(1r,2s)-2-(3,4-二氟苯基)环丙胺·d-扁桃酸盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种（lR，2S)-2-(3,4-二氟苯基）环丙 胺?D-扁桃酸盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 替卡格雷（ticagrelor)，化学名（IS, 2S, 3R, 5S)-3-[7-[[(lR, 2S)-2-(3, 4-二氟 苯基）-环丙基]氨基]-5-(丙硫基）-3H-1, 2, 3-三唑并[4, 5-d]嘧啶-3-基]-5- (2-羟 乙氧基）环戊烧-1,2-二醇，是由阿斯利康公司（AstraZenecaAB)研发的一种口服抗血小 板药物。该药能可逆地作用于ADPP2Y12受体，对ADP引起的血小板聚集有明显的抑制作 用，且口服起效迅速，临床用于急性冠脉综合症患者，降低血栓性心血管事件的发生率。
[0003] 替卡格雷的结构式如下：
[0005] (1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯基）环丙胺（II)是合成替卡格雷的关键中间体，因其是 油状物，不利于保存及质控，故通常将其合成D-扁桃酸盐制得（1R，2S) -2- (3, 4-二氟苯基） 环丙胺*D-扁桃酸盐（I)。
[0007] 现有技术中通过化合物（V)与膦酰基乙酸三乙酯经环丙烷化反应得化合物 (IV)，化合物(IV)经成酰胺、霍夫曼降解可以制得化合物（II)，然而在将化合物(VI)在 (S)-0CH3_CBS(须由三甲氧基硼烷和S-二苯基脯氨醇原位制备)催化下与硼烷-二甲硫醚 络合物进行CBS不对称还原得化合物（V)的过程中，CBS还原反应的催化剂（S)-〇CH3-CBS 性质不稳定，未商品化，必须由三甲氧基硼烷和S-二苯基脯氨醇原位制备，增加了操作工 序，不利于工业化生产；而还原剂硼烷-二甲硫醚络合物则在后处理时放出恶臭的二甲硫 醚气体，不利于生产的劳动保护。另外用原位制备的（s)-och3-cbs和硼烷-二甲硫醚络合 物还原化合物(VI)，于40°C反应lh制得化合物（V)，其ee(对映体过量）值仅为76%，制得 的（1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯基）环丙胺（II)的ee值为81%。
[0008] 因此，本领域迫切需要提供一种更有利于工业化生产和环境保护，并且 产率更高的获得化合物（V)的方法，从而更有效地保障获得替卡格雷关键中间体 (lR，2S)-2_(3,4-二氟苯基）环丙胺（II)。
【发明内容】
[0009] 本发明旨在提供一种新的制备结构如式V所示的化合物从而提供一种新的获得 结构如式II所示的化合物的方法。
[0010] 在本发明的第一方面，提供了 一种结构如式V所示的化合物的制备方法，所述方 法是将结构如式VI所示的化合物通过CBS不对称还原反应得到结构如式V所示的化合物， 所述CBS不对称还原反应的催化剂为结构如式W所示的化合物，所述CBS不对称还原反应 的还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷-N，N-二乙基苯胺；
[0012]
其中R选自H、-CH3 或-(CH2) 3CH3
[0013] 在另一优选例中，所述催化剂选自所述R选自-CH3。
[0014] 在另一优选例中，所述还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷_N，N-二乙基苯胺，更优 选硼烷-四氢呋喃。
[0015] 在另一优选例中，结构如式VI所示的化合物与催化剂和还原剂的投料摩尔比为 1:0. 02-0. 4:0. 4-1. 2 ;更优选 1:0. 04-0. 3:0. 5-1. 2。
[0016] 在另一优选例中，所述反应的溶剂选自甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷；更优选甲苯。
[0017] 在另一优选例中，所述反应的温度为零下10°C-40°c;更优选0-30°C。
[0018] 在另一优选例中，所述反应的时间为5-100分钟；更优选10-100分钟。
[0019] 在本发明的第二方面，提供了一种结构如式II所示的化合物的制备方法，所述方 法包括步骤：
[0020] (1)通过如上所述的本发明提供的方法得到结构如式V所示的化合物；
