专利名称：美索巴莫盐的制作方法
技术领域：
本发明属于化学药品的技术领域，特别是涉及提高生物利用度的美索巴莫盐。
背景技术：
药品是一种关系生命安危的特殊商品，新药研发具有投入大；开发周期长，一般需 要10年左右；研制新药必须以多学科基础理论为前题，使用各种现代科学技术手段跟综 研究，才能有所发现和有所创新。市场竞争性强，发达国家的研究不少从修饰先导化合物 入门，这是发达国家多研究策略中的一种捷径方法。例如，红霉素的衍生物不少，有些是利 用分子间酸硷性或范德华力的作用结合成复盐，有的是修饰先导化合物结构而制得新化合 物。现收集的红霉素系例化合如下
以上是国际上对原药化合物结构进行修饰，衍生出新化合物的一个例子，都具有 开发者的专利权，这些新化合物药品比原药品有所改进或提高。这种开发方式风险较小、成 功率高，竞争力强。
美索巴莫是治疗肌肉异常紧张、痉挛、强直等症的有效药物。国内二十世纪70年 代初在京津两地几个大医院临床应用表明，该药物不仅对国外临床治疗的几种病痛如肌肉 扭伤、挫伤、腰肌劳损、坐骨神经痛、腰椎间盘脱出症、肩周炎、颈椎棕合症、肌内痛疼等疾病 的显效率很高，而且国家体委医科研究所医院的医生，还进一步开拓了国外没有进行过临 床的顽症(强直性脊椎炎)，他们用美索巴莫针剂为主及片剂配合，治疗好了脊椎骨胳已融 合、生活不能自理的患者。正因为美索巴莫的疗效确切、毒副作用轻微、安全性高。所以， 1957年由美国率先上市后，在欧、亚、非各大洲很多国家及地区都生产和应用，至今五十多 年仍长盛不衰。近二十年来，国外有不少科学工作者围绕开拓美索巴莫衍生物的研究。我 们查阅了国内外相关文献，仅有简单的合成描述，都没有进行过结构确证，也没有必要的理 化数据，更没有进行过毒理和药理研究。所以，至今都没有形成治病的药物。
在原有产品研究的基础上，我们对美索巴莫进行了全面分析，找出美索巴莫本身 的缺点是难溶于水。正因为这个难溶于水的短处，使当年只能用聚乙二醇和水为溶剂来制 做针剂，因而临床中有些患者在肌肉注射部位出现肿涨的不良反应；也正因为这个难溶于 水的短处，使得美索巴莫的生物利用度较低，所以，其口服剂量较大，每次0. 75-1. 0克，每 天3-4次。虽然美索巴莫多年来长盛不衰，但是它的针剂溶媒仍是聚乙二醇和水的二元溶 媒，国内的处方还是用的是聚乙二醇400和水，美国仍用聚乙二醇300和水。
发明内容
本发明借鉴了其它药物进行基团改造而成功的经验，对美索巴莫进行结构修饰， 改善其水溶解度，以达到提高其生物利用度的目的。为了达到本发明的目的，我们提供美索巴莫盐，其特征在于美索巴莫盐的结构 式 X 为Li，Na，K。所述的美索巴莫盐，其特征在于所用原料是美索巴莫、三氯氧磷、三溴氧磷、三乙 胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、吡啶、金属锂、金属钠、金属钾、氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾。所述的美索巴莫盐，其特征在于其制备方法是(一 )、制备中间体磷酸二氢美索巴莫(1)在冷却池内，安装洁净的反应瓶及电搅拌、温度计、滴加漏斗。投入计量的主料 美索巴莫，加入权利要求4中的任意一种溶剂，在-20°C 0°C下，滴加卤化剂，滴加毕，加入权利要求4种任意一种中和剂，保温30 180分。(2)水解及水析的两种工艺，可择一种方法①加入3 4倍摩尔量的水，水解，减 压蒸除有机溶剂后，加入4倍摩尔量以上的水，析出中间体，降温、过滤、洗涤，干燥。②加入 5倍摩尔量以上的水，提取中间体产物，降温、过滤、洗涤，干燥；熔点120-124 。(3)进行重结晶，其甲醇、乙醇的用量为主料的2 20倍，精制操作为一般的常规 的方法；若粗品的熔点和色泽好，可不需重结晶。( 二)、成盐反应制备美索巴莫盐(1)中间体磷酸二氢美索巴莫与成盐试剂反应。在洁净的反应瓶内，安装电搅拌、 温度计、滴加漏斗；投入中间体磷酸二氢美索巴莫，在5 30°C下，滴加成盐试剂液；加毕， 保温10 90分钟。降温、过滤，干燥。
