫克，0.48mmol)的CH2Cl2(1毫升)溶液中。然后，将三甲基乙酰氯(60微升，0.48mmol)在0℃下添加到悬浮液中。在0℃下搅拌30分钟之后，将来自步骤22b的化合物(100毫克，0.12mmol)的CH2Cl2(1毫升)和吡啶(100微升)的溶液在0℃下添加进去。反应混合物被升温到室温而且被搅拌过夜。混合物先用饱和的NaHCO3处理，再用醋酸乙酯萃取和用盐水洗涤。有机相在硫酸钠上干燥，而溶剂是在真空中除去的。原生的残留物借助柱层析(丙酮/己烷1∶1)纯化，从而得到标题化合物(83毫克)。
MS(ESI)m/z932(M+H)+.
步骤22c。化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCH＝CH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH(2-吡啶基)，而R2′＝H。
标题化合物(71毫克)是通过在甲醇中搅拌来自步骤22b的化合物过夜制备的。
MS(ESI)m/z890(M+H)+.
实施例23化学式I的化合物化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(3-吡啶基)，而R2′＝H。
步骤23a化学式I的化合物化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCH＝CH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(3-吡啶基)，而R2′＝Ac。
标题化合物(59毫克)是用来自步骤22的标题化合物和3-吡啶基乙酸依照在步骤22步骤1c中描述的程序制备的。
MS(ESI)m/z932(M+H)+.
步骤23c化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCH＝CH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(3-吡啶基)，而R2′＝H。
标题化合物(52毫克)是通过在甲醇中搅拌来自步骤23b的化合物过夜制备的。
MS(ESI)m/z890(M+H)+.
实施例24化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2′＝H。
步骤24a化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，而R4″＝H。
LiOH(150毫克，6.25mmol)在室温下被添加到来自实施例22的步骤22b的化合物(1g，1.07mmol)的甲醇(5毫升)溶液之中。在搅拌过夜之后，混合物用醋酸乙酯稀释，而且用饱和的NH4Cl和盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，溶剂在真空中被除去，从而得到标题化合物(0.9g)。
MS(ESI)m/z800(M+H)+.
步骤24b化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OAc，R2′＝Ac，而R4″＝H。
在室温下将AC2O(240微升，2.5mmol)和DIEA(870微升，5mmol)添加到溶于2.5毫升CH2Cl2的来自步骤24a的化合物(1g，1.25mmol)的溶液中。在搅拌1小时之后，该混合物用醋酸乙酯稀释，而且用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，而溶剂在真空中被除去，从而得到原生的标题化合物(1.2g)。
MS(ESI)m/z885(M+H)+.
步骤24c化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2′＝Ac。
在0℃下将DMSO(1.3毫升，18.75mmol)和EDC-HCl(1.2g，6.25mmol)添加到来自步骤24b的原生化合物的CH2Cl2(7毫升)溶液之中。然后，在0℃下将Py-TFA(1.2g，6.25mmol)添加进去。混合物被升温到室温而且被搅拌过夜。混合物用醋酸乙酯稀释，而且用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，溶剂在真空中被除去，和固体残留物借助硅胶层析(丙酮∶己烷/1∶1)被纯化，从而得到标题化合物(890毫克)。
MS(ESI)m/z883(M+H)+.
步骤24d化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，连同它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3。W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2′＝H。
来自步骤24c的化合物(50毫克)的甲醇(2毫升)溶液在55℃下被加热48小时。溶剂是在真空中除去的，而化合物借助柱层析纯化(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)，从而得到标题化合物(20毫克)。
MS(ESI)m/z799(M+H)+.
