专利名称：吲哚及其治疗用途的制作方法
吲哚及其治疗用途本发明涉及一类吲哚化合物，其为CRTH2受体(2型T辅助细胞上表达的化学趋同 性受体-同源分子)的配体，及其用于治疗对CRTH2受体活性的调节敏感的疾病、主要是具 有明显炎性部分的疾病的用途。本发明还涉及该类配体的新成员，以及包含其的药物组合 物。
背景技术：
已知肥大细胞通过释放多种调节剂，如组胺、白三烯、细胞因子、前列腺素D2等， 在过敏和免疫反应中发挥重要作用(Boyce ；Allergy Asthma Proc，2004，25，27-30)。前 列腺素D2(POT2)是由环氧合酶通过肥大细胞作用于花生四烯酸而对变应性刺激做出响应 所产生的主要代谢物(Lewis et al ;J. Immunol.，1982，129，1627-1631)。已表明患有以 下病症的患者体内所生成的POT2增加全身性肥大细胞增多症(Roberts ；N. Engl. J. Med.， 1980，303，1400-1404)、过敏性鼻炎(Naclerio et al ;Am. Rev. Respir. Dis.，1983，128， 597-602 ；Brown et al ；Arch. Otolarynol. Head Neck Surg.，1987，113，179-183 ；Lebel et al J. Allergy Clin. Immunol.，1988，82，869-877)、支气管哮喘(Murray et al ；N. Engl. J. Med.，1986，315，800-804 ；Liu et al；Am. Rev. Respir. Dis.，1990，142，126-132 ；Wenzel et al ;J. Allergy Clin. Immunol.，1991，87，540-548)和荨麻疫(Heavey et al ;J. Allergy Clin. Immuno 1. ,1986,78,458-461)。POT2通过两种受体调节其效果，所述两种受体为 PGD2 (或 DP)受体(Boie et al J. Biol. Chem.，1995，270，18910-18916)和 Th2 上表达的化 学趋向性受体 _ 同源分子(或 CRTH2) (Nagata et al J. Immunol.，1999，162，1278-1289 ； Powell ；Prostaglandins Luekot. Essent. Fatty Acids, 2003，69，179-185)。因此，已推测 拮抗PGD2在其受体上起作用的药剂可对多种疾病状态具有有益效果。已表明CRTH2受体在与过敏性炎症相关类型的细胞上表达，如嗜碱粒细胞、嗜 酸粒细胞和 Th2 类免疫辅助细胞(Hirai et al ;J. Exp. Med.，2001，193，255-261)。已 表明CRTH2受体可调节在所述类型细胞中POT2介导的细胞迁移(Hirai et al J.Exp. Med.，2001，193，255-261)，还在接触性皮炎模型中的嗜中性粒细胞和嗜酸性粒细胞聚集 中发挥重要作用(Takeshita et al ； Int. Immunol.，2004，16，947-959)。已表明雷马曲班 (Ramatroban) {(3R) -3- [ (4-氟苯基)磺酰氨基]_1，2，3，4-四氢-9H-咔唑 _9_ 丙酸}——一 种双重CRTH2和血栓素A2受体拮抗剂——减弱这些反应(Sugimoto et al J. Pharmacol. Exp. Ther.，2003，305，347-352 ；Takeshita et al ；op. cit)。在小鼠和大鼠上已证实POT2可 能增强过敏性炎症和诱导炎性反应。过表达PGD2合酶的转基因小鼠响应于变应性刺激而表 现出增强的肺嗜酸细胞增多症和Th2细胞因子水平的提高(Fujitani et al,J. Immunol., 2002，168,443-449)。另外，外源给药CRTH2激动剂能增强敏化小鼠的过敏反应(Spik et al J. Immunol.，2005，174，3703-3708)。对于大鼠，外部施用的CRTH2激动剂引起肺嗜酸细 胞增多症，但DP激动剂(BW245C)或TP激动剂(I-BOP)显示没有影响(Shirashi et al ； J. Pharmacol. Exp Ther.，2005，312，954-960)。这些观察结果表明CRTH2拮抗剂可能具有 治疗PGD2介导的疾病的重要特性。
