本发明涉及一种苯并咪唑类驱虫药的制备新方法，具体涉及抗寄生虫原料药苯硫咪唑的制备新方法。
二、
背景技术：
苯硫咪唑，又名芬苯达唑，化学名为5-苯硫基苯并咪唑-2-氨基甲酸甲酯，是一种兽用的广谱高效的抗寄生虫药物。苯硫咪唑被用来驱杀动物胃肠道寄生虫，它不仅对动物胃肠道蛔虫、钩虫、鞭虫、部分绦虫和圆线虫有高度驱虫活性，而且对部分支气管树及肺部寄生虫（猫肺虫和肺吸虫）亦有较佳的疗效。苯硫咪唑具有驱虫谱广，毒性低，耐受性好，安全范围宽，适口性好等优点。
苯硫咪唑最初与70年代由Hoechst公司研制成功。目前国内外报道的合成路线可归纳为如下几类：
路线1：
路线2：
路线3：以上3种路线主要存在成本较高、部分环节不易操作以及对环境的影响较大等不足。
技术实现要素：
本发明的目的在于提供制备苯硫咪唑的一个新的工艺路线，旨在提供一种降低成本、使之操作简洁安全、更是合格工业化生产。
本发明的技术内容为：一种苯硫咪唑的制备方法，本发明以对二氯苯为原料，经过硝化、胺化、缩合、还原、闭环得苯硫咪唑。
具体步骤如下：
⑴2-硝基-1,4-二氯苯的制备：以对二氯苯为原料，在浓硫酸的存在下，加硝酸试剂硝化得2-硝基-1,4-二氯苯。硝化试剂为硝酸，用量为对二氯苯的摩尔量的1.02~1.06倍，优选1.04倍；硝化温度为0～30℃，优选20～25℃；硝化保温温度为30～60℃，优选35～40℃。
⑵2-硝基-4-氯苯胺的制备：2-硝基-1,4-二氯苯在有机溶剂中经胺化反应得2-硝基-4-氯苯胺。反应温度为78～150℃，优选110～115℃；反应压力0～4.0Mpa，优选1.5～1.7Mpa。有机溶剂选自甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或二甲苯，优选为乙醇，溶剂用量为2-硝基-1,4-二氯苯的2～5倍重量比，优选2.2倍；氨水的摩尔量为2-硝基-1,4-二氯苯的2～8倍，优选为3～4倍；胺化试剂选自液氨、氨水，优选为氨水。
⑶4-苯硫基-2-硝基苯胺的制备：2-硝基-4-氯苯胺在碱性条件下，与苯硫酚，缩合得4-苯硫基-2-硝基苯胺。苯硫酚的用量为2-基-4-氯苯胺的摩尔量的1～3倍，优选1.2倍；溶剂的用量为2-基-4-氯苯胺重量比的2～5倍，优选3倍；碱的用量为2-基-4-氯苯胺摩尔比的1.2～3倍，优选1.5倍；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等有机溶剂，优选乙醇；碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾等无机碱，优选氢氧化钠或氢氧化钾。
⑷4-苯硫基邻苯二胺的制备：4-苯硫基-2-硝基苯胺在催化剂作用下被还原，生成4-苯硫基邻苯二胺。溶剂用量为4-苯硫基-2-硝基苯胺2～5倍的重量比，优选3倍；还原试剂用量为4-苯硫基-2-硝基苯胺的1.2～3倍的摩尔比，优选2倍；溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等，优选甲醇；还原试剂选自以下试剂：硫化钠、硫化钾、硫氢化钠、硫氢化钾等硫化碱、铁粉以及水合肼等，优选水合肼。
⑸苯硫咪唑的制备：4-苯硫基邻苯二胺在酸性条件下闭环得苯硫咪唑。酸的用量为4-苯硫基-2-硝基苯胺的0.8～1.5倍重量比，优选0.9；溶剂用量为4-苯硫基-2-硝基苯胺的3～5倍重量比，优选3倍；环合试剂用量为4-苯硫基-2-硝基苯胺的1.1～2倍摩尔量，优选1.3倍；反应温度为40℃～80℃，优选75℃；反应时间 1～5小时，优选3小时；重结晶时间0.5～5小时，优选1小时。酸类酸类选自乙二酸、乙酸、甲酸、酒石酸等有机酸类，优选甲酸；反应溶剂选自三氯甲烷、二氯甲烷、甲苯等有机溶剂，优选甲苯；重结晶溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇等醇类，优选甲醇；环合试剂选自S-甲基异硫脲甲酸甲酯、O-甲基异脲甲酸甲酯、氰胺基甲酸甲酯等，优选S-甲基异硫脲甲酸甲酯；。
上述具体制作苯硫咪唑步骤的反应式如下：
1、硝化：
2、胺化：
3、缩合：
4、还原：
5、闭环：
本发明的优点在于：本方法以对二氯苯为起始原料，经过硝化、胺化、缩合、还原、闭环得到苯硫咪唑（最终产品含量98%~101%），该合成新工艺简洁高效、操作安全，适合工业化生产。
具体实施方式
以下典型反应用来举例说明本发明，在本领域内的技术人员对本发明所做的简单替换或改进等均属于本发明所保护的技术方案之内。
实施例1
步骤1：2-硝基-1,4-二氯苯的制备
在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入120.0g对二氯苯，0.8倍重量比浓硫酸，滴加摩尔量为二氯苯1.04倍硝酸，控制滴加温度在20～25℃，滴加完毕，在35～40℃保温反应1小时，GC跟踪反应完全，分去下层废酸层；加入对二氯苯重量比1倍纯化洗涤，分去水层；再用液碱中和至中性，舍去水层。得2-硝基-1,4-二氯苯153.1g，直接用于下一步反应。此步收率为97.7%。
步骤2：2-硝基-4-氯苯胺的制备