实施例25化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-肟代克拉定糖，而R2′＝H。
在室温下将H2NOH-HCl(140毫克，1.9mmol)添加到来自实施例24的步骤24c的化合物(840毫克，0.95mmol)的2-PrOH(4毫升)溶液之中，然后将Et3N(260微升，1.9mmol)添加进去。混合物在室温下搅拌2小时，再在45℃下加热20分钟。然后将醋酸(108微升)添加进去，并且让混合物在40℃下加热过夜。另外的70毫克H2NOH-HCl被添加进去，并且让混合物在45℃下加热6小时。混合物用醋酸乙酯稀释，并且用饱和的NaHCO3和盐水洗涤。有机相在Na2SO4上干燥，溶剂在真空中被除去，固体残留物借助硅胶层析(CH2Cl2∶2M的氨甲醇溶液/97∶3)被纯化，从而得到标题化合物(400毫克)。
MS(ESI)m/z814(M+H)+.
实施例26化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝OH，而R4″＝H。
来自实施例24的步骤24b的化合物(50毫克)在2毫升甲醇中的溶液在室温下被加热48小时。溶剂在真空中被除去，化合物借助柱层析(纯化CH2Cl2∶2M氨甲醇溶液/97∶4)，从而得到标题化合物(23毫克)。
MS(ESI)m/z801(M+H)+.
实施例27化学式I的化合物化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac。
步骤27a化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，O＝OCH3，R2′＝Ac， 而R4″＝Ac。
在添加甲基碘(0.007毫升，0.11mmol)之前，来自实施例5的步骤5a的化合物(100毫克，0.11mmol)和NaH(矿物油中60％，7毫克，0.17mmol)的混合物在0.5毫升DMF中在室温下被搅拌1分钟。15分钟之后，混合物用水抑制。混合物用己烷-醚(1∶1)萃取。萃取液在Na2SO4上干燥，溶剂在真空中被除去，从而得到原生的标题化合物(80毫克)。
MS(ESI)m/z899(M+H)+.
步骤27b化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OCH3，R2′＝H，而R4″＝H。
标题化合物(40毫克)是通过在室温下将来自步骤27a的化合物(80毫克)在甲醇中搅拌16小时并且依照实施例1(步骤1c)描述的程序回流2小时制备的。
MS(ESI)m/z857(M+H)+.
虽然本发明已就不准备受其限制的各种不同的优选实施方案予以详细地描述，但是熟悉这项技术的人将意识到各种变化和修正可以在不脱离本发明的精神和权利要求书的范围的情况下完成。
权利要求
1.用化学式(I)表示的化合物及其药学可接受的盐、酯和前体药物， 其中A选自a)-OH；b)-ORp，其中Rp是羟基保护基；c)-R1，其中R1独立地选自(1)芳基；(2)取代芳基；(3)杂芳基；和(4)取代杂芳基；d)-OR1，其中R1与先前定义的一样；e)-R2，其中R2选自(1)氢；(2)卤素；(3)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的，非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12烷基；(4)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子的，非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C12链烯基；(5)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子的，非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C12炔基；f)-OR2，其中R2是先前独立地定义的；g)-S(O)nR11，其中n＝0、1或2，而R11独立地是氢、R1或R2，其中R1或R2与先前定义的一样；h)-NHC(O)R11，其中R11与先前定义的一样；i)-NHC(O)NHR11，其中R11与先前定义的一样；j)-NHS(O)2R11，其中R11与先前定义的一样；k)NR14R15，其中R14和R15每个都独立地是R11，其中R11与先前定义的一样；和l)-NHR3，其中R3是氨基保护基；B选自a)氢；b)氘；c)卤素；d)-OH；e)R1，其中R1与先前定义的一样；f)R2，其中R2与先前定义的一样；和g)-ORp，其中Rp与先前定义的一样，只要当B是卤素、-OH或-ORp的时候，A就是R1或R2；或者作为替代，与它们所附着的碳原子一起取的A和B选自a)C＝O；b)C(OR2)2，其中R2与先前定义的一样；c)C(SR2)2，其中R2与先前定义的一样；d)C(OR12)(OR13)，其中R12和R13独立地是C1-C6烷基或一起取是-(CH2)m-，其中m＝2或3；e)C(SR12)(SR13)，其中R12、R13和m是与先前定义的一样；f)C＝CHR11，其中R11与先前定义的一样；g)C＝N-O-R11，其中R11与先前定义的一样；h)C＝N-O-Ar1-M-Ar2，其中(1)-Ar1-是R31，其中R31独立地选自(a)-R1，其中R1与先前定义的一样；(b)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