本发明涉及医药中间体技术领域，尤其是一种2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法。
背景技术：
2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮是用于制备氟康唑的关键中间体，氟康唑是一种新型的三唑类抗真菌药物，其特点是制菌谱广，可以口服，吸收完全，组织器官内浓度高，除此之外，还有毒副作用小、临床效果好等优点，是深部抗真菌的首选药物。但氟康唑的价格一直都很高，其原因之一就是中间体2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮价格和品质。
文献资料Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2009,vol.19,(20)p.5965-5969，披露2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法是：以间二氟苯为起始原料，与氯乙酰氯和路易斯酸发生傅克酰化反应生成2'-氯-2.4-二氟苯乙酮后，然后和1,2,4一三唑进行缩合，生成目标产物。此制备方法是经典的方法，所以一直被广泛采用，然而这种方法在缩合过程中不可避免产生异构体，精制很难去除。
技术实现要素：
本发明所要解决的技术问题是：克服现有技术中的不足，提供一种反应转化率高，产品品质好的制备2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的方法。
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
一种2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将间二氟苯和无水三氯化铝投入反应容器中，搅拌下在10-15℃滴加氯乙酰氯、滴完在40-50℃保温反应5h，反应结束，控制内温25℃以下滴加水进行水解，水解结束搅拌1小时，抽去水，并用水洗两次，得到水洗物；
(2)将步骤(1)中制得的水洗物加进异丙醇,再加入4-氨基三氮唑，加热回流反应10h，反应结束降温至5℃以下出料过滤，过滤后得到的固体物鼓风干燥，得到中间体缩合物；
(3)将步骤(2)中制得的中间体缩合物和稀盐酸投入反应容器中,控制温度在5-10℃滴加亚硝酸钠水溶液,以淀粉-碘化钾试纸确定终点,到终点后使内温升至15℃保温反应1h,然后降温至10℃以下用液碱中和至pH7-8过滤,水洗三次,鼓风干燥得产物。
进一步的，所述步骤(1)中间二氟苯和无水三氯化铝的摩尔比为1:1-1.2，所述间二氟苯与氯乙酰氯的摩尔比为1:1-1.5。
进一步的，所述步骤(1)中间二氟苯和无水三氯化铝的摩尔比为1:1.16，所述间二氟苯与氯乙酰氯的摩尔比为1:2。
进一步的，所述步骤(2)中间二氟苯和4-氨基三氮唑的摩尔比为1:1-1.5。
进一步的，所述步骤(2)中间二氟苯和4-氨基三氮唑的摩尔比为1:1.34。
进一步的，所述中间体缩合物与稀盐酸的摩尔比为1:2，稀盐酸的质量分数为6.3％。
进一步的，所述步骤(3)中对滤液进行pH调节之前还包括加活性炭搅拌0.5h，然后过滤去除炭渣的操作。
具体反应路线如下：
采用本发明的技术方案的有益效果是：
本2'4'-二氟-2-[1-(1H-1,2,4-三唑基)]苯乙酮的合成方法具有以下有益效果：2'-氯-2.4-二氟苯乙酮与4-氨基-1,2,4-三氮唑缩合，由于4-氨基-1,2,4-三氮唑的4位上有氨基保护，所以没有4位异构体产生，脱除氨基基团后得到高纯产品，同时提高了反应收率。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
实施例1
