取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
【专利摘要】本发明提供了一种新的吲哚化合物，其药学上可接受的盐，及其药物制剂，用于选择性抑制5-羟色胺再摄取和/或激动5-HT1A受体。本发明同时也涉及包含本发明化合物的药物组合物，并使用该药物组合物治疗哺乳动物，特别是人类中枢神经系统功能障碍的方法。
【专利说明】取代的吲哚化合物及其使用方法和用途
【技术领域】
[0001]本发明属于药物【技术领域】，具体涉及用于治疗中枢神经系统功能障碍的化合物、组合物及其使用方法和用途。特别地，本发明所述的是可以作为5-羟色胺再摄取抑制剂或/和5-HT1A受体激动剂的哌嗪化合物。
【背景技术】
[0002]5-羟色胺，一种在大脑和神经系统中传递信号的神经递质，在中枢神经系统(CNS)功能障碍中，尤其是焦虑、抑郁，侵略和冲动情绪中，扮演着重要的角色。拮抗或激动一定类型的5-羟色胺受体可以有效地调控中枢神经系统功能障碍。迄今为止，至少有14种5-羟色胺受体被确认。这些受体可分为不同家族，分别记作5-Η?\，5-ΗΤ2，5-ΗΤ3，5_ΗΤ4，S-HT5A-HTf^P 5-ΗΤ7，而各族中的不同亚型则用a，b和c等区分。中枢神经的5-羟色胺能神经元位于脑干的中缝核，而5-HT1A受体，一种G蛋白偶联受体，就广泛分布在能接受到源于中缝核的5-羟色胺的区域，包括:额叶皮质，外侧隔，杏仁核，海马，下丘脑。在这些皮质边缘区域，5-HUi于突触后膜。与此同时，5-HT1A受体也是中缝核上的突触前膜自身受体，能够降低神经元的放电速率(即每动作电位释放5-羟色胺的数量)，以及神经递质的合成，从而降低投射区中5-羟色胺的活性。激活突触前膜的5-HT1A受体可以抑制酪氨酸羟化酶的合成和谷氨酸通道(产生于内侧前额叶皮质，指向中缝核)的活性，从而间接降低5-羟色胺的输运(Jonathan Savitz, Irwin Lucki, Wayne C.Drevets.5~HT1A receptor funct1nin major depressive disorder.Prog Neurob1l.2009，88(I):17-31)。
[0003]在所有与5-羟色胺功能障碍相关的适应症中，抑郁症是最重要的，因为据世界卫生组织报道，抑郁症已成为人类第四大负担性疾病。预计到2020年，抑郁症的伤残调整寿命年会跃居到所有疾病的第二位。(Bromet E, Andrade LH, Hwang I, et al., Cross-nat1nalepidem1logy of DSM-1V major depressive episode.BMC Med.2011，9:90)。
[0004]历史上，情绪障碍的药物治疗始于20世纪50年代，包括三环类抗抑郁药(TCAs)和单胺氧化酶抑制剂(MAOIs)，这些药物主要靠对神经递质(多巴胺，去甲肾上腺素，和5-羟色胺)的阻断作用来发挥疗效。然而，对靶标的非选择性和不期望的副作用限制了它们的使用。到20世纪80年代，5-羟色胺选择性再摄取抑制剂(SSRIs)的出现，改变了这种情状。与TCAs相比，这类药物疗效相当，但副作用小，即使过量服用，产生的毒性也较小(Sarko J.Andidepressant, old and new.A review of their adverse effects andtoxicity in overdose.Emerg Med Clin North Am, 2000 ; 18 (4):637-54)。
[0005]传统的SSRIs治疗通过抑制5-羟色胺的再摄取和调节其转运来增加5-羟色胺的含量。但使用SSRIs后，同样会激活突触前膜的5-HT1A自身受体，导致5-羟色胺的释放量减少，使突触间5-羟色胺的浓度降低。不过，随着服药时间的延长，SSRIs会导致5-HT1A自身受体脱敏，激活效应得到克制，从而发挥正常的调节作用。由此推断，对5-HT1A自身受体的激活效应是推迟SSRIs发挥药效的重要原因(Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, etal., The therapeutic role of5~HT1A and5_HT2A receptors in depress1n.J PsychiatryNeurosci, 2004, 29(4):252-65)。因此，克服5_HT1A自身受体拮抗剂的负反馈作用有增强和加快临床抗抑郁的前景。