(2)进行重结晶，精制溶剂是甲醇、乙醇、纯水；其用量为主料的3 20倍，精制操 作为一般的常规的方法。所述的美索巴莫盐，其特征在于所述的溶剂是丙酮、氯仿、四氯化碳、二氯甲烷、 二氯乙烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈；其用量是美索巴莫2 15倍；所述的卤化剂是三氯 氧磷、三溴氧磷；所述的中和剂是吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠等；所述的成盐试 剂是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、金属锂、金属钠、金属钾。本发明的效果美索巴莫为中枢肌肉松弛剂，是治疗常见病多发病的药物；其疗 效确切、安全性高；然而其难溶于水的短处是发展提高的关键阻碍；本发明解决了这个问 题，通过向有机药物引入对人体健康有益的磷、锂、钠、钾等形成新的化合物，从而提高了原 药的水溶性；合成了美索巴莫盐，此新品种为无嗅、无味的白色粉状药物。对产品的结构多 次做了元素分析、紫外分析、红外光谱、质谱、核磁共振谱、X-粉末衍射、热重分析等全面确 证，现附上部分分析谱图(见图1 图5)。对此新药的质量，又按中国药典要求进行了全面 细致的试验研究。在水溶性关键环节，按中国药典要求的条件，多次同时进行对比试验，试 验结果美索巴莫盐水溶性为1 1;原美索巴莫水溶性为1 210，从而提高了原药的水 溶性。对比数据表明现创新药物易溶于水。正因为这个难溶于水的短处得到解决，使针剂 的溶媒可以改变为水，人体肌肉易吸收水。由于本品易溶于水，在体内的生物利用度得到提 高，也就可以降低口服制剂的剂量，剂量减少就可以制成缓释制剂。本发明经过全面深入的试验研究，探索出一套新颖工艺路线获得了水溶性有极大 提高的、工艺稳定的美索巴莫盐。本发明工艺路线可制得单盐及双盐磷酸二氢美索巴莫与 成盐试剂的莫尔比为1 1制得单盐；磷酸二氢美索巴莫与成盐试剂的莫尔比为1 2制 得双盐。单盐的水溶性不如比双盐好。此新品种的工艺路线所用原料及辅料易得、生产中 不产生有害三废物、不污染环境；生产条件一般，安全性高；工艺稳定，收率高、质量达到现 中国药典要求。
图1是磷酸二氢美索巴莫的质谱图。图2是美索巴莫磷酸钾的质谱图。图3是美索巴莫磷酸钾的氢核磁共振谱图。图4是美索巴莫磷酸钾的碳核磁共振谱图。
图5是美索巴莫磷酸钾的磷核磁共振谱图。
具体实施例方式实施例1制备磷酸二钠美索巴莫1、磷酸二氢美索巴莫的合成在冷却池里，安装反应瓶及电搅拌、温度计、滴加漏斗，投入120. 62克美索巴莫、 三氯甲烷1500mL，搅拌、降温到-15°C，滴加153克三氯氧磷及153mL氯仿液，保持低温下， 滴加吡啶90mL，温度不高于20°C。加毕，反应120分钟。加入水IOOmL,减压蒸出有机溶剂。 加入水2400mL、析出结晶、降温、过滤、水洗滤层、干燥。得磷酸二氢132克，mP 120 124°C。2、磷酸二钠美索巴莫的合成在水浴盆里，安装反应瓶及电搅拌、温度计、滴加漏斗，投入磷酸二氢美索巴莫 160. 5克，加入甲醇1600mL，搅拌下、滴加Imol醇钠液，使反应温度维持在约20°C。加毕，反 应60分钟。降温到5°C以下、过滤，干燥。得磷酸二钠美索巴莫168克。用粗品量5倍的乙 醇进行精制。本品的水溶性为1 3。