在1000毫升的高压釜中依次加入上一步得的153.1g2-硝基-1,4-二氯苯，2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的乙醇，2-硝基-1,4-二氯苯3～4倍摩尔量的氨水，温度控制在110～115℃，反应压力在1.5～1.7Mpa，反应24小时；在2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的纯化水，将反应完毕的料液加入2000毫升的四口烧瓶中，加毕冷却，离心，洗涤，烘干，得2-硝基-4-氯苯胺干品130.1g。收率为94.5%。
步骤3：4-苯硫基-2-硝基苯胺的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入130.1g 2-硝基-4-氯苯胺，摩尔量1.2倍的苯硫酚，3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的甲醇，加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩尔比的含量40%的氢氧化钾水溶液；加毕回流反应4小时，反应完毕冷却至20℃保温1小时，离心、洗涤、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品158.6g，收率为85.4%。
步骤4：4-苯硫基邻苯二胺的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入重量比为4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇，90.0g4-苯硫基-2-硝基苯胺, 重量比为4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼镍，开启搅拌，滴加摩尔比为4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼，滴毕回流反应6小时，滤掉催化剂雷尼镍，减压蒸去甲醇，得4-苯硫基邻苯二胺74.9g，直接用于下一步反应，收率为94.8%.
步骤5：苯硫咪唑的制备
将得到的4-苯硫基邻苯二胺用甲苯和水萃取，舍去水相，有机相加入1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入重量比为4-苯硫基邻苯二胺0.9倍的乙酸，加入摩尔比为4-苯硫基邻苯二胺1.3倍的氰胺基甲酸甲酯，75℃反应3小时，蒸去甲苯，加入3倍4-苯硫基邻苯二胺重量比的甲醇，回流1小时，冷却至常温，离心，洗涤，烘干得86.1g,收率为83.1%，含量99.6%。
实施例2.
步骤1：2-硝基-1,4-二氯苯的制备
在500毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入120.0g对二氯苯，0.8倍重量比浓硫酸，滴加摩尔量为二氯苯1.04倍硝酸，控制滴加温度在20～25℃，滴加完毕，在35～40℃保温反应1小时，GC跟踪反应完全，分去下层废酸层；加入对二氯苯重量比1倍纯化洗涤，分去水层；再用液碱中和至中性，舍去水层。得2-硝基-1,4-二氯苯153.4g，直接用于下一步反应。此步收率为97.9%。
步骤2：2-硝基-4-氯苯胺的制备
在1000毫升的高压釜中依次加入上一步得的153.4g2-硝基-1,4-二氯苯，2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的二甲苯，2-硝基-1,4-二氯苯3～4倍摩尔量的氨水，温度控制在110～115℃，反应压力在1.5～1.7Mpa，反应24小时；在2000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的纯化水，将反应完毕的料液加入2000毫升的四口烧瓶中，加毕冷却，离心，洗涤，烘干，得2-硝基-4-氯苯胺干品130.5g。收率为94.6%。
步骤3：4-苯硫基-2-硝基苯胺的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入130.5g 2-硝基-4-氯苯胺，摩尔量1.2倍的苯硫酚，3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的乙醇，加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩尔比的含量40%的氢氧化钠水溶液；加毕回流反应4小时，反应完毕冷却至20℃保温1小时，离心、洗涤、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品159.4g，收率为85.6%。
步骤4：4-苯硫基邻苯二胺的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入重量比为4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇，90.0g4-苯硫基-2-硝基苯胺,重量比为4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼镍，开启搅拌，滴加摩尔比为4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼，滴毕回流反应6小时，滤掉催化剂雷尼镍，减压蒸去甲醇，得4-苯硫基邻苯二胺75.2g，直接用于下一步反应，收率为95.2%.