S或N的杂原子的，非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12烷基；(c)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子的，非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的-C2-C12链烯基；或(d)非必选地包含0、1、2或3个选自O、S和N的杂原子的，非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C12炔基；(2)-M-或者缺席，或者选自(a)C1-C12烷基，它非必选地包含(1)0-3个选自O、S或N的杂原子；和(2)0-3个选自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基团；(b)C2-C12链烯基，它非必选地包含(1)0-3个选自O、S或N的杂原子；和(2)0-3个选自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基团；(c)-C2-C12炔基，它非必选地包含(1)0-3个选自O、S或N的杂原子；和(2)0-3个选自-C＝N-、-N＝N-或C(O)的基团；(d)取代芳基；(e)取代杂芳基；或(f)取代杂环烷基；(3)-Ar2选自(a)芳基；(b)取代芳基；(c)杂芳基；或(d)取代杂芳基；i)C＝NNHR11，其中R11与先前定义的一样；j)C＝NNHC(O)R11，其中R11与先前定义的一样；k)C＝NNHC(O)NHR11，其中R11与先前定义的一样；l)C＝NNHS(O)2R11，其中R11与先前定义的一样；m)C＝NNHR3，其中R3与先前定义的一样；p)C＝NR11，其中R11与先前定义的一样；或q)C＝N-N＝CHR11，其中R11与先前定义的一样；X和Y之一是氢，而另一个选自a)氢；b)氘；c)-OH；d)-ORp，其中Rp与先前定义的一样；e)-NR4R5，其中R4和R5每个都独立地选自(1)氢；(2)非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12烷基；或(3)R4和R5与它们所附着的氮原子一起取形成3-10个包含0-2个选自O、S和N的附加杂原子作为成员的杂烷基环；或作为替代，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y选自a)C＝O；b)C＝N-Q，其中Q选自(1)R11，其中R11与先前定义的一样；(2)氨基保护基；(3)C(O)R11，其中R11与先前定义的一样；或(4)OR6，其中R6独立地选自(a)氢；(b)-CH2O(CH2)2OCH3；(c)-CH2O(CH2O)nCH3，其中n与先前定义的一样；(d)非必选地用一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12烷基；(e)C3-C12环烷基；(f)C(O)-C1-C12烷基；(g)C(O)-C3-C12环烷基；(h)C(O)-R11，其中R11与先前定义的一样；或(ii)-Si(Ra)(Rb)(RC)，其中Ra，Rb和Rc每个都独立地选自C1-C12烷基，芳基和取代芳基；或(5)O-C(R7)(R8)-O-R6，其中R6与先前定义的一样，只要R6不是C(O)-C1-C12烷基、C(O)-C3-C12环烷基或C(O)-R1，而且R7和R8与它们所附着的碳原子一起取形成C3-C12环烷基基团或者各自独立地选自1.氢或2.C1-C12烷基；L选自b)-CH3；c)-CH2CH3；d)-CH(OH)CH3；e)非必选地用一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C6烷基；f)非必选地用一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C2-C6链烯基；或g)非必选地用一个或多个选自芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代C2-C6炔基；W是-NR14R15，其中R14和R15各自独立地选自a)氢；b)非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12烷基；c)非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12链烯基；d)非必选地用一个或多个选自卤素、芳基、取代芳基、杂芳基和取代杂芳基的取代基取代的C1-C12炔基；或e)与它们所附着的氮原子一起取形成杂环烷基的环形部分的R14和R15；Z选自(i)氢；(j)-OH；(k)-ORp，其中Rp与先前定义的一样；(l)-OR11，其中R11与先前定义的一样；(m)-OC(O)R11，其中R11与先前定义的一样；(n)-OC(O)NHR11，其中R11与先前定义的一样；(o)-S(O)nR11，其中n和R11与先前定义的一样；或(p)- 其中i.R3”是氢或甲基；而且ii.在J或G之一是氢的场合，另一个选自1.氢；2.氘；3.-OH；4.-ORp，其中Rp与先前定义的一样；5.-OR4″，其中R4″是氢或Rp，其中Rp是与先前定义的一样；或6.-NR4R5，其中R4和R5与先前定义的一样；或iii.在替代方案中，J和G与它们所附着的碳原子一起取形成选自1.C＝O；2.C＝N-Q的基团，其中Q与先前定义的一样；而且R2′是氢或Rp，其中Rp与先前定义的一样。