除了雷马曲班，还记载了多种其他CRTH2拮抗剂。实例包括吲哚乙酸 (W02008/012511 ；W02007/065684 ；W02007/045867 ；W02006/034419 ；W02005/094816 ； W02005/044260 ；W02005/040114 ；W02005/040112 ；GB2407318 ；W02005/019171 ； W02004/106302 ；W02004/078719 ；W02004/007451 ；W02003/101981 ；W02003/101961 ； W02003/097598 ；W02003/097042 ；W02003/066047 ；W02003/066046 ；W02003/022813)、 吲嗪乙酸(W02008/113965 ;W02008/074966 ;W02007/031747 ;W02006/136859)、吡 咯乙酸(W02007/144127 ;W02006/063763)、喹啉(W02008/122784 ;W02008/119917 ； W02007/036743)、四氢喹啉(W02006/091674 ;US2005/256158 ;W02005/100321 ； W02005/007094 ；W02004/035543；W02004/032848；EP1435356 ；EP1413306)、苯氧基乙 酸(W02007/062678 ；W02007/062773 ；W02006/125596 ；W02006/125593 ；W02006/056752 ； W02005/115382 ；W02005/105727 ；W02005/018529 ；W02004/089885 ；W02004/089884)和苯基 乙酸(W02004/058164)。
具体实施例方式本发明的一个方面提供了式⑴的吲哚衍生物
O (I)X为-SO2-或*-S02NR3-，其中用星号标记的键连接至Ar1 ；R1 为氢、氟、氯、CN 或 CF3 ；R2为氢、氟或氯；R3为氢、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；Ar1为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、批唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基可任 选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基、-(KC1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代 基取代，-0(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代；Ar2为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑 基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂 芳基可任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基、-(KC1-C4烷基)或C1-C6烷 基的取代基取代，-0(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代。本发明涉及的化合物(I)为CRTH2受体拮抗剂，但其还可对其他前列腺素类受体 具有有益效果，所述前列腺素类受体如PGD2受体或血栓素A2受体。上式⑴的化合物可以以盐的形式并在一些情况下以N-氧化物、水合物及其溶剂 化物的形式制备或回收。本文——包括本文的权利要求——任意提及“本发明的化合物”、 “本发明涉及的化合物”或“式(I)的化合物”等，包括提及所述化合物的盐(特别是可药用 的盐)、N-氧化物、水合物和溶剂化物。
X-Ar2
本发明还包括(i)本发明涉及的化合物用于制备用于治疗对CRTH2受体活性调节 敏感的疾病的药物的用途，和(ii) 一种治疗对CRTH2受体活性调节敏感的疾病的方法，其 包括对患有此类疾病的患者给予有效量的本发明涉及的化合物。对CRTH2受体活性调节敏感的疾病的实例包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合征、过 敏性鼻支气管炎、支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、鼻息肉病、类肉瘤病、农民肺、纤维化 肺、囊性纤维化、久咳、结膜炎、特应性皮炎、老年痴呆症、肌萎缩侧索硬化、AIDS痴呆综合 征、亨廷顿病、额颞痴呆、路易体痴呆、血管性痴呆、格-巴二氏综合征、慢性神经髓性多数 神经根神经病、多灶性运动神经病、神经丛病、多发性硬化、脑脊髓炎、全脑炎、小脑变性和 脑脊髓炎、CNS创伤、偏头痛、中风、风湿性关节炎、强直性脊柱炎、白塞氏病、粘液囊炎、腕管 综合征、炎性肠病、克罗恩病、溃疡性结肠炎、皮肌炎、埃-丹二氏综合征(EDS)、纤维肌痛、 肌盘膜痛、骨关节炎(OA)、骨坏死、银屑病关节炎、赖特综合征(反应性关节炎)、类肉瘤病、 硬皮病、舍格伦综合征、软组织病、斯蒂尔病、腱炎、结节性多动脉炎、韦格纳肉芽肿病、肌炎 (多发性肌炎、皮肌炎)、痛风、动脉粥样硬化、红斑狼疮、全身性红斑狼疮(SLE)、I型糖尿 病、肾炎综合征、血管球性肾炎、急性和慢性肾衰竭、嗜酸细胞性筋膜炎、高IgE综合征、脓 毒症、感染性休克、心脏缺血再灌注损伤、移植后异体脏器的排斥和移植物抗宿主病。