步骤5：苯硫咪唑的制备
将得到的4-苯硫基邻苯二胺用甲苯和水萃取，舍去水相，有机相加入1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，加入重量比为4-苯硫基邻苯二胺0.9倍的乙酸，加入摩尔比为4-苯硫基邻苯二胺1.3倍的氰胺基甲酸甲酯，75℃反应3小时，蒸去甲苯，加入3倍4-苯硫基邻苯二胺重量比的甲醇，回流1小时，冷却至常温，离心，洗涤，烘干得86.7g,收率为83.3%，含量99.8%
实施例3.
步骤1：2-硝基-1,4-二氯苯的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入240.0g对二氯苯，0.8倍重量比浓硫酸，滴加摩尔量为对二氯苯1.04倍的硝酸，控制滴加温度在20～25℃，滴加完毕，在35～40℃保温反应1小时，GC跟踪反应完全，分去下层废酸层；加入对二氯苯重量比1倍纯化洗涤，分去水层；再用液碱中和至中性，舍去水层。得2-硝基-1,4-二氯苯307.2g，直接用于下一步反应。此步收率为98.0%。
步骤2：2-硝基-4-氯苯胺的制备
在2000毫升的高压釜中依次加入上一步得的307.2g2-硝基-1,4-二氯苯，2.2倍2-硝基-1,4-二氯苯重量比的乙醇，2-硝基-1,4-二氯苯3～4倍摩尔量的氨水，温度控制在110～115℃，反应压力在1.5～1.7Mpa，反应24小时；在4000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中加入2倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的纯化水，将反应完毕的料液加入4000毫升的四口烧瓶中，加毕冷却，离心，洗涤，烘干，得2-硝基-4-氯苯胺干品262.9g。收率为95.2%。
步骤3：4-苯硫基-2-硝基苯胺的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，开启搅拌，依次加入156.7g 2-硝基-4-氯苯胺，摩尔量1.2倍的苯硫酚，3倍2-硝基-4-氯苯胺重量比的乙醇，加入1.5倍2-基-4-氯苯胺摩尔比的含量40%的氢氧化钠水溶液；加毕回流反应4小时，反应完毕冷却至20℃保温1小时，离心、洗涤、烘干得4-苯硫基-2-硝基苯胺干品190.3g，收率为85.1%。
步骤4：4-苯硫基邻苯二胺的制备
在1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，依次加入重量比为4-苯硫基-2-硝基苯胺3倍的甲醇，90g4-苯硫基-2-硝基苯胺,重量比为4-苯硫基-2-硝基苯胺0.05倍的雷尼镍，开启搅拌，滴加摩尔比为4-苯硫基-2-硝基苯胺2倍的水合肼，滴毕回流反应6小时，滤掉催化剂雷尼镍，减压蒸去甲醇，得4-苯硫基邻苯二胺75.3g，直接用于下一步反应，收率为95.3%.
步骤5：苯硫咪唑的制备
将得到的4-苯硫基邻苯二胺用甲苯和水萃取，有机相加入1000毫升带有温度计和搅拌装置的四口烧瓶中，加入重量比为4-苯硫基邻苯二胺0.9倍的甲酸，加入摩尔比为4-苯硫基邻苯二胺1.3倍的S-甲基异硫脲甲酸甲酯，75℃反应3小时，蒸去甲苯，加入3倍4-苯硫基邻苯二胺重量比的甲醇，回流1小时，冷却至常温，离心，洗涤，烘干得87.5g,收率为83.7%，含量99.8%。