在1L四口烧瓶中投入50g间二氟苯和58.6g无水三氯化铝搅拌调温至15℃于15～25℃滴加49.7g氯乙酰氯滴完缓缓加热至40℃并于40～50℃保温反应5h，反应结束降温升至25℃，在25℃以下滴加水400g，滴完搅拌1小时，静置用滤棒抽去水，加入冷水400g搅拌半小时，静置用滤棒抽去水，再重复洗二次，抽干水，瓶内固体为中间体2'-氯-2.4-二氟苯乙酮；
上述含有中间体2'-氯-2.4-二氟苯乙酮的反应瓶中加入异丙醇300g，搅拌下加入4-氨基-1,2,4-三氮唑49.6g，加热回流10h之后降温至5℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇漂洗，抽干，固体物鼓风干燥得缩合物100g；
在1L四口烧瓶中，投入水400g，36％浓盐酸85g，搅拌下加入缩合物100g，溶解后降温至5℃，控制温度在5～10℃滴加20％亚硝酸钠水溶液约135g，以淀粉-碘化钾试纸确定终点，到终点后使内温升至15℃保温反应1h，加入5g活性炭搅拌0.5小时，过滤除去碳渣，清液投入到干净的1L四口烧瓶中，冷却至10℃滴加30％液碱约140g，使液体pH7～8，过滤，水漂洗滤饼，少量异丙醇漂洗，抽干，鼓风干燥，得产物55g，纯度99.8％。
实施例2
在1L四口烧瓶中，投入50g间二氟苯和67.5g无水三氯化铝，搅拌调温至15℃，于15～25℃滴加60g氯乙酰氯，滴完缓缓加热至40℃，并于40～50℃保温反应5h，反应结束降温升至25℃，在25℃以下滴加水400g，滴完搅拌1小时，静置，用滤棒抽去水，加入冷水400g，搅拌半小时，静置，用滤棒抽去水，再重复洗二次，抽干水，瓶内固体为中间体2'-氯-2.4-二氟苯乙酮；
上述含有中间体2'-氯-2.4-二氟苯乙酮的反应瓶中，加入异丙醇300g，搅拌下加入4-氨基-1,2,4-三氮唑50g，加热回流10h之后降温至5℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇漂洗，抽干，固体物鼓风干燥得缩合物105g；
在1L四口烧瓶中投入水400g，36％浓盐酸85g，搅拌下加入缩合物100g，溶解后降温至5℃，控制温度在5～10℃滴加20％亚硝酸钠水溶液约135g，以淀粉-碘化钾试纸确定终点，到终点后使内温升至15℃保温反应1h，加入5g活性炭，搅拌0.5小时，过滤除去碳渣，清液投入到干净的1L四口烧瓶中，冷却至10℃，滴加30％液碱约140g，使液体pH7～8，过滤，水漂洗滤饼，少量异丙醇漂洗，抽干鼓风干燥，得产品55g，纯度99.8％。
实施例3
在1L四口烧瓶中，投入50g间二氟苯和70.3g无水三氯化铝，搅拌调温至15℃，于15～25℃滴加74.5g氯乙酰氯，滴完缓缓加热至40℃，并于40～50℃保温反应5h，反应结束降温升至25℃，在25℃以下滴加水400g，滴完搅拌1小时，静置，用滤棒抽去水，加入冷水400g，搅拌半小时，静置，用滤棒抽去水，再重复洗二次，抽干水，瓶内固体为中间体2'-氯-2.4-二氟苯乙酮；
上述含有中间体2'-氯-2.4-二氟苯乙酮的反应瓶中加入异丙醇300g，搅拌下加入4-氨基-1,2,4-三氮唑55.5g，加热回流10h之后降温至5℃，抽滤，滤饼用少量异丙醇漂洗，抽干，固体物鼓风干燥，得缩合物106g；
在1L四口烧瓶中投入水400g，36％浓盐酸85g，搅拌下加入缩合物100g，溶解后降温至5℃，控制温度在5～10℃，滴加20％亚硝酸钠水溶液约135g，以淀粉-碘化钾试纸确定终点，到终点后使内温升至15℃保温反应1h，加入5g活性炭，搅拌0.5小时，过滤除去碳渣，清液投入到干净的1L四口烧瓶中，冷却至10℃，滴加30％液碱约140g，使液体pH7～8，过滤，水漂洗滤饼，少量异丙醇漂洗，抽干，鼓风干燥，得产品55g，纯度99.8％。
实施例2为优选实施方式。
尽管上述实施例已对本发明的技术方案进行了详细地描述，但是本发明的技术方案并不限于以上实施例，在不脱离本发明的思想和宗旨的情况下，对本发明的技术方案所做的任何改动都将落入本发明的权利要求书所限定的范围。