但本发明涉及的化合物主要对治疗以下病症有价值哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻 炎、过敏性气道综合征或过敏性鼻支气管炎。本发明化合物可具有特殊功效的其他具体疾 病有银屑病、特应性和非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎和应激性肠综合征。本发明的另一个方面是包含本发明涉及的化合物与可药用的载体或赋形剂的混 合物的药物组合物。术语本文使用的术语“(Ca-Cb)烷基”，其中a和b为整数，是指含有a至b个碳原子的 直链或支链烷基。那么，例如当a为1且b为6时，该术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、 正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己基。本文使用的术语“环烷基”是指含有3-8个碳原子的单环饱和碳环基，包括例如环 丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。本文使用的“盐”包括碱加成盐、酸加成盐和季盐。呈酸性的本发明的化合物 可与碱以及有机碱形成盐(包括可药用的盐)，所述碱如碱金属氢氧化物，例如氢氧化 钠和氢氧化钾；碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钙、氢氧化钡和氢氧化镁；所述有机碱例 如N-甲基-D-葡糖胺、胆碱三(羟基甲基)氨基甲烷(choline tris (hydroxymethyl) amino-methane)、L-精氨酸、L-赖氨酸、N-乙基哌啶、二苄胺等。与碱形成的具体盐包括 哌嗪、乙醇胺、苄星青霉素G盐、钙盐、二乙醇胺盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、普鲁卡因盐 (procaine)、钠盐、氨基丁三醇盐和锌盐。呈碱性的本发明的化合物可与无机酸以及有机酸 形成盐(包括可药用的盐)，所述无机酸有，例如氢商酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸 等；所述有机酸有，例如乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸、水杨酸、柠檬酸、甲 磺酸、对甲苯磺酸、苯甲酸、苯磺酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。在化合物包含季铵盐基团的 情况下，可接受的抗衡离子可以为，例如氯离子、溴离子、硫酸根、甲磺酸根、苯磺酸根、甲苯 磺酸根、萘二磺酸根(萘-1，5-二磺酸根或萘-1-(磺酸)-5_磺酸根)、乙二磺酸根(乙-1， 2- 二磺酸根或乙-1-(磺酸)-2-磺酸根)、羟乙基磺酸根(2-羟基乙基磺酸根)、磷酸根、乙
6酸根、柠檬酸根、乳酸根、酒石酸根、甲磺酸根、马来酸根、苹果酸根、富马酸根、琥珀酸根、昔 萘酸根(xinafoates)、对乙酰胺基苯甲酸根等；其中季铵盐物质的数量平衡所述可药用的 盐，以使得所述化合物没有净电荷。盐类在“Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, selection and use，，， P. Heinrich Stahl & Camille G. Wermuth，Wiley-VCH，2002 中进行了讨论。术语“溶剂化物”在本文中用以描述包含本发明的化合物和化学计量 (stoichiometric amount)的一种或多种可药用溶剂分子的分子配合物，所述溶剂有，例如 乙醇。当所述溶剂为水时，使用术语“水合物”。本发明涉及的化合物由于存在不对称原子或转动限制，可以以一种或多种立体异 构形式存在；而且在所述情况下，可以以多个在每个手性中心具有R或S立体化学的立体异 构体存在，或以在每个手性轴具有R或S立体化学的阻转异构体存在。本发明包括所有此 类对映异构体和非对映异构体及其混合物。本发明涉及的化合物的前药——如酯——的用途也是本发明的一部分。“前药”的 含义是可在体内通过代谢方式(例如，通过水解、还原或氧化)转化为式(I)化合物的化合 物。