[0021] (2)将结构如式V所示的化合物与膦酰基乙酸三乙酯发生环丙烷化反应得结构如 式IV所示的化合物；和
[0022] (3)将结构如式IV所示的化合物经成酰胺、霍夫曼降解得到结构如式II所示的化 合物；
[0024] 在另一优选例中，所述方法是将通过上述的制备方法得到的结构如式II所示的化 合物与D-扁桃酸成盐制得结构如式I所示的化合物；
[0026] 据此，本发明提供了一种更有利于工业化生产和环境保护，并且产率更高的获得 化合物（V)的方法，从而更有效地保障获得替卡格雷关键中间体（1R，2S)-2-(3, 4-二氟苯 基）环丙胺（II)。
【具体实施方式】
[0027] 发明人经过深入的研究，发现了商业上可购得的催化剂以及后续对环境没有影响 的还原剂，使得通过CBS不对称还原反应获得式V化合物便捷、高效、环保。在此基础上，完 成了本发明。
[0028] 如本文所用，"CBS不对称还原反应"即科里-巴克什-柴田 (Corey-Bakshi-Shibata)还原反应，简称CBS还原，也称Itsuno-Corey还原，是酮在手性硼 杂恶唑烷（CBS催化剂）和乙硼烷的醚溶液催化下被立体选择性还原为醇的有机反应。
[0029] 本发明涉及的化合物结构式：
[0030]
[0031] 具体地，式vi化合物在结构如式vn所示的化合物催化下，经还原剂进行cbs不对 称还原反应，以获得式V化合物的步骤包括：
[0032] 第一步，将催化剂的甲苯溶液和还原剂的甲苯溶液混合；
[0033] 第二步，加入式VI化合物在有机溶剂中进行反应，得到反应液；
[0034] 第三步，在反应液中加入稀硫酸，在室温（20-30°C)静置分液，得有机层中的式V 化合物。
[0035] 上述第一步中，所述催化剂是结构如式W所示的化合物，其中的R选自氢（H)、甲 基（-CH3)或正丁基（-(CH2) 3CH3);R优选为甲基（_CH3)。
[0036] 上述第一步中，所述还原剂选自硼烷-四氢呋喃或硼烷_N，N-二乙基苯胺；优选为 硼烧-四氢呋喃。
[0037] 上述反应中，式VI化合物和催化剂的投料摩尔比为1:0.02-0.4;优选为 1:0. 05~0, 3 〇
[0038] 上述反应中，式VI化合物和还原剂的投料摩尔比为1:0. 4-1. 2;优选为 1:0. 5~1, 2 〇
[0039] 上述反应中，催化剂和还原剂的投料摩尔比为0. 01-0. 5:1;优选为0. 02-0. 4:1。
[0040] 上述反应中，式VI化合物、催化剂和还原剂的投料摩尔比为1:0. 02-0. 4:0. 4-1. 2; 优选为1: 〇?04-0. 3: 0? 5-1. 2;更优选为1:0? 05-0. 3: 0? 5-1。
[0041] 上述第二步的反应在选自下述的有机溶剂中进行：甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷；所 述有机溶剂优选自甲苯。
[0042] 上述第二步的反应温度为零下10°C至40°C，优选为0-30°C。
[0043] 上述第二步的反应时间为5-100分钟；优选为10-100分钟；更优选为10-60分钟。
[0044] 上述第三步可以通过本领域常规的方法获得有机层中的式V化合物；在本发明的 一种实施方式中，静置分液后有机层经饱和碳酸氢钠溶液和水洗涤，干燥、除去溶剂后得到 式V化合物。
[0045] 本发明提供的上述反应的起始物，式VI化合物可以通过本领域的常规方法获得； 在本发明的一个实施例中，是将邻二氟苯经傅-克酰化而得到的。
[0046] 在通过本发明提供的上述反应得到式V化合物后，可以通过环丙烷反应得到式IV 化合物，经过成酰胺反应得到式III化合物，再经过霍夫曼降解得到式II化合物。
[0047] 式II化合物与D-扁桃酸成盐得到式I化合物。
[0048] 基于上述自式VI化合物得到式V化合物的反应，本发明还提供了一种以邻二氟苯 为原料制备式I化合物的方法，步骤如下：
[0049] 步骤1 :在三氯化铝存在下，邻二氟苯与氯乙酰氯在二氯甲烷中回流反应，得到式 VI化合物；
[0050] 步骤2 :式VI化合物在结构如式W所示的化合物催化下，经还原剂进行CBS不对称 还原反应，获得式V化合物，即上述自式VI化合物得到式V化合物的反应；
[0051] 步骤3 :在碱的作用下，式V化合物与膦酰基乙酸三乙酯在甲苯中于60-80°C反 应，得到式IV化合物，其中碱为氢化钠或叔丁醇钠；
[0052] 步骤4 :在甲醇钠的作用下，式I