2.根据权利要求1的化合物，它是用化学式II表示 其中A、B、Q、R2′、W和Z与先前定义的一样。
3.根据权利要求1的化合物，它是用化学式III表示的 其中A、B、Q、R2′和Z与先前定义的一样。
4.根据权利要求1的化合物，它是用化学式IV表示的 其中A、B、Q、R2′和R4″与先前定义的一样。
5.根据权利要求1的化合物，它是用化学式V表示的 其中A，B，Q和R2′are与先前定义的一样。
6.根据权利要求1的化合物，它是用化学式VI表示的 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2′、W和Z与先前定义的一样。
7.根据权利要求1的化合物，它是用化学式VII表示的 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2′和Z与先前定义的一样。
8.根据权利要求1的化合物，它是用化学式VIII表示的 其中Ar1、Ar2、M、R2′和Z与先前定义的一样。
9.根据权利要求1的化合物，它是用化学式IX表示的 其中Ar1、Ar2、M、Q、R2′和和R4″与先前定义的一样。
10.根据权利要求1的化合物，它是用化学式X表示的 其中Ar1、Ar2、M、Q和R2′与先前定义的一样。
11.根据权利要求1的化合物，它选自化学式IV的化合物与它们附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝OH，R2是H，而R4″＝Ac；化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝H，R2’＝H，而R4″＝Ac；化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝H和R2′＝H；化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝Ac，和R2′＝H；化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，R2′＝H，而R2″＝Ac；化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝O-CH2OCH3，而R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y都是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝H而R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y都是C＝NAc，L＝CH2CH2，Z＝OC(O)(对硝基苯基)和R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y都是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)[2-(NO2)，4-(CF3)苯基]和R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y都是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(对甲氧基苯基)和R2′＝H；化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；化学式I的化合物化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝O，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝OBz，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝(3-醌醇基)，Q＝Ac，R2′＝H，而R4″＝Ac；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y都是C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖，而R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH-喹啉-3-基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y都是C＝O，L＝CH2CH3的，W是N(CH3)2，Z＝4-乙酸基克拉定糖和R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH-喹啉-3-基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y都是C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH，而R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y都是C＝O，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OH和R2′＝H；化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2-苯基，Q＝OH，R2′＝H，而R4″＝Ac；化学式V