[0006]与SSRI s相比，5-HT1A受体激动剂或部分激动剂直接作用于突触后的5_羟色胺受体，以增加SSRI潜伏作用期中的5-羟色胺神经传递。Fe i ger和Wi I cox证明丁螺环酮和吉吡隆是临床上有效的5-HT1A部分激动剂(Feiger, A.Psychopharmacol.Bull.1996，32:659-65)。标准SSRI治疗中加入丁螺环酮，在先前对抑郁的标准治疗无反应的患者中引起显著的改善(Dimitr1u, E.J.Clin.Psychopharmaco1., 1998, 18:465-9)。2011年I月，FDA批准了维拉唑酮(商品名Viibryd)，一种兼有SSRI和5_HT1A受体部分激动剂双重作用的新型抗抑郁药，用于治疗重症抑郁症(MDD)。与传统的SSRIs相比，维拉唑酮自身的5-HT1A受体激动活性理论上加快了它的起效时间，但对整体的抗抑郁效果，促进效应一般(Frampton JE.Vilazodone:1n major depressive disorder.CNSDrugs2011, 25(7):615-27)。
[0007]本发明提供了一些具有5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-HT1A受体激动剂活性的新化合物，具备较好的临床应用前景。与已有的同类化合物相比，本发明的化合物具有更好的药效，药代性质和/或毒理特性。
【发明内容】
[0008]以下仅概括说明本发明的一些方面，并不局限于此。这些方面和其他部分在后面有更完整的说明。本说明书中的所有参考文献通过整体引用于此。当本说明书的公开内容与引用文献有差异时，以本说明书的公开内容为准。
[0009]本发明提供一类新化合物，该化合物对5-羟色胺再摄取有选择性抑制作用和/或对5_!11^受体有激动作用，可以用于制备治疗人类中枢神经系统(CNS)功能障碍，比如抑郁症、焦虑症、双相障碍的药物。
[0010]本发明还提供制备这类化合物的方法以及含有此类化合物的药物组合物。
[0011]一方面，本发明涉及一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
[0012]
【权利要求】
1.一种化合物，其为式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，
其中: 各Y独立地为CR2或N ; 当二为——时，X为CH或N ; 取选自以下结构
R1 为 FjUBiNKClC1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl 环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-C10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-C( = 0)R4、-(CR6R6a)p-c( = O) OR4、-(CR6R6a) p-c( = 0) NR5R5a、-C ( = NR5) NR5R5a、-0-(CR6R6a) PR4、- (CR6R6a)P-0R4、-OC ( = 0)R4、-OC ( = 0) NR5R5a, -S ( = 0) qR\ -S ( = 0)20R4、-S ( = 0)2NR5R5a、-N (R5)C ( = 0) R4、-N (R5) C ( = 0) OR4、-N (R5) C ( = 0) NR5R5a、-N (R5) C ( = NR5) NR5R5a、-N (R5) S ( = 0) 2R4或-N(R5)S( = 0)2NR5R5a，其中，所述R1表示的基团分别任选地被一个或多个R7取代； 各 R2 独立地为 H、F、Cl、Br、1、CN、NO2, C1-C6 烷基、C1-C6 卤代烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl环烷基、3-10个原子组成的杂环基X6-Cltl芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-C (=O) R4、-(CR6R6a) P-C( = O) OR4、-(CR6R6a) P-C( = O) NR5R5a、-C ( = NR5) NR5R5a、-O-(CR6R6a)PR4、-(CR6R6a) P-0R4、-(CR6R6a) P-0C( = 0) R4, -OC ( = 0) NR5R5a, -OC ( = 0)N(R5)S(=0)2R4、-(CR6R6a) P-S( = 0)qR\ - (CR6R6a) P-S( = 0)20R4、-(CR6R6a) P_S( = 0) 2NR5R5a、-S (=0) 2N(R5)C( = 0)R4、-S ( = 0) 2N(R5)C( = 0)0R4、-S ( = 0) 2N(R5)C( = 0) NR5R5a, - (CR6R6a)p-NR5R5\ -(CR6R6a)p-N(Rs) C ( = 0)R4、_N(R5)C( = 0) OR4, _N(R5)C( = 0) NR5R5a, _N(R5)C(=NR5) NR5R5a, - (CR6R6a) P_N (R5) S ( = 0) 2R4 或-N (R5) S ( = 0) 2NR5R5a ； 