例如式(I)化合物的酯前药可通过水解在体内转化为母体分子。合适的式(I)化合 物的酯有，例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、 琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-二-β -羟基萘甲酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、 二 -对甲苯酰基-酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己基氨基磺 酸酯和奎尼酸酯。酯前药的实例有F. J. Leinweber, Drug Metab. Res.，1987，18，379中记载 的那些。如本文使用的，提及式(I)化合物的含义还包括前药形式。本发明涉及的化合物的结构方面本发明涉及的化合物的以上定义的附带条件为R1为氢、氟、氯、CN或CF3，且R2为氢、氟或氯。在本发明化合物的一个具体子集中， R1为氟且R2为氢。在本发明化合物的另一个子集中，R1为氯和R2为氢。可以为所允许取 代基R1和R2的所有结合。Ar1为苯基或者选自以下的5元或6元杂芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪 唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些情况下，Ar1为 苯基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、异噻唑基或噻唑基。Ar2为苯基或者5元或6元杂芳基。此类环的实例包括苯基、吡咯基、咪唑基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基和哒嗪 基。在一些情况下，Ar2为苯基或吡啶基。在本发明化合物的一个具体子类中，X为*_S02NR3-，其中用星号标记的键连接至 Ar10在一些本发明化合物中，Ar1为苯基，且Ar2选自吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。在一些其他本发明化合物中，Ar1选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、批 唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基、苯基，且Ar2为苯基。当环Ar1为杂芳基时，其可选自例如噻吩基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基和 咪唑基。
当环Ar2为杂芳基时，其可选自例如噻吩基、吡啶基和嘧啶基。Ar1和Ar2可任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基如环丙 基、-CKC1-C4烷基)如甲氧基、C1-C6烷基如甲基的取代基取代，或者-(KC1-C4烷基)或c「c6 烷基任选地被一个或多个氟原子取代，如三氟甲氧基或三氟甲基。目前优选的此类取代基 为氯、氟、CN和甲基。Ar2SO2-或Ar2N(Rs) SO2-基可以在环Ar1上相对于Ar1连接于分子其余部分的点的 间位或对位。但目前优选Ar2SO2-或Ar2SO2NR3-基团在环Ar1上相对于Ar1连接于分子其余部分 的点的邻位。本发明的具体化合物包括本文实施例中的那些。组合物如上所述，本发明涉及的化合物为CRTH2受体拮抗剂，且对于治疗对受益于所述 调节的疾病是有益的。。所述疾病的实例在上面有提及，包括哮喘、鼻炎、过敏性气道综合 征、支气管炎和肺慢性阻塞性疾病。应该理解的是，对于任意特定患者的具体剂量水平将取决于多种因素，包括所用 具体化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、给药时间、给药途径、排泄率、药 剂组合以及进行治疗的具体疾病的严重程度。根据医药领域要求，将通过临床试验确定最 佳剂量水平和给药频率。一般而言，单次或分次给药的每日剂量范围将在每千克体重的哺 乳动物约0. OOlmg至约IOOmg的范围，通常为0. Olmg至约50mg/kg,例如0. 1至10mg/kgo 另一方面，在一些情况下可能需要使用超出所述范围之外的剂量。可以制备本发明涉及的化合物用于以通过符合其药物动力学性质的任意途径给 药。口服给药组合物可为如下形式片剂、胶囊、粉剂、颗粒剂、锭剂、液体或凝胶制剂，如口 服、局部或无菌肠胃外溶液或悬液。