实施例2制备磷酸二钾美索巴莫1、磷酸二氢美索巴莫的合成在冷却池里，安装反应瓶及电搅拌、温度计、滴加漏斗，投入120. 62克美索巴莫、三氯甲烷1200mL，搅拌、降温到-15°C，滴加153克三氯氧磷及153mL三氯甲烷液，保持低温 下，滴加三乙胺160mL，温度不高于20°C。加毕，反应120分。加水IOOOmL,把反应液倒入 分液漏斗、静置、分出氯仿层，收集水提液，加水800mL，提取，再加水800mL，提取，合并水提 液、降温、过滤，水洗滤层、干燥。得磷酸二氢137克，mP 120 123 °C。2、磷酸二钾美索巴莫的合成在水浴盆里，安装反应瓶及电搅拌、温度计、滴加漏斗，投入磷酸二氢美索巴莫 160. 5克，加入乙醇IOOOmL,搅拌下，滴加Imol醇钾液，使反应温度维持在约20°C，加毕，反 应60分钟。降温到5°C以下、过滤，干燥。得磷酸二钾美索巴莫190克。用粗品量5倍的乙 醇进行精制。本品的水溶性为1 1。
权利要求
美索巴莫盐，其特征在于美索巴莫盐的结构式X为Li，Na，K。FSA00000143457700011.tif
2.根据权利要求1所述的美索巴莫盐，其特征在于所用原料是美索巴莫、三氯氧磷、三 溴氧磷、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠、吡啶、金属锂、金属钠、金属钾、氢氧化锂、氢氧化 钠、氢氧化钾。
3.根据权利要求1所述的美索巴莫盐，其特征在于其制备方法是(一)、制备中间体磷酸二氢美索巴莫(1)在冷却池内，安装洁净的反应瓶及电搅拌、温度计、滴加漏斗，投入计量的主料美索 巴莫，加入权利要求4中的任意一种溶剂，在-20°C 0°C下，滴加卤化剂，滴加毕，加入权利 要求4种任意一种中和剂，保温30 180分；(2)水解及水析的两种工艺，可择一种方法①加入3 4倍摩尔量的水，水解，减压蒸 除有机溶剂后，加入4倍摩尔量以上的水，析出中间体，降温、过滤、洗涤，干燥；②加入5倍 摩尔量以上的水，提取中间体产物，降温、过滤、洗涤，干燥；熔点120-124°C ；(3)进行重结晶，其甲醇、乙醇的用量为主料的2 20倍，精制操作为一般的常规的方 法；若粗品的熔点和色泽好，可不需重结晶；(二)、成盐反应制备美索巴莫盐(1)中间体磷酸二氢美索巴莫与成盐试剂反应；在洁净的反应瓶内，安装电搅拌、温度 计、滴加漏斗；投入中间体磷酸二氢美索巴莫，在5 30°C下，滴加成盐试剂液；加毕，保温 10 90分钟；降温、过滤，干燥；(2)进行重结晶，精制溶剂是甲醇、乙醇、纯水；其用量为主料的3 20倍，精制操作为 一般的常规的方法。
4.根据权利要求3所述的美索巴莫盐，其特征在于所述的溶剂是丙酮、氯仿、四氯 化碳、二氯甲烷、二氯乙烷、苯、甲苯、甲醇、乙醇、乙腈；其用量是美索巴莫2 15倍；所述 的卤化剂是三氯氧磷、三溴氧磷；所述的中和剂是吡啶、三乙胺、碳酸钠、碳酸钾、醋酸钠 等；所述的成盐试剂是氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、金属锂、金属钠、金属钾。
全文摘要
本发明属于化学药品的技术领域，特别是涉及美索巴莫盐，美索巴莫为中枢肌肉松弛剂，是治疗常见病多发病的药物；其疗效确切、安全性高；然而其难溶于水的短处是发展提高的关键阻碍；本发明解决了这个问题，使美索巴莫的水溶性由1∶210改进为美索巴莫盐的水溶性为1∶1；本产品易溶于水，在体内的生物利用度得到提高；经本发明经过全面深入的试验研究，探索出一套新颖工艺路线合成易溶于水的美索巴莫盐。
文档编号C07F9/09GK101863917SQ20101020112
公开日2010年10月20日 申请日期2010年6月17日 优先权日2010年6月17日
发明者乔园园, 张志毅 申请人:天津市若围药物研究所