的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH-苯基，Q＝Ac和R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝O，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OCH2CH＝CH(喹啉-3-基)，而R2′＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CHCHCH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y是C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)-苄基，而R2’＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CHCHCH-苯基，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NAc，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝OC(O)CH2(2-吡啶基)和R2’＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y＝C＝NOH，L＝CH2CH3，W是N(CH3)2，Z＝4-氧代克拉定糖，而R2’＝H；化学式I的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，与它们所附着的碳原子一起取的X和Y是C＝NOH，L是CH2CH3，W是N(CH3)2，Z是4-肟代克拉定糖，而R2’＝H；化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B是C＝CH2，Q＝OH，和R2’＝R4″＝H；或化学式I的化合物化学式IV的化合物与它们所附着的碳原子一起取的A和B＝C＝CH2，Q＝OH，R2′＝H，和R4″＝Ac。
12.与药学上可接受的载体合并包括治疗有效量的根据权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前体药物的药学组合物。
13.用来在受试者需要这样的治疗时控制细菌感染的方法，该方法包括对所述的受试者完成治疗有效量的依照权利要求12的药学组合物的给药。
14.用来依照如下化学式制备化合物的工艺 其中R6、R11、R2′和R4″与权利要求1中的定义一样，该工艺包括(a)使下面的化学式所表示的化合物 (其中R6，R2和R4与权利要求1所定义的一样)与用化学式R12-OC(O)-CH2[C＝CHR11]-OC(O)-OR12(1-3)表示的烷基化制剂(其中R12是C1-C6的烷基而R11与权利要求1所定义的一样)在非质子传递溶剂中在室温到大约80℃的温度下在有钯催化剂存在的情况下反应。
15.用来制备用如下化学式表示的化合物的工艺 其中R11、R2’和R4”与权利要求1所定义的一样，该工艺包括(a)使下面的化学式所表示的化合物 (其中R6与权利要求1所定义的一样，而R2’和R4”与先前定义的一样)与下面的化学式表示的烷基化制剂 (其中R11和Rp与权利要求1所定义的一样)在非质子传递溶剂中在从室温到大约80℃的温度下在有钯催化剂存在的情况下反应，以便提供下面的化学式表示的化合物 其中R6、R11、R2’、R4”和Rp与先前定义的一样；(b)借助在从0℃到大约35℃的温度下在质子溶剂中与碱反应0.5到24小时使来自(a)的化合物脱去保护，以便提供下面的化学式表示的化合物 其中R11、R2’、R4”和Rp与先前定义的一样；(c)使来自(b)的化合物与亚硫酸盐还原剂或TiCl3在酸性条件下在从大约25℃到大约110℃的温度下在质子溶剂中反应1到10小时，以便提供下面的化学式表示的化合物 其中R11、R2’、R4”和Rp与先前定义的一样；(d)使来自(C)的化合物反应，以便提供下面的化学式表示的化合物 其中R11、R2’和R4”与先前定义的一样；和(e)使来自(d)的化合物从室温到大约80℃的温度下在非质子传递溶剂中在钯催化剂存在的情况下在环化。
16.用来制备化学式IX表示的化合物的工艺 其中Q、Ar1、M、Ar2和R2与权利要求1所定义的一样，该工艺包括如下程序(a)使下面的化学式表示的化合物(16a) (其中Q、R2’和R4″与先前定义的一样)与一种或多种能够完成氧化裂解的反应物反应；(b)使来自程序(a)用下面的化学式(16b)表示的化合物 (其中Q、R2’和R4″与先前定义的一样)与化学式Ar1-M-Ar2-O-NH2(其中Ar1、Ar2和M与权利要求1中定义的一样)表示的化合物在有酸或碱存在的情况下反应；和(c)非必选地使来自程序(d)的化合物脱去保护。
全文摘要
本发明揭示呈现抗菌性质的化学式(I)的化合物，或其药学可接受的盐、酯或前体药物。本发明进一步涉及包括在需要抗生素治疗时对受试者给药的上述化合物的药学组合物。本发明还涉及通过包括本发明的化合物的药学组合物的给药治疗受试者细菌感染的方法。本发明进一步包括用来制作本发明的化合物的工艺。
文档编号C07H17/08GK1659178SQ03813623
公开日2005年8月24日 申请日期2003年5月13日 优先权日2002年5月13日
发明者柯日新, 王国强, 林·特玛·普汉, 牛德强, 邱遥龄, 恩哈·胡·沃, 杰伊·裘德桑·法默, 侯英 申请人:英安塔制药有限公司