口服给药的片剂和胶囊可以为单位剂量包装形式，可包 含常规赋形剂，如粘结剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯_吡咯烷酮； 填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如硬脂酸镁、 滑石、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如马铃薯淀粉或可接受的润湿剂如月桂基硫酸钠。 片剂可根据普通制药实践中公知的方法包衣。口服液体制剂可为以下形式例如水性或油 性悬液、溶液、乳液、糖浆或酏剂，或可以干产品形式存在，该干产品在使用前需用水或其他 合适的载体复原。所述液体制剂可包含常规添加剂，如助悬剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维 素、葡萄糖浆、明胶氢化的食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂、失水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯 胶；非水性赋性剂(其可包括食用油)，例如杏仁油，经分馏的椰子油，油性的酯如甘油、丙 二醇或乙醇；防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或者山梨酸，以及如果需 要的话，还可含有常规的调味剂或着色剂。为局部施用于皮肤，所述药剂可制成乳膏、洗液或软膏。可用于药剂的乳膏或软 膏制剂为本领域中公知的常规制剂，例如描述于药剂学标准教科书如英国药典(British Pharmacopoeia)巾_$[|齐1|0还可将所述药剂配制成用于吸入，例如鼻喷剂或者干粉或气雾吸入剂。为通过吸 入送递，所述活性化合物优选为微粒形式。其可通过多种技术制备，包括喷雾干燥、冷冻干 燥和微粉化。气雾剂的形成可以如下方式实现使用例如压力驱动的喷射雾化器或超声雾化器，优选使用推进剂驱动的计量气雾剂或者例如吸入胶囊剂或其他“干粉”送递系统的微 粉化活性化合物的无推进剂给药。活性成分还可以以肠胃外方式在无菌介质中给药。根据使用的赋形剂和浓度，药 剂可以悬浮或溶解于该赋形剂中。有利地，助剂如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂可溶于赋形 剂中。其他化合物可以与本发明涉及的化合物结合以预防和治疗前列腺素介导的疾 病。因此，本发明还涉及预防和治疗POT2介导的疾病的药物组合物，其包含治疗有效量 的本发明化合物和一种或多种其他治疗剂。用于与本发明化合物进行联合治疗的合适治 疗剂包括，但不限于(1)皮质甾，如氟替卡松(fluticasone)、环索奈德(ciclesonide) 或布地奈德(budesonide) ； (2) β 2-肾上腺素受体激动剂，如沙美特罗(salmeterol)、茚 达特罗(indacaterol)或福莫特罗(formoterol) ； (3)白三烯调节剂，例如白三烯拮抗 剂如孟鲁司特(montelukast)、扎鲁司特(zafirulast)或普仑司特(pranlukast)，或者 白三烯生物合成抑制剂如齐留通(Zileuton)或BAY-1005 ； (4)抗胆碱能试剂，例如毒蕈 碱-3(M3)受体拮抗剂，如噻托溴铵(tiotropium bromide) ； (5)磷酸二酯酶-IV (PDE-IV) 抑制剂，如罗氟司特(roflumilast)或西洛司特(cilomilast) ； (6)抗组胺剂，例如选择性 组胺-I(Hl)受体拮抗剂，例如非索非那定(fexofenadine)、西替立嗪(citirizine)、氯雷 他定(Ioratidine)或阿司咪唑(astemizole) ； (7)止咳剂，如可待因(codeine)或右美沙 芬(dextramorphan) ； (8)非选择性C0X-1/C0X-2抑制剂，如布洛芬(ibuprofen)或酮基布 洛芬(ketoprofen) ； (9) C0X-2抑制剂，如塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)； (10)VLA-4拮抗剂，如W097/03094和W097/02289中描述的那些；(11) TACE抑制剂和TNF-α 抑制剂，例如抗TNF单克隆抗体如瑞米凯德(Remicade)和CDP-870，和TNF受体免疫球蛋白 分子如恩博(Enbrel) ； (12)基质金属蛋白酶抑制剂，例如ΜΜΡ12 ； (13)人嗜中性细胞弹性 蛋白酶抑制剂，如 W02005/026124、W02003/053930 和 W006/082412 中描述的那些；(14)A2a 激动剂，如EP1052264和EP1241176中描述的那些；(15) A2b拮抗剂，如W02002/42298中描 述的那些；(16)趋化因子受体功能调节剂，例如CCR3和CCR8的拮抗剂；(17)调节其他前列 腺素类受体作用的化合物，例如血栓素A2拮抗剂；和(18)调节Th2功能的试剂，如PPAR激 动剂。