各R3独立地为Η、F、Cl、Br、1、CN、NO2, C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C3-C10环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-C10芳基、5-10个原子组成的杂芳基、-C( = 0)R4、_C( = O)OR4、- (CR6R6a) P-C( = 0) NR5R5a、-(CR6R6a)p-OR4, -OC ( = 0)R4、-OC ( = 0) NR5R5a、-OC ( = 0)NR5S ( = 0)2R4、-SR4、-S( = 0)R4、-S( = 0)2R4、-S( = 0)20R4、_S( = 0) 2NR5R5a、_S ( = 0) 2N(R5)C ( = 0) R4、-S ( = 0) 2N(R5) C ( = 0) OR4、-S ( = 0) 2N(R5) C ( = 0) NR5R5a' -NR5R5a' -N(R5) C (=0)R4、-N(R5)C( = 0)0R4、-N(R5)C( = 0) NR5R5a, _N(R5)C( = NR5) NR5R5a, _N(R5)S( = 0)2R4或-N(R5)S( = 0)2NR5R5a，或者相邻两个环碳原子上的R3基团联合形成C3-Cltl环烷基或3-10个原子组成的杂环基，其中所述各R3表示的基团分别任选地被一个或多个R7取代； 各R4独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基；各R5和R5a分别独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl环烷基、3_10个原子组成的杂环基、C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，或者R5、R5a，和与它们相连的氮原子一起，形成3-10个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基； 各 R6 和 R6a 分别独立地为 H、F、Cl、Br、1、CN、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl环烷基、3-10个原子组成的杂环基X6-Cltl芳基或5-10个原子组成的杂芳基，或者R6、R6a，和与它们共同相连的碳原子一起，形成C3-Cltl环烷基或3-10个原子组成的杂环基； 各 R7 独立地为 F、Cl、Br、1、CN、OH、NH2、SH、C1-C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C1-C6 烷氧基、C1-C6烷氨基、-(C1-C6亚烷基)-SHX3-Cltl环烷基、3-10个原子组成的杂环基X6-Cltl芳基或5-10个原子组成的杂芳基；m 为 3、4、5 或 6 ； 各η独立地为1、2、3或4 ； 各P独立地为0、1、2、3或4 ; 各q独立地为0、1或2 ; 条件是，当R1为F时，Hy不能为以下结构:
2.根据权利要求1所述的化合物，其中，各R2独立地为H、F、Cl、Br、1、CN、N02、0H、NH2、C1-C4烷基、C1-C4卤代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷基巯基、-S ( = O) R4、-S (=O) 2R4、-S ( = O) 20R4 或-S ( = O) 2NR5R5a。
3.根据权利要求1所述的化合物，其中，各Y独立地为CH。
4.根据权利要求1所述的化合物，其具有如式(II)所示的结构:
或其立体异构体、互变异构体、氮氧化物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或它的前药，其中:
R1 为 F、Cl、Br、1、CN、-O- (CR6R6a) PR4、- (CR6R6a) P_0R4 或-C ( = O) NR5R5a ；
各 R3 独立地为 H、F、Cl、Br、1、CN、C1-C6 烷基、C1-C4 卤代烷基、-O- (CR6R6a) PR4、- (CR6R6a)P-0R4 或-(CR6R6a) P-C( = O) NR5R5a ； 各R4独立地为C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl环烷基、3-10个原子组成的杂环基、C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基； 各R5和R5a分别独立地为H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-Cltl环烷基、3_10个原子组成的杂环基、C6-C10芳基或5-10个原子组成的杂芳基，或者R5、R5a，和与它们相连的氮原子一起，形成3-8个原子组成的杂环基或5-10个原子组成的杂芳基； 各 R6 和 R6a 分别独立地为 H、F、Cl、Br、1、CN、C「C6 烷基、C2-C6 烯基、C2-C6 炔基、C3-Cltl环烷基、3-10个原子组成的杂环基X6-Cltl芳基或5-10个原子组成的杂芳基，或者R6、R6a，和与它们共同相连的碳原子一起，形成C3-C8环烷基或3-8个原子组成的杂环基； m 为 3、4、5 或 6 ； 各η独立地为1、2、3或4 ； 各P独立地为0、1、2、3或4 ; 条件是，当R1为F时，R3不能为6-0CH3、3-0CH3或6-C1。
5.根据权利要求1或4所述的化合物，其中，各R4独立地为C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基。
6.根据权利要求1或4所述的化合物，其中，各R5和R5a分别独立地为H、C1-C4烷基、C3-C6环烷基、3-6个原子组成的杂环基、苯基或5-6个原子组成的杂芳基，或者R5、R5a，和与它们相连的氮原子一起，形成3-6个原子组成的杂环基或5-6个原子组成的杂芳基。
7.根据权利要求1或4所述的化合物，其中，R1为F、Cl、Br、CN、-OCH3或_C(= 0)ΝΗ2。
8.根据权利要求1或4所述的化合物，其中，各R3独立地为H、C1、CN、CH3、-0CH3、-C(=O) NH2 或-CF3,条件是，当 R1 为 F 时，R3 不能为 6-0CH3、3_0CH3 或 6-C1。
9.根据权利要求1所述的化合物，具有以下其中之一的结构:
10.一种药物组合物，包含权利要求1-9任意一项所述的化合物和药学上可接受的载体、赋形剂、稀释剂、辅剂、媒介物或它们的组合。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，还包含附加治疗剂，所述附加治疗剂选自抗抑郁药物、抗焦虑药物、作为情感稳定剂的锂盐类药物、非典型性抗精神病药物、抗癫痫药物、抗帕金森病药物、作为5-羟色胺选择性再摄取抑制剂和/或5-ΗΤ1Α受体激动剂的药物、中枢神经兴奋药物、烟碱拮抗剂或它们的组合。
12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中，所述的附加治疗剂是阿米替林(amitriptyline)、地昔帕明(desipramine)、米氮平(mirtazapine)、安非他酮(buprop1n)、瑞波西汀(reboxetine)、氟西汀(fluoxetine)、曲唑酮(trazodone)、舍曲林(sertraline)、度洛西汀(duloxetine)、氟伏沙明(f Iuvoxamine)、米那普仑(miInacipran)、左方定米 JP普仑(Ievomilnacipran)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、维拉唑酮(viIazodone)、文拉法辛(venlafaxine)、达泊西汀(dapoxetine)、奈法唑酮(nefazodone)、非莫西汀(femoxetine)、氯丙咪嗪(clomipramine)、西酞普兰(citalopram)、艾司西酞普兰(escitalopram)、帕罗西汀(paroxetine)、碳酸锂(lithium carbonate, Eskalith)、丁螺环酮(buspirone)、奥氮平(olanzapine)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、齐拉西酮(ziprasidone)、阿立哌唑(aripiprazole)、哌罗匹隆(perospirone)、氯氮平(clozapine)、莫达非尼(modafinil)、美卡拉明(mecamylamine)、卡麦角林(cabergoline)、金刚烧(adamantane)、丙咪嗪(imipramine)、普拉克索(pramipexole)、甲状腺素(thyroxine)或它们的组合。
13.—种使用权利要求1-9任意一项所述化合物或权利要求10-12任意一项所述的药物组合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防、治疗或减轻哺乳动物，包括人类的中枢神经系统功能障碍。
14.根据权利要求13所述化合物或药物组合物的用途，其中，所述的中枢神经系统功能障碍响应于5-羟色胺受体的调控，是一种精神障碍疾病，指抑郁症、焦虑症、躁狂症、精神分裂症、双相障碍、睡眠障碍、强迫观念与行为障碍、惊恐障碍、创伤后应激障碍、运动障碍、性功能障碍、肌肉骨骼疼痛障碍、认知障碍、记忆障碍、帕金森氏病、亨廷顿氏病、恐怖症、物质滥用或成瘾、药物成瘾戒断症状和经前期紧张综合症。
【文档编号】A61P25/16GK104163813SQ201410198676
【公开日】2014年11月26日 申请日期:2014年5月12日 优先权日:2013年5月16日
【发明者】张英俊, 金传飞, 周荣奇, 张, 张时群, 王朝禾, 李静 申请人:广东东阳光药业有限公司