本发明的化合物与第二种活性成分的重量比可以变化，并将取决于每种成分的有 效剂量。一般而言，将使用每种成分的有效剂量。^^存在用于合成本发明涉及的化合物的多种合成策略，但全部依赖于合成有机化 学领域的普通技术人员已知的化学反应。因此，本发明的化合物可根据标准文献中描 述的步骤合成，并是本领域技术人员公知的。典型的文献来源有“Advanced organic chemistry", 4th Edition (Wiley) ,J. March ；"Comprehensive Organic Transformation", 2ndEdition (Wiley) , R. C. Larock ；"Handbook of Heterocyclic Chemistry", 2nd Edition (Pergamon), A. R. Katritzky ； 如"Synthesis，，、"Ace. Chem. Res.，，、"Chem. Rev.，， 中查到的综述性论文；或由标准文献在线检索指定的一级文献源或由二级文献来源如 "Chemical Abstracts”或“Beilstein”。当然，与吲哚化合物的合成相关的详尽文献尤为 相关。
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可能需要保护在制备式(I)化合物时所用中间体中的反应性官能团(例如，羟基、 氨基、巯基或羧基)，以避免其不期望地参与形成式(I)化合物的反应。可使用常规保护基， 例如 T. W. Greene 禾口 P. G. M. Wuts 在 “Protective groups in organic chemistry", John Wiley and Sons，1999中描述的那些。本发明的式(I)化合物可以以其可药用的盐——如上文在先描述的那些——形式 分离。对应于经分离的盐的游离酸形式可以通过以下方式产生用合适的酸(如乙酸和盐 酸)酸化，并将释放的游离酸萃取进有机溶剂，接着蒸发。以此方式分离的游离酸形式可以 通过如下方式进一步转化为另一种可药用的盐溶解在有机溶剂中，接着加入合适的碱，并 随后蒸发、沉淀或结晶。式(Ia)化合物一其中X、R1、R2、Ar1和Ar2如上式(I)中所定义——可方便地 通过式(II)的吲哚——其中E代表氢或烷基——和式(III)的醛之间的反应制备(方案 1)。该反应在酸性还原条件(例如三氟乙酸和三乙基硅烷的混合物)下进行。应理解如果 对(II)的保护形式进行该反应，将需要一个合适的去保护步骤来得到需要的本发明化合 物(Ia)0式(II)化合物市售可得，或可以通过已知方法制备(Kim et al J. Heterocycl. Chem.，1981，18，1365-71 ；Forbes et al ；Syn. Commun.，1996，26，745-754)。
+ Vr'—
(U)(III)(Ia)方案1式(III)的中间体化合物——其中X代表SO2基团——可以通过用合适的氧化剂 氧化式(IV)化合物制备(方案2)，所述氧化剂如过一硫酸钾、间氯过氧苯甲酸或其他公知 的氧化剂。
.Ar2
S"
广1
V
O
(III) X = SO2方案2式(IV)化合物可以由式(V)化合物通过与式(VI)的硫醇在合适的碱(如碳酸 钾)的存在下反应(方案3)而制备，其中T代表氯、溴或碘原子，或三氟甲磺酰氧基基团。 或者，该反应可以在合适的催化剂存在下于质子溶剂(如乙醇)中进行，所述催化剂如四 (三苯基膦)钯(0)。式(V)和(VI)的化合物市售可得，或可以通过已知方法制备。
T1S^
hYaf + A,—SH H^ir1
O
M(Vi)(IV)
10
方案3或者，式(III)的中间体化合物——其中X代表302基团——可以通过式(V)和 (VII)的化合物进行反应而制备(方案4)。该反应可以在合适的溶剂(如二甲亚砜)中在 从室温至150°C的温度下进行。式(VII)化合物市售可得，或可以通过已知方法制备。
权利要求
一种化合物，其为式(I)的吲哚衍生物，或其可药用的盐其中X为 SO2 或* SO2NR3 ，其中用星号标记的键连接至Ar1；R1为氢、氟、氯、CN或CF3；R2为氢、氟或氯；R3为氢、C1 C8烷基或C3 C7环烷基；Ar1为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3 C7环烷基、 O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基的取代基取代， O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代；并且Ar2为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3 C7环烷基、 O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基的取代基取代， O(C1 C4烷基)或C1 C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代。FPA00001197554600011.tif
2.权利要求1中要求保护的化合物，其中R2为氢，且R1为氟或氯。
3.权利要求1或2中要求保护的化合物，其中X为*-S02NR3-，其中用星号标记的键连 接至Ar1。
4.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中Ar2SO2-或Ar2N(Rs)SO2-基团在环 Ar1上相对于Ar1连接于分子其余部分的点的间位或对位。
5.权利要求1至3中任一项要求保护的化合物，其中Ar2SO2-或Ar2N(R3)SO2-基团在环 Ar1上相对于Ar1连接于分子其余部分的点的邻位。
6.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中Ar1为苯基，且Ar2选自吡咯基、呋 喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶 基和吡嗪基。
7.权利要求1至5中任一项要求保护的化合物，其中Ar1选自呋喃基、噻吩基、噁唑基、 噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基、苯基，且 Ar2为苯基。
8.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中当环Ar1为杂芳基时，其选自噻吩 基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、异噻唑基和咪唑基。
9.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中当环Ar2为杂芳基时，其选自噻吩 基、吡啶基和嘧啶基。
10.前述权利要求中任一项要求保护的化合物，其中Ar1和Ar2中的任选的取代基选自 氯、氟、-CN和甲基。
11.权利要求1中要求保护的化合物，其为本文实施例中任一项的主题，或其可药用
12.一种包含前述权利要求中任一项要求保护的化合物和可药用载体的药物组合物。
13.权利要求1至11中任一项要求保护的化合物用于制备用于治疗哮喘、肺慢性阻塞 性疾病、鼻炎、过敏性气道综合征或过敏性鼻支气管炎的组合物的用途。
14.权利要求1至11中任一项要求保护的化合物用于制备用于治疗银屑病、特应性和 非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎或应激性肠综合征的组合物的用途。
15.一种治疗哮喘、肺慢性阻塞性疾病、鼻炎、过敏性气道综合征或过敏性鼻支气管炎 的方法，包含给患有所述疾病的患者施用有效量的权利要求1至11中任一项要求保护的化 合物。
16.一种治疗银屑病、特应性和非特应性皮炎、克罗恩病、溃疡性结肠炎或应激性肠综 合征的方法，包含给患有所述疾病的患者施用有效量的权利要求1至11中任一项要求保护 的化合物。全文摘要
式(I)的化合物为CRTH2受体的配体，其可特别用于治疗炎性病症。其中X为-SO2-或*-SO2NR3-，其中用星号标记的键连接至Ar1；R1为氢、氟、氯、CN或CF3；R2为氢、氟或氯；R3为氢、C1-C8烷基或C3-C7环烷基；Ar1为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代；且Ar2为苯基或选自以下的5元或6元杂芳基吡咯基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基，其中苯基或杂芳基任选地被一种或多种独立地选自氟、氯、CN、C3-C3-C7环烷基、-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基的取代基取代，-O(C1-C4烷基)或C1-C6烷基任选地被一个或多个氟原子取代。
文档编号C07D401/06GK101970405SQ200880126702
公开日2011年2月9日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月14日
发明者B·阿维塔比莱宇, G·海因德, H·芬奇, J·G·蒙塔纳, M·德默斯托伊, R·阿里佐 申请人:普尔马金医疗(哮喘)有限公司